Prognostisk betydning av nøytrofile lymfocytt forhold og blodplater lymfocytt forholdet i avanserte magekreftpasienter behandlet med FOLFOX chemotherapy

prognostisk betydning av nøytrofile lymfocytt forhold og blodplater lymfocytt forholdet i avanserte magekreftpasienter behandlet med FOLFOX kjemoterapi
Abstract
Bakgrunn
Flere inflammatoriske respons materialer kan bli brukt for prediksjon av prognose av kreftpasienter. Den nøytrofile lymfocytt forholdet (NLR), og blodplate lymfocytt forholdet (PLR) er innført for prognostisk poengsystem på ulike kreftformer. Målet med denne studien var å finne ut om NLR eller PLR ville forutsi kliniske resultater i avansert mage kreftpasienter behandlet med oksaliplatin /5-fluorouracil (FOLFOX).
Metoder
studiepopulasjonen bestod av 174 avansert mage kreftpasienter. Pasientene ble behandlet med 85 mg /m 2 av oksaliplatin som en to-timers infusjon på dag 1 og 20 mg /m 2 av leucovorin løpet av 10 minutter, fulgt av 5-FU bolus 400 mg /m 2 og 22-timers kontinuerlig infusjon av 600 mg /m 2 på dager 1-2. Behandlingen ble gjentatt i 2-ukers intervaller. Den NLR og PLR ble beregnet ut fra blodtelling i laboratorietest før og etter første syklus med kjemoterapi.
Resultater
NLR var en nyttig prognostisk biomarkør for å forutsi dårligere total overlevelse (OS) (p
= 0,005) , men var ikke assosiert med progresjonsfri overlevelse (PFS) (p
= 0,461). Normaliseringen av NLR etter en syklus av kjemoterapi ble funnet å være i forbindelse med betydelig forbedring i PFS (5,3 måneder vs. 2,4 måneder, p
< 0,001), og OS (11,9 måneder vs. 4,6 måneder, p
< 0,001). Normalisering av PLR var også assosiert med lengre PFS (5,6 måneder versus 3,4 måneder, p
= 0,006), og OS (16,9 måneder versus 10,9 måneder, p
= 0,002). I multivariat analyse ble endringer i NLR forbundet med PFS (Hazard ratio (HR): 2,297, 95% konfidensintervall (CI): 1,429 til 3,693, p
= 0,001). Den NLR, (HR: 0,245, 95% KI: 0,092 til 0,633, p
= 0,004), PLR (HR: 0,347, 95% KI: 0,142 til 0,847, p
= 0,020), endringer i NLR ( HR: 2,468, 95% KI: 1,567 til 3,886, p
< 0,001), og endringer i PLR (HR: 1,473, 95% KI: 1,038 til 2,090, p
= 0,030) var uavhengige prognostiske markører for OS.
Konklusjon
Denne studien viser at NLR, PLR, og endringer i NLR eller PLR er uavhengig prognostisk faktor for OS hos pasienter med avansert magekreft behandles med cellegift. Disse spesifikke faktorer kan også bidra til å identifisere pasienter, som er mer følsomme for FOLFOX diett.
Nøkkelord
nøytrofile lymfocyttkontroll Blodplate Gastric svulst Bakgrunn
Magekreft er fortsatt et betydelig helseproblem til tross for sin fallende forekomst i Vesten. Det er den fjerde vanligste kreft over hele verden, sto for 8,6% av alle nye kreftdiagnoser i 2002 [1]. Selv om forekomsten av magekreft blant koreanske har sunket i løpet av de siste to tiårene, er magekreft den vanligste karsinom hos menn, og den tredje vanligste typen kreft hos kvinner, og det er fortsatt den ledende årsak til død på grunn av kreft i Korea [2].
fleste av de nydiagnostiserte mage pasienter til stede med enten regional eller fjernt metastatisk sykdom der fem-års overlevelse er dystert og er generelt akseptert som mindre enn 10% [3]. Oppdatert, median overlevelse utover 12 måneder har ennå ikke blitt oppnådd i noen randomisert studie med kombinasjonskjemoterapi [4]. Det kjemoterapeutiske middel, 5-fluorouracil (5-FU) er fortsatt den viktigste middel for behandling av magekreft, og kombinasjonskjemoterapi med 5-FU har vist bedre kliniske resultater. 5-FU med cisplatin har vist en effektiv klinisk resultat, men graden av toksisitet var betydelig [4]. Oksaliplatin, en annen platinabasert middel, har en mer gunstig tolerabilitetsprofil enn cisplatin. Den oksaliplatin /5-FU kombinasjon (FOLFOX) har vist seg å være en effektiv første- eller andrelinjebehandling ved avansert magekreft [5, 6]. Økende vekt på behovet for forbedrede teknikker for prediksjon av behandlingsrespons og overlevelse kan lette skreddersøm av kjemoterapi og risikomessige terapi, noe som resulterer i betydelig bedre overlevelse.
Selv om mange biomarkører har blitt definert og studert i dybden, overdreven kostnader og tekniske faktorer ofte utelukker deres klinisk bruk. Laboratoriemarkører for systemisk inflammasjon har blitt undersøkt både som prognostiske og prediktive biomarkører i flere cancer. Vurdering av den inflammatoriske respons på svulsten kan være lettere og mer kostnadseffektivt-i klinisk praksis. Eksempler på dette er CRP [7], Glasgow Prognostic Score (GPS) [8, 9], nøytrofile /lymfocytter ratio (NLR) [10, 11] og blodplater /lymfocytter ratio (PLR) [12, 13] forutsi utfall for pasienter etter kirurgisk reseksjon, men også i pasienter med inoperable kreft.
det har vært rapporter om at en høy tetthet av nøytrofile kan faktisk fremme tumorvekst og metastasering [14] eller undertrykke lymfocytt aktivitet, og dermed motvirke antitumor immunrespons [15] . Disse observasjoner tyder på at en ubalanse av NLR i perifert blod til kreftpasienter kan være forbundet med tumorutvikling. Imidlertid har bare begrenset informasjon om den kliniske betydningen og prognostisk betydning av NLR hos pasienter med magekreft rapportert [9, 16, 17].
Trombocytose skyldes stimulering av megakaryocytes av proinflammatoriske cytokiner [18], og dens assosiasjon med prognose vist i andre beslektede studier kan forklares på grunnlag av et forhøyet blodplatetall som en indikator på graden av inflammasjon. Platetallet er en annen praktisk parameter i blodceller som kan bidra til å forutsi pasientens overlevelse. En økt PLR har blitt rapportert som en selvstendig risikofaktor for redusert overlevelse i bukspyttkjertelkreft eller endetarmskreft [12, 13]. Tilstedeværelsen av både neutrofili og trombocytose er egnet til å representere en ikke-spesifikk respons til kreft-relaterte inflammasjon og den tilhørende frigjøring av cytokiner. Det antas at neutrofili sammenlignet med trombocytose er det mest følsomme reaksjon, som best indikerer den inflammatoriske aktiviteten til tumor og fører til en redusert overlevelse gjennom en mulifactorial prosess.
Bevis for anvendelse av disse inflammatoriske markører som direkte prediktor for utfall i pasienter med langt fremskreden kreft motta førstelinje kjemoterapi mangler. En forhøyet NLR i kolorektal kreftpasienter med levermetastaser som bare fikk neoadjuvant kjemoterapi før kirurgisk reseksjon av levermetastaser spådd verre overlevelsesraten [11]. I tillegg er pasienter der NLR normalisert etter en syklus av kjemoterapi hadde betydelig forbedret progresjonsfri overlevelse lik tilfeller av avansert kolorektal pasienter [10]. Disse data antyder at NLR kan være en lett tilgjengelig og nyttig biomarkør for overvåking tidlig reaksjon og prognose med kjemoterapi. Men det var ingen rapport om betydningen av PLR å forutsi tumor respons.
Derfor gjennomførte vi denne undersøkelsen for å vurdere sammenslutning av nivåene før behandling av NLR eller PLR med den kliniske resultatet av avansert mage kreftpasienter, som ble behandlet med FOLFOX kjemoterapi. Videre er det viktig å avklare effekten av normalisering av NLR eller PLR for overvåking tidlig respons på kjemoterapi.
Metoder
Study befolkningen
Alle pasientene i denne studien hadde histologisk bekreftet adenokarsinom i magen. Disse pasientene ble behandlet med FOLFOX kjemoterapi. Alle pasientene var i alderen mellom 18 og 79 år og hadde en funksjonsstatus på mindre enn eller lik to i henhold til den Eastern Cooperative Oncology Group skala, og tilstrekkelig benmarg og nyrefunksjon. Inklusjonskriteriene inkluderte ferdigstillelse av tidligere adjuvant kjemoterapi i minst 6 måneder før inkludering. Eksklusjonskriterier inkluderte tilstedeværelsen av sentralnervesystemet metastaser, alvorlig eller ukontrollert samtidig medisinsk sykdom, og en historie med andre kreftformer. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver pasient før studiestart. Bruk av alle pasientmateriale ble godkjent av Institutional Review Board of Dong-A universitetssykehus.
Behandlingsprotokoller og dosejustering
på dag 1, oksaliplatin (85 mg /m 2) ble administrert ved intravenøs (iv) infusjon i 500 ml normalt saltvann eller dekstrose i løpet av en periode på 2 timer. På dag 1 og 2, folinsyre (20 mg /m 2) ble gitt som en i.v. bolus, umiddelbart etterfulgt av 5-FU (400 mg /m 2) gitt som en 10-minutters i.v. bolus, etterfulgt av 5-FU (600 mg /m 2) som en kontinuerlig 22-t infusjon, med en lysskjerm. Dosejustering av oksaliplatin eller 5-FU ble gjort for hematologisk, gastrointestinal, eller nevrologiske toksiske effekter basert på det mest alvorlige grad av toksisitet som hadde skjedd i løpet av den forrige syklusen. Behandlingen kan bli forsinket i opptil to uker hvis symptomatisk toksisitet vedvart, eller om det absolutte antall nøytrofile var mindre enn 1500 /mikroliter eller blodplater telling var < 100 000 /mikroliter. Doseringen av 5-FU ble redusert med 25% for påfølgende kurs etter forekomst av National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) grad 3 diaré, stomatitt, eller dermatitt. Dosen av oksaliplatin ble redusert med 25% i neste syklus dersom det var vedvarende parestesier mellom sykluser eller parestesier med funksjonelt utfall varig > 7 dager. Behandlingen ble videreført inntil det var tegn til sykdomsutvikling, utvikling av uakseptable toksiske effekter, eller pasienten nektet videre behandling.
Oppfølging evaluering og vurdering av respons
Før hver behandling kurs, en fysisk undersøkelse, rutine hematologi, biokjemi, og brystet X-ray ble utført. Computertomografi skanner for å definere omfanget av sykdommen, og svarene ble utført etter fire runder med kjemoterapi, eller tidligere hvis det var bevis for klinisk forverring. Pasientene ble vurdert før oppstart av hver 2-ukers syklus ved hjelp av NCI-CTC, unntatt i tilfelle av nevrotoksisitet. For nevrotoksisitet, ble en oksaliplatin spesifikke skala benyttes: grad 1, parestesier eller dysesthesias av kort varighet, men å løse før neste dosering; klasse 2, parestesier vedvarende mellom doser (2 uker); og klasse 3, parestesier forstyrrer funksjonen.
Svarene ble evaluert ved hjelp av RECIST kriterier. Fullstendig respons (CR) ble definert som den forsvinning av alle tegn på sykdom og normalisering av tumormarkører i minst 2 uker. Partiell respons (PR) ble definert som ≥ 30% reduksjon av uni-dimensjonale tumormålinger, uten forekomsten av noen nye lesjoner eller progresjon av eksisterende lesjoner. Progressiv sykdom (PD) ble definert som en hvilken som helst av følgende: 20% økning i summen av produktene av alle målbare lesjoner, opptreden av enhver ny lesjon, eller gjenopptreden av enhver lesjon som tidligere hadde forsvunnet. Stabil sykdom (SD) ble definert som en svulst svar ikke oppfyller kriteriene for CR, PR, eller PD.
Blodprøve analyse
Venøse blodprøver ble tatt fra pasienter innlagt på onkologisk poliklinikk for palliativ kjemoterapi, og ble oppsamlet i etylendiamintetraeddiksyre (EDTA)-holdige rør. Eksklusjonskriteriene var historien om blodoverføring i løpet av de siste to månedene, aktiv blødning, blødning, hyper- eller hypotyreose, infeksjoner, disseminert intravaskulær koagulasjon, heparin behandling eller bindevevssykdom.
WBC differensialtellinger ble analysert ved XE-2100 hematologimaskin (Sysmex, Kobe, Japan), og CEA ble evaluert av Architect i2000 (Abbott Laboratories, USA). Den NLR ble beregnet fra differensialtelling ved å dividere den nøytrofile målingen av lymfocytt måling. En NLR 3 eller større ble ansett som forhøyet. PLR ble vurdert som platetallet delt på antall lymfocytter. De beregnede verdiene ble delt inn i to kategorier som < 160 eller ≥160. Både NLR og PLR ble registrert ved start og når ledig etter en syklus av systemisk behandling.
Statistisk analyse Bedrifter Den assosiasjoner mellom NLR eller PLR og clinicopathologic parametre (kjønn, alder, CEA, tumor størrelse, differensiering, dybde av tarmveggen invasjon, antall positive lymfeknuter, vaskulær invasjon) ble vurdert via χ 2 eller Fishers eksakte tester.
progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble beregnet fra datoen for oppstart av terapi til datoen for sykdomsutvikling og død, henholdsvis. Pasienter som var i live i siste oppfølging ble sensurert på den tiden. Pasienter som ble tatt av fra studier eller som døde før progresjoner ble sensurert på den tiden da de ble tatt av fra studien. Foreningen av hver markør med overlevelse ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier plott, log-rank test, og dens tilhørende 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet. Multivariate analyser ble utført ved hjelp av Cox modell. Variabler med p
< 0,10 på univariat analyse ble inngått multivariate analyser. Alle testene var tosidig, og p
< 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Analysene ble gjort ved hjelp av SPSS versjon 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).
Resultater
Pasient egenskaper
Fra mars 2007 til august 2010, totalt 174 pasienter inkludert i studien. Median oppfølgingstid var 14,9 (range 1.0-47.9 måneder) måneder. Demografiske opplysninger om pasientene i denne studien er vist i tabell 1. Totalt var det 110 (65,5%) menn og 64 (34,5%) kvinnelige pasienter, og median alder var 55 ± 12,4 år (range 24-74) . Ett hundre og seksten (66,7%) av pasientene gjennomgikk operasjon. Blant dem, sytti-fire (42,5%) pasienter fikk 5-FU-baserte adjuvant kjemoterapi. Alle pasientene hadde ECOG performance status på null eller 1. Ingen av pasientene viste kliniske tegn på sepsis eller andre inflammatoriske sykdommer på tidspunktet for oppstart av systemisk therapy.Table en pasientegenskaper
Antall
<.no> Age
< 60 år
109
62,6%
≥ 60 år
65
37,4%
Kjønn
Mann fra 114
65,5%
Kvinne
60
34,5%
Forrige drift
+
116
66,7% -
58
33,3%
Initial TNM stadium
jeg
7
4,0%
II
22
12,6%
III
41
23,6%
IV
104
59,8%
Lauren klassifikasjon
Diffuse
40
23,0%
Tarm
25
14,4%
Blandet
94
54,0%
Ukjent
15
8,6%
Adjuvant kjemoterapi
+
74
42,5% -
100
57,5%
CEA
< 5 ng /ml
118
67,8%
≥ 5 ng /ml
56
32,2%
Antall metastaser
1 95
54,6%
> 1
79
45,4%
ECOG funksjonsstatus
0-1
100
100%
CEA
carcinoembryonic antigen, ECOG
Eastern Cooperative Oncology gruppe.
Prognostiske variabler i henhold til NLR og PLR
median nøytrofile var 3,93 × 10 6 /ml (område 3,01 til 20,34), og lymfocytter var 1,62 × 10 6 /ml (variasjon 0,51 -20,92). Sammenhenger mellom NLR og clinicopatholotic parametrene er vist i tabell 2. NLR ble gruppert med hensyn til 2 forskjellige cutoff poeng (≥ 3 eller < 3). Ett hundre og tolv pasienter (64,4%) ble detektert med NLR på mindre enn 3, mens det var 62 pasienter (35,6%) som NLR var større enn eller lik 3. Ingen signifikant korrelasjon ble observert mellom NLR og kjønn, alder, eller CEA nivå. Sammenhengen mellom NLR og forrige operasjonen (p
= 0,002), og antall metastaser (p
= 0,027) var statistisk significant.Table to Association of nøytrofile lymfocytt forholdet med pasientenes egenskaper
NLR < 3
NLR ≥ 3
p
No.
%
No.

%
Age
0,624
< 60 år
72
66,1
37
33,9
≥ 60 år
40
61,5
25
38,5
Kjønn
0,136
Mann fra 78
68,4
36
31,6
Kvinne
34
56,7
26
43,3
Forrige drift
0,002
+
84
72,4
32
27,6 -
28
48,3
30
51,7
Adjuvant kjemoterapi
0,004
+
57
77,0
17
23,0 -
55
55,0
45
45,0
Lauren klassifisering
0,014
Diffuse
28
70,0
12
30,0
Tarm
21
84,0
4
16,0
Blandet
51
54,3
43
45,7
Ukjent
12
80,0
3
20,0
CEA
1,000
< 5 ng /ml
76
64,4
42
35,6
≥ 5 ng /ml
36
64,3
20
35,7
Antall metastaser
0.027
1 54
56,8
41
43,2
> 1
58
73,4
21
26,6
NLR
nøytrofile lymfocytter ratio,
CEA carcinoembryonic antigen.
Medianverdien av blodplate ble observert å være 263 × 10 6 /ml (range 189-872). Tabell 3 oppsummerer pasientkarakteristika ved baseline i henhold til PLR. PLR ble gruppert på grunnlag av 2 forskjellige cutoff poeng (≥ 160 eller < 160). Omtrent 88 pasienter (50,6%) ble detektert med PLR mindre enn 160, mens det var 86 pasienter (49,4%), hvis PLR var større enn eller lik 160. Videre PLR ​​ble funnet å være i signifikant korrelasjon med kjønn (p
= 0,011), tidligere operasjon (p
= 0,004), og adjuvant kjemoterapi (p
< 0,001). PLR mindre enn 160 ble funnet å være i sammenheng med lavere NLR (< 3) verdi (p
< 0,001) .table 3 Association of platelet lymfocytt forholdet med pasientenes egenskaper
PLR < 160
PLR ≥ 160
p
No.
%
No.

%
Age
0,756
< 60 år
54
49,5
55
50,5
≥ 60 år
34
52,3
31
47,7
Kjønn
0,011
Mann fra 66
57,9
48
42,1
Kvinne
22
36,7
38
63,3
Forrige drift
0,004
+
68
58,6
48
41,4 -
20
34,5
38
65,5
Adjuvant kjemoterapi
< 0.001
+
49
66,2
25
33,8 -
39
39,0
61
70,9
Lauren klassifikasjon
0,078
Diffuse
20
50,0
20
50,0
Tarm
14
56,0
11
44,0
Mixed
42
44,7
52
55,3
Ukjent
12
80,0
3
20,0
CEA
0,195
< 5 ng /ml
64
54,2
54
45,8
≥ 5 ng /ml
24
42,9
32
57,1
Antall metastaser
0,070
1 42
44,2
53
55,8
> 1
46
58,2
33
41,8
CEA
carcinoembryonic antigen, PLR
blodplater lymfocytt forholdet.
Association of NLR eller PLR med kjemoterapi respons
median antall sykluser med FOLFOX kjemoterapi var 5 (range 2-23). Total responsrate var 36,8%, mens stabil sykdom var 39,1%. Tabell 4 viser sammenslutning av pasientenes clinicopathologic funksjoner med kjemoterapi respons. Funksjoner, kjønn (p
= 0,049), og Lauren klassifiseringssystem (p
= 0,042) ble funnet å være relatert til respons på kjemoterapi. Mann eller intestinal typen ble funnet å være assosiert med bedre respons på FOLFOX kjemoterapi. Andre parametre, som for eksempel alder, tidligere drift, og CEA nivå ble ikke funnet å være i signifikant korrelasjon med klinisk respons. Vi analyserte foreningen av forbehandling NLR, PLR, og endringer i NLR eller PLR etter en syklus av kjemoterapi med tumor respons til FOLFOX kjemoterapi. Ingen av markørene ble signifikant korrelert med response.Table 4 prognostiske faktorer i univariat analyse
Svarprosent (%)
p
TTP (måneder)

p
OS (måneder)
p
Age
1,000
0,002
0,015
< 60 år
36,7
5,1
16,0
≥ 60 år
36,9
3,9
10,2
Kjønn
0,049
0,148
0,117
Mann fra 42,1
4,8
13,9
Kvinne
26,7
4,1
12,4
Forrige drift
0,068
0,173
< 0.001
+
31,9
4,6
15.8 -
46,6
4,6
10,5
Lauren klassifisering
0,042
0,194
0.157
Diffuse
20,0
4,1
13,1
Tarm
48,0
6,4
19,9
Blandet
42,6
4,7
11,5
Ukjent
26,7
3,9
13,3
Adjuvant kjemoterapi
0,205
0,655
0,181
+
31,1
4,6
12,9
-
41,0
4,8
13,2
CEA
0,737
0,976
0,154
< 5 ng /ml
35,6
4,4
15,1
≥ 5 ng /ml
39,3
4,6
11,5
Antall metastaser
0.430
0,276
0,335
1 33,7
4,2
13,2
> 1
40,5
4,6
13,1
NLR
0,327
0,461
0,005
< 3
33,9
4,6
15,8
≥ 3
41,9
4,6
10,9
PLR
0,530
0,285
0,098
< 160
34,1
4,9
13,3
≥ 160
39,5
4,0
12,2
cNLR
0,349
< 0.001
< 0.001
< 3 → < 3
35,1
4,9
17,3
< 3 → ≥ 3
26,7
3,1
8,6
≥ 3 → < 3
37,5
5,3
11,9
≥ 3 → ≥ 3
57,1
2,4
4,6
cPLR
0,757
0,006
0,002
< 160 → < 160
36,4
4,9
13,3
< 160 → ≥160
27,3
5,3
10,6
≥ 160 → < 160
38,2
5,6
16,9
≥ 160 → ≥ 160
40,4
3,4
10,9
CEA
carcinoembryonic antigen, NLR
nøytrofile lymfocytter ratio, PLR
Blodplate plate~~POS=TRUNC lymfocytt ratio, cNLR
Endring av nøytrofile lymfocytt forholdet etter en syklus av kjemoterapi, cPLR
Endring av plate lymfocytt forholdet etter en syklus av kjemoterapi.
Association of NLR eller PLR med overlevelse
median PFS var 4,2 måneder (95% KI: 3.5-4.8 måneder), og median OS var 13,1 måneder (95% KI: 10.6-15.5 måneder). Resultatene av univariat analyse for prediktor for overlevelse er oppført i tabell 4. Univariat analyse viste at alder var en prediktor for verre PFS (p
= 0,002). Andre parametre ble ikke funnet å være i samsvar med PFS. Alder (p
= 0,015), tidligere operasjon (p
< 0,001), og NLR (p
= 0,005) ble funnet å være signifikant assosiert med OS. Pasienter med NLR ≥ 3 viste kortere OS enn pasienter med NLR på mindre enn 3 (10,9 vs. 15,8 måneder, p
= 0,005; figur 1). Figur 1 Total overlevelse kurve i henhold til NLR. NLR. Nøytrofile til lymfocytt forholdet
Pasientene ble inndelt i 4 grupper i henhold til endringene i NLR etter første syklus med kjemoterapi. (1) NLR < 3 ved baseline og etter en syklus med kjemoterapi (n = 97, kohort 1), (2) NLR < 3 ved baseline og ≥ 3 etter en syklus med kjemoterapi (n = 15, kohort 2), (3) NLR ≥ 3 ved baseline med normalisering av NLR < 3 etter en syklus med kjemoterapi (n = 48, kohort 3) og (4) NLR ≥ 3 ved baseline og etter en syklus med kjemoterapi (n = 14, kohort 4). Pasienter med lavere NLR før 2 nd syklus av kjemoterapi (kohort 1, 3) hadde en forbedret PFS sammenlignet med pasienter med høyere NLR (kohort 2, 4; p
< 0,001). Normalisering av NLR førte til en bedring i median OS fra 4,6 måneder (kohort 4) til 11,9 måneder (kohort 3) hos pasienter med vedvarende forhøyet NLR (p
< 0,001; figur 2). Figur 2 Total overlevelse kurve i henhold til endring av NLR etter en syklus av kjemoterapi. . NLR: nøytrofile til lymfocytt forholdet
PLR viste ikke en signifikant sammenheng med OS (p = 0,098; figur 3), selv om det var en hang til en kortere overlevelse når PLR var ≥ 160 (13,3 måneder) sammenlignet med mindre enn 160 (12,2 måneder). Kaplan-Meier kumulativ overlevelse kurve for pasienter stratifisert med PLR grupper er vist i figur 4. Pasientene ble inndelt i 4 grupper i henhold til endringene i PLR etter første syklus med kjemoterapi. (1) PLR < 160 ved baseline og etter en syklus med kjemoterapi (n = 66, kohort 1), (2) PLR < 160 ved baseline og ≥ 160 etter en syklus med kjemoterapi (n = 22, kohort 2), (3) PLR ≥ 160 ved baseline med normalisering av PLR < 160 etter en syklus av kjemoterapi (n = 34, kohort 3) og (4) PLR ≥ 160 ved start og etter en syklus av kjemoterapi (n = 52, kohort 4). Pasienter med PLR lik eller høyere enn 160 før og etter en syklus med kjemoterapi (kohort 4) var de verste PFS sammenlignet med andre kohort (p = 0,006). Normalisering av PLR forbedret median OS fra 10,9 måneder (kohort 4) til 16,9 måneder (kohort 3) hos pasienter med vedvarende forhøyet PLR (p
= 0,002; figur 4). Figur 3 Total overlevelse kurve i henhold til PLR. LR:. Plate til lymfocytt forholdet
Figur 4 Total overlevelse kurve i henhold til endring av PLR etter en syklus av kjemoterapi. PLR. Plate til lymfocytt forholdet
For å vurdere den uavhengige prognostisk faktor, vi benyttet multivariat Cox proporsjonal fareanalyse som en kontroll for andre prognostiske verdier. I multivariat analyse, alder (Hazard ratio (HR): 1,655, 95% konfidensintervall (CI): 1,180 til 2,322, p
= 0,004), og endringer i NLR (HR, 2,297, 95% KI: 1,429 til 3,693 , p
= 0,001) ble funnet å være assosiert med PFS. Alder (HR: 1,412, 95% KI: 1,016 til 1,961, p
= 0,040), tidligere drift (HR: 1,641, 95% KI: 1,145 til 2,351, p
= 0,007), NLR (HR: 2.245 , 95% KI: 2,092 til 3,633, p
= 0,004), PLR (HR: 1,743, 95% KI: 1,142 til 2,847, p
= 0,020), endringer i NLR (HR: 2,468, 95% KI : 1,567 til 3,886, p
< 0,001), og endringer i PLR (HR: 1,473, 95% KI: 1,038 til 2,090, p
= 0,030) var uavhengige prognostiske markører for OS (tabell 5) .table 5 multivariatanalyse

Total overlevelse
HR
95% KI
p
Age
1,412
1,016 til 1,961
0,040
Forrige drift
1,641
1,145 til 2,351
0,007
NLR
2.245
2,092 til 3,633
0,004
PLR
1,743
1,142 til 2,847
0,020
cNLR
2,468
1,567 til 3,886
< 0.001
cPLR
1,473
1,038 til 2,090
0,030
NLR
nøytrofile lymfocytter ratio, PLR
blodplater lymfocytter ratio, cNLR
Endring av nøytrofile lymfocytt forholdet etter en syklus kjemoterapi, er cPLR
Endring av plate lymfocytt forholdet etter en syklus av kjemoterapi.
diskusjon
FOLFOX diett brukes som et effektivt palliativ behandling for magekreft [5, 6]. Tidligere har vi rapportert om effektiviteten av oksaliplatin med annenhver uke lavdose leukovorin og bolus /kontinuerlig infusjon av 5-FU (modifisert FOLFOX 4) som førstelinjebehandling i avanserte magekreftpasienter, og fant en svarprosent på 50,0%, en median TTP på 7,7 måneder, og en median OS tid på 11,2 måneder [5].
til tross for en kort total overlevelse, foreligger stor heterogenitet i lengden av overlevelse blant pasienter. Flere serum og vev molekylære markører har tidligere blitt analysert som kandidat prediktorer for kjemosensitivitet. Vi har også rapportert at immunhistokjemisk farging for ERCC1 kan være nyttig i forutsigelse av klinisk resultat i avanserte magekreftpasienter behandlet med modifisert FOLFOX4 [19]. Det har også vist seg at den GSTM1 positive genotype påvist en betydelig bedre tid til progresjon i tilfeller av avansert magekreft som behandles med FOLFOX [20]. Imidlertid er ingen av disse faktorene tiden anvendes klinisk på grunn av den komplekse metodikk og lav nøyaktighet av prediksjon.
Immunrespons som utløses av kreft er meget kompleks natur. Tilstedeværelsen av T-celler i tumoren i retning av sterk immunrespons til lesjonen [21]. Lymfocytopeni indusert av systemisk inflammatorisk respons viser nedtrykking av medfødt cellulær immunitet indikert ved en markert reduksjon i T4-hjelper-lymfocytter og en økning i T8-suppressor-lymfocytter [22]. Alternativt kan neutrofili hjelpe til i utvikling og progresjon av kreft ved å tilveiebringe en tilstrekkelig miljø for sin vekst. Sirkulerende neutrofiler har vist seg å inneholde og utskille de fleste sirkulerende vaskulær endotelial vekstfaktor som er antatt å spille en sentral rolle i tumorutvikling [23]. Derfor kan en høy tetthet av sirkulerende neutrofiler utøve uheldige effekter på tumorbærende vert, og dermed fører til en negativ korrelasjon mellom nøytrofile tetthet og pasientens overlevelse. NLR kan betraktes som en balanse mellom pro-tumor inflammatorisk status og anti-tumor immunstatus. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Overekspresjon av Snail er assosiert med lymfeknutemetastase og dårlig prognose for pasienter med magekreft
• Genome-wide genkopitallet og uttrykk analyse av primære mage svulster og mage kreft cellelinjer