Hemocromatose hereditária (sobrecarga de ferro)

O que é hemocromatose hereditária?

O acúmulo de ferro no fígado causa cicatrização do fígado (cirrose) e um risco aumentado de desenvolver câncer de fígado.


A hemocromatose hereditária é uma doença hereditária (genética) na qual há acúmulo excessivo de ferro no organismo (sobrecarga de ferro). É um distúrbio genético comum entre caucasianos nos Estados Unidos, afetando aproximadamente 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos. Indivíduos afetados com hemocromatose hereditária podem não apresentar sintomas ou sinais (e ter longevidade normal), ou podem apresentar sintomas e sinais graves de sobrecarga de ferro que incluem disfunção sexual, insuficiência cardíaca, dores nas articulações, cirrose hepática, diabetes, fadiga e escurecimento da pele.

O teor normal de ferro do corpo é de três a quatro gramas. A quantidade total de ferro no corpo é cuidadosamente controlada. O corpo perde um mg de ferro diariamente do suor e das células que são eliminadas da pele e do revestimento interno dos intestinos. As mulheres também perdem um mg de ferro diariamente em média com a menstruação. Em adultos normais, os intestinos absorvem um mg de ferro diariamente dos alimentos para repor o ferro perdido e, portanto, não há acúmulo excessivo de ferro no organismo. Quando as perdas de ferro são maiores, mais ferro é absorvido dos alimentos.

Em indivíduos com hemocromatose hereditária, a absorção diária de ferro pelos intestinos é maior do que a quantidade necessária para repor as perdas. Como o corpo normal não pode aumentar a excreção de ferro, o ferro absorvido se acumula no corpo. A essa taxa de acúmulo de ferro, um homem com hemocromatose pode acumular 20 gramas de ferro corporal total aos 40 a 50 anos. Esse excesso de ferro se deposita nas articulações, fígado, testículos e coração, causando danos a esses órgãos e sinais e sintomas de hemocromatose. As mulheres com hemocromatose acumulam ferro a uma taxa mais lenta do que os homens porque perdem mais ferro do que os homens devido à perda de ferro da menstruação e amamentação. Portanto, eles geralmente desenvolvem sinais e sintomas de danos nos órgãos devido ao excesso de ferro 10 anos depois dos homens.

Diagnóstico de hemocromatose (alto nível de ferritina)

O exame de sangue de ferritina mede o nível de ferritina.

Altos níveis de ferritina podem ser indicativos de um distúrbio de armazenamento de ferro, como hemocromatose.

Os sintomas surgem porque o ferro se acumula nos órgãos e leva à destruição e perda da função normal.

Outras causas de um alto nível de ferritina são condições inflamatórias crônicas, como doença hepática ou artrite reumatóide, ou alguns tipos de câncer.
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Como a hemacromatose hereditária é herdada?

A hemocromatose hereditária é um distúrbio autossômico recessivo, o que significa que um indivíduo tem a possibilidade de desenvolver sobrecarga de ferro somente quando um par de genes anormais é herdado de ambos os pais. (Um distúrbio autossômico recessivo é diferente de um distúrbio autossômico dominante, no qual os indivíduos podem desenvolver a doença herdando um único gene anormal de apenas um dos pais.)

O corpo humano é composto por trilhões de células. Dentro do núcleo interno (núcleo) de cada célula estão os cromossomos. Cada célula humana tem dois conjuntos de 23 cromossomos (total de 46 cromossomos). Cada conjunto é herdado de um pai. Os cromossomos contêm DNA que carrega genes que governam todas as funções corporais, incluindo metabolismo celular, aparência, altura, inteligência, cor do cabelo e dos olhos e outras características físicas. Defeitos no DNA (também chamados de mutações) são passados ​​de uma geração para outra e, às vezes, podem causar doenças.

Existem basicamente duas mutações associadas à hemocromatose hereditária; C282Y e H63D. Os números 282 e 63 designam a localização dos defeitos no gene HFE localizado no cromossomo número 6. Um indivíduo que herda duas mutações C282Y (uma de cada pai) é chamado de homozigoto C282Y e tem uma chance significativa de desenvolver hemocromatose. De fato, os homozigotos C282Y são responsáveis ​​pela maioria dos casos de hemocromatose hereditária. Os pacientes que herdam uma mutação C282Y de um dos pais e outra mutação H63D de outro pai são chamados de heterozigotos compostos, representando um pequeno número de casos de hemocromatose hereditária.

Quais são os sintomas e sinais de hemocromatose?

Pessoas com hemocromatose precoce não apresentam sintomas e não têm conhecimento de sua condição. A doença pode então ser suspeitada quando níveis elevados de ferro no sangue são observados por exames de sangue de rotina.

• Nos homens, os sintomas podem não aparecer até os 30-50 anos de idade. Depósitos de ferro na pele causam escurecimento da pele. Como as mulheres perdem ferro por meio da perda de sangue menstrual, as mulheres que não menstruam desenvolvem sintomas 15 a 20 anos depois.
• Depósitos de ferro na glândula pituitária e testículos causam encolhimento dos testículos e impotência.
• Os depósitos de ferro no pâncreas causam uma diminuição na produção de insulina, resultando em diabetes.
• Depósitos de ferro no músculo cardíaco podem causar cardiomiopatia e levar à insuficiência cardíaca, bem como a ritmos cardíacos anormais.
• O acúmulo de ferro no fígado causa cicatrizes no fígado (cirrose) e um risco aumentado de desenvolver câncer de fígado.

Como a hemocromatose é diagnosticada?

A maioria dos pacientes com hemocromatose é diagnosticada entre 30 e 50 anos; e cerca de 75% não apresentam sintomas. A hemocromatose é descoberta quando níveis elevados de ferro no sangue são encontrados como parte de exames de sangue de rotina; ou quando os níveis de ferro no sangue são medidos como em estudos de triagem em familiares de pacientes com hemocromatose hereditária. Alguns pacientes são diagnosticados como tendo hemocromatose quando seus médicos realizam os níveis de ferro no sangue como parte da avaliação de elevações anormais nos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas, AST e ALT. No entanto, sintomas de bronzeamento ou hiperpigmentação da pele (cerca de 70% eventualmente desenvolvem esse sintoma), diabetes, doença hepática, artropatia, hipogonadismo, cardiomiopatia e impotência ou ausência de menstruação (amenorreia) podem estar presentes e podem sugerir que testes adicionais de triagem, como saturação de transferrina e outros exames de sangue e fígado devem ser solicitados.

Exames de ferro no sangue

Existem vários exames de sangue que refletem a quantidade de ferro no organismo; nível de ferritina, nível de ferro, capacidade total de ligação de ferro (TIBC) e saturação de transferrina.

A ferritina é uma proteína do sangue cujos níveis se correlacionam com a quantidade de ferro armazenada no corpo. Os níveis de ferritina no sangue geralmente são baixos em pacientes com anemia por deficiência de ferro e são altos em pacientes com hemocromatose e outras condições que causam aumento nos níveis de ferro corporal. Como a ferritina também pode estar elevada em certas infecções, como hepatite viral e outras condições inflamatórias no corpo, um nível elevado de ferritina por si só não é suficiente para diagnosticar com precisão a hemocromatose.

Ferro sérico, TIBC e saturação de transferrina são frequentemente realizados juntos. O ferro sérico é a medida da quantidade de ferro no soro (a porção líquida do sangue). TIBC é uma medida da quantidade total de ferro que pode ser transportada no soro pela transferrina, uma proteína que transporta ferro no soro de uma parte do corpo para outra. A saturação da transferrina é um número calculado dividindo o ferro sérico pelo TIBC - é um número que reflete a porcentagem da transferrina que está sendo usada para transportar o ferro. Em indivíduos saudáveis ​​a saturação da transferrina está entre 20% e 45%. Em pacientes com anemia ferropriva, o ferro sérico e a saturação da transferrina são anormalmente baixos; e em pacientes com hemocromatose hereditária, o ferro sérico e a saturação da transferrina podem estar anormalmente altos. Consequentemente, se a saturação da transferrina for cerca de 45% ou superior, a presença de mutações C282Y ou H63D deve ser examinada para confirmar o diagnóstico de hemocromatose hereditária.

Como o ferro sérico pode ser elevado pela alimentação e pode flutuar durante o dia, as medições de ferro sérico devem ser feitas em jejum, geralmente de manhã antes do café da manhã.

Biópsia hepática

O teste mais preciso para o diagnóstico de hemocromatose costumava ser a medição do teor de ferro do tecido hepático obtido por uma biópsia. Uma biópsia hepática envolve a remoção de uma amostra de tecido hepático para análise e geralmente é realizada com uma agulha sob anestesia local. Depois de anestesiar a pele e os tecidos subjacentes, o médico insere a agulha no fígado através da caixa torácica inferior direita, às vezes sob orientação de ultra-som. O tecido obtido pela agulha é estudado ao microscópio para sinais de doença hepática ativa, fibrose e cirrose (cicatrizes permanentes) e teor de ferro (geralmente significativamente elevado na hemocromatose).

A biópsia hepática também tem valor prognóstico, pois determina se o paciente já apresenta cirrose avançada irreversível. Pacientes com hemocromatose que têm uma biópsia hepática normal têm longevidade semelhante a outros adultos saudáveis ​​se tratados adequadamente, enquanto pacientes com cirrose como resultado de hemocromatose têm longevidade significativamente reduzida. Além disso, os riscos de pacientes cirróticos desenvolverem câncer de fígado (carcinoma hepatocelular) são substancialmente maiores do que indivíduos normais, mesmo com tratamento adequado da sobrecarga de ferro com flebotomia. No entanto, com os testes genéticos mais recentes, essa técnica invasiva deve ser usada apenas sob certas condições e é usada com pouca frequência.

Testes genéticos

O gene para hemocromatose hereditária foi identificado em 1996. O gene é referido como o gene HFE. A hemocromatose hereditária está associada na maioria dos pacientes com duas mutações do gene HFE; C282Y e H63D. Atualmente, a maioria dos pesquisadores considera a detecção desses genes como diagnóstico de hemocromatose hereditária.

Um homozigoto C282Y é uma pessoa que herdou um gene C282Y mutado de cada pai. Um homozigoto C282Y é considerado em risco considerável de desenvolver doença por sobrecarga de ferro. No entanto, nem todo homozigoto C282Y desenvolve sobrecarga de ferro.

Um heterozigoto composto C282Y/H63D é uma pessoa que herdou um gene C282Y mutado de um dos pais e um segundo gene H63D mutado do outro pai. A maioria dos heterozigotos compostos tem níveis normais de ferro, embora alguns possam desenvolver sobrecarga de ferro leve a moderada.

Um heterozigoto C282Y é uma pessoa que herdou um gene C282Y mutado de um dos pais e um segundo gene HFE normal do outro pai. Crianças nascidas de dois heterozigotos C282Y têm 25% de chance de serem homozigotos C282Y e, portanto, correm risco de desenvolver hemocromatose. Um heterozigoto C282Y não desenvolve sobrecarga de ferro.

Um algoritmo para diagnosticar hemocromatose hereditária é o seguinte:

1. Adultos com suspeita de hemocromatose hereditária (por exemplo, adultos, parentes de primeiro grau de um paciente com hemocromatose hereditária) são avaliados por medições de ferro sérico em jejum, TIBC, saturação de transferrina e ferritina.
2. Pacientes com níveis elevados de ferro sérico, ferritina e saturação de transferrina acima de 45% são avaliados por testes genéticos
3. Pacientes com saturação de transferrina superior a 45% que são homozigotos C282Y têm hemocromatose e, portanto, devem ser tratados com flebotomia terapêutica (veja abaixo).

Quem deve ser submetido à biópsia hepática?

Nem todos os pacientes com hemocromatose precisam passar por biópsia hepática. O objetivo da biópsia hepática é identificar os pacientes com cirrose e excluir outras possíveis doenças hepáticas. (Pacientes com hemocromatose e cirrose correm maior risco de complicações, especialmente câncer de fígado.)

Pacientes jovens (<40 anos de idade) que são homozigotos C282Y com exames de sangue hepático normais e níveis de ferritina sérica <1000 ng/ml têm um risco muito baixo de ter cirrose hepática. Portanto, esses pacientes podem ser tratados com flebotomia terapêutica sem biópsia hepática. Seu prognóstico é excelente com tratamento adequado.

Pacientes mais velhos (> 40 anos de idade) com níveis de ferritina sérica> 1.000 ng/ml e exames de sangue hepáticos anormalmente elevados podem já ter desenvolvido cirrose. Os médicos podem recomendar biópsias hepáticas nesses pacientes, desde que seja seguro que sejam submetidos à biópsia hepática.

Como a hemocromatose é tratada?

O tratamento mais eficaz para a hemocromatose é reduzir o ferro no corpo por flebotomia (retirada de sangue das veias do braço). Uma unidade de sangue, que contém 250 mg de ferro, geralmente é retirada a cada uma ou duas semanas. A ferritina sérica e a saturação da transferrina são verificadas a cada dois ou três meses. Uma vez que os níveis de ferritina estão abaixo de 50 ng/ml e as saturações de transferrina estão abaixo de 50%, a frequência de flebotomias é reduzida para cada dois ou três meses. Quando a hemocromatose é diagnosticada precocemente e tratada de forma eficaz, os danos ao fígado, coração, testículos, pâncreas e articulações podem ser evitados completamente e os pacientes mantêm a saúde normal. Em pacientes com cirrose estabelecida, o tratamento eficaz pode melhorar a função do coração, a cor da pele e o diabetes. No entanto, a cirrose é irreversível e o risco de desenvolver câncer de fígado permanece.

Os benefícios da flebotomia terapêutica na hemocromatose são os seguintes:

• Previne o desenvolvimento de cirrose hepática e câncer de fígado se a doença for descoberta e tratada precocemente.

• Melhora parcialmente a função hepática em pacientes que já desenvolveram cirrose avançada.
• Melhora e/ou resolve completamente os sintomas de fraqueza, dor no fígado, dor nas articulações e fadiga.
• Melhora a função do coração em pacientes com doença cardíaca leve e precoce.

E as recomendações de dieta para pessoas com hemocromatose?

• Recomenda-se uma dieta balanceada normal, sem evitar alimentos que contenham ferro, desde que os pacientes sejam submetidos a flebotomia terapêutica eficaz.

• O álcool deve ser evitado, pois o consumo de álcool aumenta o risco de desenvolver cirrose e câncer de fígado.

• A ingestão de altas doses de vitamina C em indivíduos com sobrecarga de ferro pode levar a ritmos cardíacos anormais fatais. Portanto, é razoável evitar a suplementação de vitamina C até que os pacientes sejam tratados adequadamente.

• Frutos do mar crus devem ser evitados, pois pessoas com hemocromatose correm o risco de adquirir infecções bacterianas que florescem em ambientes ricos em ferro.

Quais são as recomendações para triagem de câncer de fígado na hemocromatose?

Os cânceres de fígado (hepatoma ou câncer hepatocelular) ocorrem principalmente em pacientes com cirrose. Portanto, pacientes com hemocromatose e cirrose devem realizar exames de ultrassonografia abdominal e exames de sangue para proteína alfa-fetal (proteína produzida pelo câncer de fígado) a cada seis meses.

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