L'accumulo di ferro nel fegato provoca cicatrici del fegato (cirrosi) e un aumentato rischio di sviluppare il cancro al fegato.
L'emocromatosi ereditaria è una malattia ereditaria (genetica) in cui vi è un eccessivo accumulo di ferro nel corpo (sovraccarico di ferro). È una malattia genetica comune tra i caucasici negli Stati Uniti, che colpisce circa 1 milione di persone negli Stati Uniti. Gli individui affetti da emocromatosi ereditaria possono non avere sintomi o segni (e avere una normale longevità), oppure possono avere sintomi e segni gravi di sovraccarico di ferro che includono disfunzione sessuale, insufficienza cardiaca, dolori articolari, cirrosi epatica, diabete, affaticamento e scurimento della pelle.
Il normale contenuto di ferro del corpo è da tre a quattro grammi. La quantità totale di ferro nel corpo è attentamente controllata. Il corpo perde un mg di ferro al giorno dal sudore e dalle cellule che vengono eliminate dalla pelle e dal rivestimento interno dell'intestino. Le donne perdono anche in media un mg di ferro al giorno dalle mestruazioni. Negli adulti normali, l'intestino assorbe un mg di ferro al giorno dal cibo per sostituire il ferro perso e, pertanto, non vi è un accumulo eccessivo di ferro nel corpo. Quando le perdite di ferro sono maggiori, più ferro viene assorbito dal cibo.
Negli individui con emocromatosi ereditaria, l'assorbimento giornaliero di ferro dall'intestino è maggiore della quantità necessaria per sostituire le perdite. Poiché il corpo normale non può aumentare l'escrezione di ferro, il ferro assorbito si accumula nel corpo. A questo tasso di accumulo di ferro, un uomo con emocromatosi può accumulare 20 grammi di ferro corporeo totale tra i 40 ei 50 anni. Questo ferro in eccesso si deposita nelle articolazioni, nel fegato, nei testicoli e nel cuore, causando danni a questi organi e segni e sintomi di emocromatosi. Le donne con emocromatosi accumulano ferro a un ritmo più lento rispetto agli uomini perché perdono più ferro degli uomini a causa della perdita di ferro dovuta alle mestruazioni e all'allattamento. Pertanto, in genere sviluppano segni e sintomi di danno d'organo dovuto all'eccesso di ferro 10 anni dopo rispetto agli uomini.
Alti livelli di ferritina possono essere indicativi di un disturbo da accumulo di ferro come l'emocromatosi.
I sintomi sorgono perché il ferro si accumula negli organi e porta alla distruzione e alla perdita delle normali funzioni.
Altre cause di un livello elevato di ferritina sono condizioni infiammatorie croniche come malattie del fegato o artrite reumatoide o alcuni tipi di cancro.
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L'emocromatosi ereditaria è una malattia autosomica recessiva, il che significa che un individuo ha la possibilità di sviluppare un sovraccarico di ferro solo quando una coppia di geni anormali viene ereditata da entrambi i genitori. (Una malattia autosomica recessiva è diversa dalla malattia autosomica dominante in cui gli individui possono sviluppare la malattia ereditando un singolo gene anomalo da un solo genitore.)
Il corpo umano è composto da trilioni di cellule. All'interno del nucleo interno (nucleo) di ciascuna cellula ci sono i cromosomi. Ogni cellula umana ha due serie di 23 cromosomi (totale di 46 cromosomi). Ogni set viene ereditato da un genitore. I cromosomi contengono DNA che trasporta i geni che governano tutte le funzioni corporee compreso il metabolismo cellulare, l'aspetto, l'altezza, l'intelligenza, il colore dei capelli e degli occhi e altri tratti fisici. I difetti del DNA (chiamati anche mutazioni) vengono trasmessi da una generazione all'altra e talvolta possono causare malattie.
Ci sono principalmente due mutazioni associate all'emocromatosi ereditaria; C282Y e H63D. I numeri 282 e 63 designano la posizione dei difetti sul gene HFE situato sul cromosoma numero 6. Un individuo che eredita due mutazioni C282Y (una da ciascun genitore) è chiamato omozigote C282Y e ha una significativa possibilità di sviluppare emocromatosi. Infatti, gli omozigoti C282Y rappresentano la maggior parte dei casi di emocromatosi ereditaria. I pazienti che ereditano una mutazione C282Y da un genitore e un'altra mutazione H63D da un altro genitore sono chiamati eterozigoti composti, rappresentando un piccolo numero di casi di emocromatosi ereditaria.
Le persone con emocromatosi precoce non hanno sintomi e non sono consapevoli della loro condizione. La malattia può quindi essere sospettata quando i livelli ematici di ferro elevati vengono rilevati dagli esami del sangue di routine.
Alla maggior parte dei pazienti con emocromatosi viene diagnosticata un'età compresa tra i 30 ei 50 anni; e circa il 75% non ha sintomi. L'emocromatosi si scopre quando si riscontrano livelli elevati di ferro nel sangue come parte degli esami del sangue di routine; o quando i livelli di ferro nel sangue vengono misurati come negli studi di screening nei familiari di pazienti con emocromatosi ereditaria. Ad alcuni pazienti viene diagnosticata l'emocromatosi quando i loro medici eseguono i livelli di ferro nel sangue come parte della valutazione per aumenti anormali dei livelli ematici di enzimi epatici, AST e ALT. Tuttavia, possono essere presenti sintomi di abbronzatura cutanea o iperpigmentazione (circa il 70% alla fine sviluppa questo sintomo), diabete, malattie del fegato, artropatia, ipogonadismo, cardiomiopatia e impotenza o assenza del ciclo mestruale (amenorrea) e possono suggerire che ulteriori test di screening come richiedere la saturazione della transferrina e altri esami del sangue e del fegato.
Esistono diversi esami del sangue che riflettono la quantità di ferro nel corpo; livello di ferritina, livello di ferro, capacità totale di legame del ferro (TIBC) e saturazione della transferrina.
La ferritina è una proteina del sangue i cui livelli sono correlati alla quantità di ferro immagazzinata nel corpo. I livelli di ferritina nel sangue di solito sono bassi nei pazienti con anemia da carenza di ferro e sono elevati nei pazienti con emocromatosi e altre condizioni che causano un aumento dei livelli di ferro nel corpo. Poiché la ferritina può essere elevata anche in alcune infezioni come l'epatite virale e altre condizioni infiammatorie nel corpo, un livello elevato di ferritina da solo non è sufficiente per diagnosticare con precisione l'emocromatosi.
La saturazione di ferro sierico, TIBC e transferrina vengono spesso eseguite insieme. Il ferro sierico è la misura della quantità di ferro nel siero (la parte liquida del sangue). TIBC è una misura della quantità totale di ferro che può essere trasportata nel siero dalla transferrina, una proteina che trasporta il ferro nel siero da una parte all'altra del corpo. La saturazione della transferrina è un numero calcolato dividendo il ferro sierico per TIBC:è un numero che riflette la percentuale della transferrina utilizzata per trasportare il ferro. Negli individui sani la saturazione della transferrina è compresa tra il 20% e il 45%. Nei pazienti con anemia sideropenica, la saturazione sierica di ferro e transferrina è anormalmente bassa; e nei pazienti con emocromatosi ereditaria il ferro sierico e la saturazione della transferrina possono essere anormalmente elevati. Di conseguenza, se la saturazione della transferrina è di circa il 45% o superiore, è necessario esaminare la presenza delle mutazioni C282Y o H63D per confermare la diagnosi di emocromatosi ereditaria.
Poiché il ferro sierico può essere elevato mangiando e può fluttuare durante il giorno, la misurazione del ferro sierico deve essere effettuata a digiuno, di solito al mattino prima di colazione.
Il test più accurato per diagnosticare l'emocromatosi era la misurazione del contenuto di ferro del tessuto epatico ottenuta mediante una biopsia. Una biopsia epatica comporta la rimozione di un campione di tessuto epatico per l'analisi e di solito viene eseguita con un ago in anestesia locale. Dopo aver intorpidito la pelle e i tessuti sottostanti, il medico inserisce l'ago nel fegato attraverso la gabbia toracica inferiore destra, a volte sotto guida ecografica. Il tessuto ottenuto dall'ago viene studiato al microscopio per rilevare segni di malattia epatica attiva, fibrosi e cirrosi (cicatrici permanenti) e contenuto di ferro (di solito significativamente elevato nell'emocromatosi).
La biopsia epatica ha anche valore prognostico perché determina se il paziente ha già una cirrosi avanzata irreversibile. I pazienti con emocromatosi che hanno una normale biopsia epatica hanno una longevità simile ad altri adulti sani se adeguatamente trattati, mentre i pazienti con cirrosi a seguito di emocromatosi hanno una longevità significativamente ridotta. Inoltre, i rischi per i pazienti cirrotici di sviluppare cancro al fegato (carcinoma epatocellulare) sono sostanzialmente più elevati rispetto ai soggetti normali, anche con un adeguato trattamento del sovraccarico di ferro con flebotomia. Tuttavia, con i nuovi test genetici, questa tecnica invasiva dovrebbe essere utilizzata solo in determinate condizioni e viene utilizzata di rado.
Il gene per l'emocromatosi ereditaria è stato identificato nel 1996. Il gene è indicato come gene HFE. L'emocromatosi ereditaria è associata nella maggior parte dei pazienti a due mutazioni del gene HFE; C282Y e H63D. Attualmente, la maggior parte dei ricercatori considera il rilevamento di questi geni come diagnosi di emocromatosi ereditaria.
Un omozigote C282Y è una persona che ha ereditato un gene C282Y mutato da ciascun genitore. Un omozigote C282Y è considerato a rischio considerevole di sviluppare la malattia da sovraccarico di ferro. Tuttavia, non tutti gli omozigoti C282Y sviluppano un sovraccarico di ferro.
Un eterozigote composto C282Y/H63D è una persona che ha ereditato un gene C282Y mutato da un genitore e un secondo gene H63D mutato dall'altro genitore. La maggior parte degli eterozigoti composti ha livelli di ferro normali, sebbene alcuni possano sviluppare un sovraccarico di ferro da lieve a moderato.
Un eterozigote C282Y è una persona che ha ereditato un gene C282Y mutato da un genitore e un secondo gene HFE normale dall'altro genitore. I bambini nati da due eterozigoti C282Y hanno una probabilità del 25% di essere un omozigote C282Y e, pertanto, saranno a rischio di sviluppare l'emocromatosi. Un eterozigote C282Y non sviluppa un sovraccarico di ferro.
Un algoritmo per diagnosticare l'emocromatosi ereditaria è il seguente:
Chi dovrebbe sottoporsi a biopsia epatica?
Non tutti i pazienti con emocromatosi devono essere sottoposti a biopsia epatica. Lo scopo della biopsia epatica è identificare quei pazienti con cirrosi ed escludere altre possibili malattie del fegato. (I pazienti con emocromatosi e cirrosi sono a maggior rischio di complicanze, in particolare di cancro al fegato.)
I pazienti giovani (<40 anni di età) che sono omozigoti C282Y con esami del sangue del fegato normali e livelli di ferritina sierica <1000 ng/ml hanno un rischio molto basso di avere la cirrosi epatica. Pertanto, questi pazienti possono essere trattati con flebotomia terapeutica senza una biopsia epatica. La loro prognosi è eccellente con un trattamento adeguato.
I pazienti più anziani (> 40 anni di età) che hanno livelli di ferritina sierica>1000 ng/ml e che hanno esami del sangue del fegato anormalmente elevati possono aver già sviluppato la cirrosi. I medici possono raccomandare biopsie epatiche in questi pazienti a condizione che sia sicuro per loro sottoporsi a biopsia epatica.
Il trattamento più efficace per l'emocromatosi consiste nel ridurre il ferro nel corpo mediante flebotomia (prelievo di sangue dalle vene del braccio). Un'unità di sangue, che contiene 250 mg di ferro, di solito viene prelevata ogni una o due settimane. La ferritina sierica e la saturazione della transferrina vengono controllate ogni due o tre mesi. Una volta che i livelli di ferritina sono inferiori a 50 ng/ml e le saturazioni di transferrina sono inferiori al 50%, la frequenza delle flebotomie si riduce a ogni due o tre mesi. Quando l'emocromatosi viene diagnosticata precocemente e trattata in modo efficace, i danni al fegato, al cuore, ai testicoli, al pancreas e alle articolazioni possono essere prevenuti completamente e i pazienti mantengono una salute normale. Nei pazienti con cirrosi accertata, un trattamento efficace può migliorare la funzione del cuore, il colore della pelle e il diabete. Tuttavia, la cirrosi è irreversibile e permane il rischio di sviluppare un cancro al fegato.
I vantaggi della flebotomia terapeutica nell'emocromatosi sono i seguenti:
I tumori del fegato (epatoma o cancro epatocellulare) si verificano principalmente nei pazienti con cirrosi. Pertanto, i pazienti con emocromatosi e cirrosi dovrebbero sottoporsi a esami ecografici addominali ed esami del sangue per la proteina alfa-fetale (una proteina prodotta dal cancro del fegato) ogni sei mesi.
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