Kliničkopatološkim značaj nuklearne faktora (erythroid-2) su povezane s faktor 2 (Nrf2) izraz u želučanoj cancer

kliničkopatološkim značaja nuklearnog faktora (erythroid-2) su povezane s faktor 2 (Nrf2) izraz u rak želuca pregled apstraktne pregled pozadine faktor pregled faktor transkripcije nuklearni faktor (erythroid-2) su povezane s dva (Nrf2) izvorno je identificiran kao ključni regulator unutarstaničnih antioksidanata te faze II detoksikacija enzima kroz svoje transkripcije up-regulaciji mnogih anti-oxidant odgovor element (SU) -containing gene. Nrf2 štiti ne samo na normalne stanice, već i stanice raka da se stanični stres, te poboljšava preživljavanje stanica raka. Neke studije su pokazale da Nrf2 ekspresija kod pacijenata s rakom je klinički značaj. Međutim, nije bilo sveobuhvatna analiza razine nuklearnog ekspresiju Nrf2 u gastrointestinalnih stanica raka. U ovom radu cilj imunohistokemijski procijeniti izraz Nrf2 i procijeniti njihovo kliničko značenje u rak želuca.
Metode
je ukupno 175 bolesnika s rakom želuca koji su primali R0 gastrektomija sa standardnim limfnog čvora disekcija su bili upisani. Mi imunohistokemijski ocjenjuje Nrf2 izraz u parafin uklopljenih kirurški reseciranih primjercima ovih 175 pacijenata. Razlike grupe analizirani su pomoću χ pregled 2 testa, Fisherov egzaktni test, a Mann-Whitney U pregled, test. Povezanosti Nrf2 izražavanja i kliničkopatološkim značajke, uključujući klinički ishod, procjenjuje se pomoću univarijantna i analizira multivarijatne i Kaplan-Meier krivulje s log-rank testa, respektivno. Pregled Rezultati
Nrf2 imunoreaktivnost uglavnom identificiran je u jezgri želučane stanice raka. Nrf2 pozitivnost je bio usko povezan s veličinom tumora, dubina tumora, metastaza u limfnim čvorovima, enzim imunoanaliza, histologiju i fazi (p < 0,05 za sve). Log-rang test pokazuje da je ukupna opstanak Nrf2 pozitivne skupine bila je značajno lošija od one Nrf2-negativnim skupine (p < 0.01). I pozitivan Nrf2 ekspresija značajno povezane s otpornošću na 5FU bazi pomoćne kemoterapije (p = 0.024). Pregled Zaključci
Nrf2 ekspresije pozitivno povezane s agresivnog ponašanja tumora kod raka želuca. Ovaj rezultat sugerira da Nrf2 izraz u raka želuca je potencijalni pokazatelj lošiju prognozu. Pregled Ključne riječi pregled NF-E2 vezane uz faktor 2 Želučani Antioksidansi raka Pozadina pregled, raka želuca je četvrti najčešći karcinom probavnog sustava, a drugi najčešći fatalna gastrointestinalni rak u svijetu. East azijskim zemljama, uključujući Japan su među najviše rizičnim područjima za rakom želuca [1,2]. U Japanu, uspostava masovnog probira pomoću foto fluoroskopija ili gastrointestinalni fibroscopy dovelo do raka želuca se dijagnosticira u ranoj fazi. Povoljno prognoza očekuje za ove pacijente s rakom želuca nakon ljekovito operacije ili endoskopskog liječenja. Međutim, neki pacijenti pokazuju nepovoljnu tečaj unatoč primanja kurativne resekcije. Postoperativna ishod raka želuca uvelike ovisi o TNM faktora [3,4]. Osim ovih kritičnih kliničkopatološkim faktora, prognoza želučanog karcinoma je pod utjecajem nekoliko bioloških varijabli. U tom kontekstu potrebno je pronaći nove faktora povezana s karcinomom koji se mogu koristiti kao markeri za dijagnozu i liječenje raka želuca. Općenito je prihvaćeno da je oksidativni stres (OS) je uključen u patofiziologiju degenerativnih bolesti. Štoviše, proizvodnja i povećanje OS i oksidativnog oštećenja sekundarni DNA također su poznati da su povezani s oštećenja i maligne transformacije želučane sluznice [5]. Dakle, OS se smatra da igra važnu ulogu u procesu karcinogeneze želučanog raka [5,6].
Transkripcijski faktor nuklearni faktor (erythroid-2) su povezane s faktor 2 (Nrf2), što je osnovni redoks osjetljivih bZIP transkripcijski faktor, izvorno je identificiran kao ključni regulator unutarstaničnih antioksidansi i faze II detoksikacija enzima putem transkripcije pojačanja djelovanja mnogih elementa antioksidans odgovor (sU) -containing geni [7-9]. Pod bazalnim uvjetima, Nrf2 je vezana za kelch nalik ECH-povezan protein 1 (Keap1), a cul3 bazi E3 ubikvitina ligaze adapter koji regulira Nrf2 ubiquitination i proteasomalni ovisna degradacija [10].
Nakon izlaganja stanica oksidativni stres ili kemoprevencijska spojevi Nrf2 premješta u nukleus, tvori sa svojim heterodimer obveznom partnerom protok zraka, se veže na su sekvence u DNA i aktivira transkripciju nizvodno gena, kao što su antioksidansi i faze II detoksikacije enzima [8,11-13] , Važna biološka uloga Nrf2 naglašen nalazima pokazuju Nrf2 ovisnu zaštitu protiv mnogih humanih bolesti ili patoloških stanja, kao što su rak, neurodegenerativnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, upale, fibroza pluća, akutne plućne ozljede i Nrf2 također usporava proces starenja [14 -18]. Tako Nrf2 se smatra kao "dobar" transkripcije faktor koji je bitan za zaštitu od oksidativnog stresa [19]. Međutim, s razvojem podatke otkrila tamnu stranu Nrf2 [20]. Nedavno je pokazano da je nenormalna aktivacija Nrf2 puta često pojavljuje kod tumorskih stanica i tumorskih tkiva. Nrf2 štiti ne samo normalne stanice transformirati u stanice raka, ali također štiti stanice raka da se stanični stres, poboljšava preživljavanje stanica raka, a povezana je s rastom i progresiju raka [18]. Od tih otkrića, nije bilo sveobuhvatna analiza razine ekspresije Nrf2 u jezgri želučanih stanica karcinoma, i nije bilo nikakvih istraživanja u cilju razjašnjenja odnosa između razine ekspresije Nrf2 u jezgri želučanih stanica raka i klinički ishod. U trenutnoj studiji, proveli smo prvo ispitivanje razine ekspresije Nrf2 u jezgri stanica želuca raka i dalje raspravljati kliničko značenje Nrf2 izražavanja u odnosu na anti-oksidativni stres. Pregled Metode pregled otkrivanja Nrf2 izraz u želučanim staničnim linijama karcinoma Western blot analizom
želučanih stanične linije karcinoma MKN74, MNK45, KATO-III i NUGC4 su kupljeni od japanske fizikalno-kemijska Institute, Tokyo, Japan. Stanice su inkubirane u RPMI 1640 s 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 100 jedinica /mL penicilina i 100 ug /ml streptomicina, na 37 ° C u stanične kulture. Stanice su skupljene centrifugiranjem, isprane s puferom (PBS), te ukupni protein ekstrahira u puferu za lizu. Nuklearni ekstrakti i citoplazmatske frakcije za Western blot-Nrf2 su primjenom nuklearne /citosolu frakcioniranje Kit (K266-25, BioVison, Kalifornija, SAD). Western blot analiza ekspresije Nrf2 u želučanom staničnim linijama raka je provedena kako slijedi. Denaturirani protein ekstrahirani iz jezgre ili citoplazmi se odvoji na SDS-poliakrilamidnom gelu i prenese u Hybond membranu, koji je tada bio blokiran preko noći u 5% obranim mlijekom u Tris-puferiranoj fiziološkoj otopini (TBS). Membrana je potom inkubirana s mišjim monoklonskim protutijelom protiv Nrf2 (sc-365.949, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, USA) pri 1: 500 razrjeđenje preko noći. Membrana je isprana s TBS-Tween 20 (TBST) i inkubirane s anti-mišjim IgG konjugiranim za peroksidazu peršina (HAF007, RD Syestems, Minneapolis, USA) kroz 15 minuta. Imunološki reaktivne bendovi su vizualizirani na rendgenskom filmu (Fuji, Japan) pomoću ECL-Plus reagensi za otkrivanje (RPN2132, GE Healthcare, Buckinghamshire, Engleska). Nakon toga, kako bi potvrdili jezgri i u citoplazmi frakcije, membrana se ispere sa WB guljenje Solution (Nakalai Tesque, Tokyo, Japan) 15 minuta i ponovno se okrenu nuklearnih i citoplazmatske markeri pomoću anti-lamin B1 antitijela (ab16048, Abcam, Cambridge , SAD, 1: 1000) i anti-α-tubulina antitijela (CP06, Calbiochem, MA, USA, 1:. 1000), odnosno
Pacijenti i primjerci
Ovo istraživanje je uključeno 175 bolesnika s želučanog adenokarcinoma koji su napali u submukozne sloj ili dublje. Svi pacijenti podvrgnuti ljekovito gastrektomija s limfni čvor disekcija u Kagoshima Sveučilišne bolnice od siječnja 1995. do prosinca 2004. Od 175 bolesnika, 57, 14, 99 i 5 bolesnici primili distalni, proksimalni, ukupno i djelomične gastrektomije, respektivno. Muškog i ženskog spola omjer je 116 do 59, a prosječna dob bila 66 godina, u rasponu od 31 do 84 godina. Broj pacijenata sa stupnjem I, II i III želučani raka je 47, 33 i 95, redom. Patohistološki, 71 slučaja su diferencirani (papilarni, dobro diferencirani i umjereno diferencirani cjevasti adenokarcinom) i 104 su nediferencirani (slabo diferenciranog adenokarcinoma, mucinozni adenokarcinom i karcinom stanica pečatnjak-prsten) karcinoma u skladu sa 7 th izdanju tumora čvora metastaza klasifikacija. Nijedan od ovih bolesnika primila kemoterapiju prije operacije. Pismeni informirani pristanak koji je dobiven od pacijenata, a ispitivanje je odobren od strane etičkog povjerenstva Kagoshima Sveučilišne bolnice (matični broj 35-24). Ovo istraživanje suobličeni načelima navedenima u deklaraciji Helsinkija. Klinikopatološkim rezultati opisani su u skladu sa 7 th izdanje tumora metastazama klasifikacije.
Imunohistokemijsku analizu Nrf2 u karcinomu želuca i njegove evaluacije pregled uzorci tumora su fiksirane s 10% -tnim formaldehidom u PBS-u, uklopljeno u parafin, razdijeljen u 4-p.m debljim dijelovima i stavljeni na stakalca za imunohistokemijsku analizu. Sekcije su deparaffinised u ksilenu te dehidriran u seriji gradiranog etanola. Endogena peroksidazna aktivnost uzoraka je blokiran uranjanjem ploča u 3% vodikovog otopine peroksidaza-metanola tijekom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja tri puta s PBS-om (5 min po ispiranju), sekcije su tretirani sa 1% albumina goveđeg seruma tijekom 30 min na sobnoj temperaturi, radi blokiranja nespecifičnih reakcija. Za bojenje s anti-Nrf2 antitijela, sekcije su prethodno tretirani s citratnom puferu 10 minuta na 121 ° C u mikrovalnoj peći za popravljanje antigeničnost. Sekcije su isprane tri puta s PBS tijekom 5 minuta, svaki puta, a zatim se blokiran obradom s PBS koji sadrži 3% obrano mlijeko 10 minuta na sobnoj temperaturi. Blokirani sekcije su inkubirane s primarnim razrijeđenog anti-Nrf2 protutijelom (sc-365.949, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1: 200,) u PBS na 4 ° C preko noći, a zatim su obojani sa streptavidin-biotin-peroksidaza kit ( Nichirei, Tokyo, Japan). Sekcije su isprane tri puta u PBS-u tijekom 5 minuta po ispiranju i imuni kompleks je vizualizirana inkubacije sekcija s diaminobenzidinu tetra hidroklorida. Sekcije su kratko u vodi isprati, negativno hematoksilinom i montiran. Nekancerozno tkiva posteljice je korišten kao pozitivna kontrola za Nrf2. Nrf2 bila je određena pomoću brojenjem stanica raka u kojima je jezgra je označena s anti-Nrf2 antitijela. Svi imunološki stakalca su ocijenjeni od strane dva neovisna promatrača (yk i SI), koji su bili svjesni kliničkih podataka i ishod bolesti. Procijeniti Nrf2 ekspresije, odabrana su 10 reprezentativnih polja u tumoru i ekspresiju u ukupno 1000 stanica raka (100 stanica po polju) procijenjena korištenjem visoke snage (× 400) mikroskopijom. U slučaju suživota i slabo diferenciranog području u istom odjeljku, procijenili smo razinu ekspresije Nrf2 u nediferencirane prostoru, iako je područje nediferencirane je manji od diferenciranom području. Prosječna indeks označavanje Nrf2 procijenjena je prema omjeru pozitivnih stanica u svakom polju. Ekspresija Nrf2 procijenjena je na temelju oba udio pozitivnih stanica i intenzitet bojenja. Intenzitet Nrf2 bojenja je kvantitativno pomoću ocjenu tri vrijednosti intenziteta (0, 1 ili više, ili 2+). Opseg reaktivnosti procijenjena je prema Solis et al. [21] i izražava se kao postotak (0-100%). Imunohistokemijski rezultati, koji se kretao od 0 do 200, izračunate su množenjem vrijednosti intenziteta i opsega reaktivnosti. Ovi rezultati su korišteni za određivanje razine ekspresije Nrf2. Budući da je srednja ocjena Nrf2 izražavanja u raka želuca je 110 u ovom istraživanju, cut-off vrijednosti od 100 je odlučeno o. Pregled povezanosti između razine ekspresije Nrf2 kod raka želuca i kemijska otpornost Netlogu Za procjenu da li se izraz razina Nrf2 u karcinoma želuca utječe kemijska otpornost, što u odnosu na razinu ekspresije Nrf2 kod pacijenata s rakom želuca koji je dobio 5-fluorouracila (5FU) temelji adjuvantne kemoterapije. Definirali smo "otpor 5FU" kao rak želuca koji se vratio nakon adjuvantne kemoterapije. Kao standardni protokol, mi administraciju 5FU bazi adjuvantne kemoterapije u bolesnika s stadiju II ili III raka. Mi smo isključeni pacijenata koji nisu bili u mogućnosti nastaviti adjuvantne kemoterapije zbog nuspojava. Kao rezultat toga, 72 pacijenata su bili upisani u ovoj analizi.
Statistička analiza pregled, Statistička analiza grupnih razlika je provedena pomoću χ
2 test, Fisherov egzaktni test i Mann-Whitney U
Test. Kaplan-Meier postupak se koristi za analizu preživljenja, a razlike u preživljavanju procijenjeni su pomoću log-rank testa. Prognostički čimbenici su pregledane univarijatne i multivarijatne analize (Cox proporcionalnih rizika regresija model). P pregled vrijednost < 0,05 ukazuju na statističku značajnost. Sve statističke analize provedene su pomoću StatFlex verzija 6.0 za Windows softver (StatFlex verzije 6.0; ARTec Inc., Osaka, Japan). Pregled Rezultati
Nrf2 izražavanja u želučanom stanične linije karcinoma
ekspresiju Nrf2 u nuklearnoj i citoplazmatski frakcije želučane stanične linije karcinoma je analiziran pomoću Western blot-a. Nrf2 je izražen uglavnom u jezgri svih staničnim linijama karcinoma želuca i malo izraz zabilježeno je u citoplazmi (slika 1). Slika 1 Nuklearni faktor (erythroid-2) su povezane s faktor 2 (Nrf2) izraz u želučanim stanične linije karcinoma. Nrf2 ekspresija proteina u jezgri i u citoplazmi ekstrakata staničnih linija želučanog MKN74, MNK45, KATO-III i NUGC4 je ispitivana pomoću Western blot-a. Blot je ponovno ispitane sa anti-lamin B1 i anti-α-tubulina antitijela koji su korišteni kao pozitivne kontrole za jezgre i citoplazme, respektivno. Nuklearne i citoplazmatski frakcije su jasno razdvojeni. Nrf2 protein identificiran je uglavnom u jezgri svih staničnih linija raka želuca. Malo Nrf2 je otkriven u citoplazmi.
Nrf2 imunohistokemijsku ekspresiju u rak želuca i njegovu povezanost s kliničkopatološkim značajke pregled sljedeći utvrdili smo ekspresiju i subeelularnim lokalizaciju Nrf2 u 175 parafin uklopljenih arhivskih želučanog tkiva raka, koristeći imunohistokemija. U klinikopatološkim karakteristike pacijenata prikazane su u tablici 1. Nrf2 imunoreaktivnost je otkriven uglavnom u jezgri (slika 2). Daljnja procjena nuklearne Nrf2 imunoreaktivnost je pokazala da je Nrf2 imunoreaktivnost uzorak razlikovao između diferenciranih stanica želuca raka i nediferenciranih stanica želuca raka u istog uzorka. Dakle, nediferencirane želučane stanice raka bili su više vjerojatno da će prikazati pozitivnu Nrf2 imunoreaktivnost u odnosu na diferenciranih stanica raka želuca. Od 175 bolesnika, 108 (61,7%) pokazao je Nrf2 imunohistokemijsku ocjenu veću od 100 i bili su klasificirani kao Nrf2 pozitivno. Preostalih 67 (38,3%) bolesnika su bili klasificirani kao negativan grupe Nrf2. Tablica 2 prikazuje korelaciju između Nrf2 izražavanja i kliničkopatološkim značajke. Nrf2 pozitivno izražavanje bilo značajno povezano sa spolom, veličini tumora, dubina tumora, metastaza u limfnim čvorovima, enzim imunoanaliza, histološka klasifikacija i kliničkom stadiju želuca cancer.Table 1 bolesnika karakteristikama
br
spolova pregled muški pregled 116 pregled ženskih pregled 59 pregled Starost
Srednje pregled 66 pregled Raspon pregled 31-84 pregled Operacija pregled 99 pregled Ukupno gastrektomije pregled distalni
56 pregled aproksimalnim
14 pregled Djelomična pregled 6
Stage pregled IA, IB
47 pregled IIA, IIB
33
IIIA, IIIB, IIIC
95 pregled Histologija
diferenciranih pregled 71 pregled Nediferencirani
104 pregled faza je ocijenjen prema 7. izdanje tumora metastazama klasifikacije. pregled Slika 2 Imunobojanje nuklearnog faktora (eritroidne-2) su povezane s faktorom 2 (Nrf2) u kliničkim uzorcima s rakom želuca. Predstavnik imunološko Nrf2 (a) pozitivnu kontrolu, noncancerous tkiva posteljice; (B) normalno želudac tkiva; (c - e) tkiva rak želuca; (C) negativno obojeni Nrf2, (d) slab bojenje (1) Nrf2, (e) intenzivno obojenje (2) Nrf2 (izvorno povećanje, × 400). Izražavanje Nrf2 u kliničkim uzorcima. Imunološko Nrf2 (izvornim povećanjem, × 400)
Tablica 2 POVEZANOST ekspresije nuklearnog faktora (erythroid-2) su povezane s faktor 2 (Nrf2) i kliničkopatološkim faktora pregled Klinički čimbenici
izraza Nrf2
P- vrijednost
negativne
pregled Pozitivan
n = 67 (38,3%)
n = 108 (61,7%)
pregled Age pregled ns izvoznici < 65 pregled, 22 pregled, 47 pregled ≧ 65 pregled, 45 pregled, 61 pregled Spol izvoznici < 0,05 pregled muški pregled, 51 pregled, 65 pregled ženska
16 pregled, 43 pregled, veličina tumora izvoznici < 0,01 izvoznici < 5 cm
36 pregled, 27 pregled ≧ 5 cm
dubina 31 pregled, 81 pregled, tumor izvoznici < 0,01 pregled T1a, T1b, T2 pregled 31 pregled 19 pregled, T3, T4A, T4b
36 pregled, 89
metastaze limfnih čvorova izvoznici < 0,05 pregled Da Netlogu 35
74 pregled, br pregled 32
34 pregled Stage izvoznici < 0,01 pregled IA, IB
28 pregled, 19 pregled, IIA, IIB
12 pregled, 21 pregled IIIA, IIIB, IIIC
27 pregled, 68 pregled enzim imunoanaliza izvoznici < 0,05 pregled Da
49 pregled, 90 pregled, br pregled 18 pregled, 14 pregled Histologija izvoznici <0.01 pregled diferenciranog pregled 37 pregled, 34 pregled Nediferencirani
30 pregled, 74 pregled Nrf2 imunohistokemijski izražaj raka želuca i njegova povezanost s otporom 5FU pregled Tablica 3 prikazuje korelaciju između izraz Nrf2 i otpornost 5FU u 72 bolesnika koji su liječeni s 5FU bazi pomoćne kemoterapije. Od tih 72 bolesnika, 59 su Nfr2 pozitivni i 13 su Nfr2 negativni. Od 59 Nfr2 pozitivnih bolesnika, 43 (72,9%) bolesnika bili su otporni 5FU, dok je samo 5 (38,5%) od 13 Nrf2 negativnih pacijenata bili su otporni 5FU. Razlika između postotka Nrf2 pozitivnih i negativnih pacijenata Nrf2 u skupini otpornosti 5FU bila je statistički značajna (p = 0.024) .table 3 Odnos ekspresije nuklearnog faktora (erythroid-2) su povezane s faktora 2 (Nrf2) i 5-fluorouracil (5FU) kemijske osjetljivosti pregled osjetljivost 5FU

ekspresiju Nrf2
vrijednosti P-
Negativan
Pozitivan pregled
Otporan pregled 5
43 pregled 0,024 pregled Sensitive pregled 8
16 pregled Survival analize pregled Kaplan Meier analiza pokazala da je ukupna opstanak Nrf2 pozitivne grupe bio znatno lošiji nego da negativnog skupine Nrf2 (61% vs. 79% respektivno) (p < 0,01) (Slika 3). Slika 3 Postoperativni ishodi 175 bolesnika s rakom želuca prema nuklearnoj faktor (erythroid-2) su povezane s faktorom 2 (Nrf2) ekspresije. Kaplan Meier analiza postoperativnih rezultata 175 bolesnika s rakom želuca prema Nrf2 izražavanja. Krivulje preživljavanja su konstruirani za 175 bolesnika koji su bili podijeljeni u Nrf2-pozitivnih i Nrf2-negativnih skupina. Nrf2-pozitivne grupe imali su značajno lošiji rezultat nego Nrf2-negativnom skupinom (p < 0,01).
Osim toga, dubina tumora, veličina tumora, metastaze u limfne čvorove, histološka klasifikacija, enzim imunoanaliza također su značajni faktori za opstanak na temelju univarijantne analize (Tablica 4) .table 4 Jednosmjerna i multivarijatna analiza prognostičkih čimbenika u rak želuca pregled Klinički čimbenici
univarijantna
Multivarijatna
p Netlogu pregled, Multivarijatna P
omjer rizika
pregled, 95% interval pouzdanosti

Age
0.42
-
-
-
Gender
0.50
-
-
-
Depth
<0.01
0.25
2.44
0.52 - 11.44 pregled, tumor veličine izvoznici < 0,01 pregled 0.35
1,58 pregled 0,61-4,09 pregled Nodal angažman izvoznici < 0,01 pregled 0.03
5,02 pregled 1.18 - 21.41 pregled enzim imunoanaliza izvoznici < 0,05 pregled 0,27 pregled 0,35 pregled 0,05-2,26 pregled Histologija Netlogu 0,05 pregled 0,17 pregled 1.1.62 pregled 0,81-3,24 pregled Nrf2 izvoznici < 0,05 pregled 0.40
1,37 pregled 0,66-2,87 pregled Nrf2, nuklearna faktor (erythroid-2) su povezane s faktor 2. pregled Mi također izvodi multivarijatna analiza tih šest faktora, uključujući Nrf2 kao samostalni prognostički pokazatelj. Metastaze u limfne čvorove je izabran kao nezavisni prognostički marker. Međutim, Nrf2 izraz nije izabran (Tablica 4). Pregled Rasprava pregled Antioksidans Nrf2, koja djeluje kako bi zaštitili normalne stanice od brojnih štetnih oksidativnih uvjeta, se smatra da je glavni stanični obrambeni mehanizam. Međutim, mnogi radovi pokazali su da povećana Nrf2 i njegove nizvodne gena u mnogim tipovima raka kod ljudi [19-25]. Ovi izvještaji su pokazali da Nrf2 ne samo da štiti zdrave stanice od transformirati u stanice raka, ali također može olakšati proliferaciju stanica raka i produžiti preživljavanje [18]. Ovaj izvještaj je prvo izvješće pokazati povezanost između razine ekspresije Nrf2 u jezgri želučanih stanica raka i kliničkopatološkim nalaza.
U trenutnoj studiji, Nrf2 imunoreaktivnost otkrivena je uglavnom u jezgri, a ne samo in vivo, ali također in vitro u brojnim staničnim linijama karcinoma želuca. Smatra se da je uporna nuklearne ekspresiju Nrf2 u želučanom stanične linije raka rezultira u proizvodnji antioksidansi, da se postigne na tim staničnim linijama karcinoma visoku sposobnost da se odupre reaktivnih vrsta kisika (ROS). Sličan fenomen je izvijestio Ma et al. za cerviksa tkivu karcinoma Oni su izvijestili da upstaging raka vrata maternice dovodi ne samo do veće koncentracije Nrf2 u jezgri stanice raka, ali i većom koncentracijom nizvodno proteina antioksidansa odziva [22]. To, dakle, može biti teoretski predložio je da se rak želuca stanične linije s nuklearnim Nrf2 izražavanja će imati veći maligni potencijal kroz ovaj mehanizam.
Smo imunohistokemijski utvrđena visoka stopa Nrf2 izražavanja kod raka želuca kliničkih uzoraka (tablica 2). Dakle, 61,7% od uzoraka su Nrf2 pozitivni, što je više od postotka pozitivnih uzoraka izvijestio je u karcinom nemalih stanica pluća (26%) [21] ili u žučni mjehur raka (23%) [23]. Pregled Nadalje, tu su značajne korelacije između Nrf2 izražavanja i nekoliko kliničkopatološkim čimbenika kao što su veličina tumora, dubina tumora, limfna invazija, metastaza u limfnim čvorovima i tumora histologiju. Naši rezultati su u skladu s onima Wang et al. koji je izvijestio da je izraz Nrf2 u žučni mjehur raka je značajno povezana s diferencijacijom, pozornice i metastaza u limfnim čvorovima [23]. pregled Nedavno Xiu-Freg Hu et al. Slično istragom Nrf2 izraz u rakom želuca [26]. Također su predložili prognostički značaj Nrf2 izražavanja u skladu s našim rezultatima. Međutim, su izvijestili da Nrf2 imunoreaktivnost je detektirati u citoplazmi, ali da nije detektiran u jezgri. To drugačije rezultat može biti zbog činjenice da su koristili različita antitijela od onih koji se koriste u ovom istraživanju. Što je dobro dokumentirano da Nrf2 ispoljava svoje antioksidativne sposobnosti samo kada se premješta u nukleus iz citoplazme [27]. Naš imunoblot analiza pokazala je da Nrf2 pretežno prisutan u jezgri stanica želučane staničnim linijama raka. Stoga smatra da je trajna prekomjerna ekspresija Nrf2 u jezgri stanica želuca raka vjerojatno radio kao antioksidans koji je štitio želučane stanice raka iz ROS, i to Nrf2 nuklearna ekspresija može odražavati agresivno ponašanje od raka želuca. Na temelju ove teorije, smatra da je to neophodno za procjenu nuklearnog, ali ne i citoplazmatski izraz Nrf2 u kliničkim uzorcima karcinoma želuca.
U ovom istraživanju, pokazali smo prognostičku vrijednost Nrf2 izražavanja univarijantne analize. Iako Nrf2 pozitivnost nije bio izabran kao nezavisni prognostički biljeg od strane multivarijatne analize, ovaj nalaz može objasniti mogućnost da Nrf2 pozitivnost značajno utjecati čvora angažman koji je smatrao lošom prognostički faktor. Solis et al. te Wang i sur. Slično su izvijestili da Nrf2 ekspresija je povezana s lošom ukupno preživljenje u karcinoma velikih stanica pluća [21] i u slučaju raka žučnog mjehura [23], respektivno. Ovi podaci ukazuju na to da Nrf2 izraz se može koristiti kao značajan prognostički parametar za predviđanje opstanak postoperativnih pacijenata s rakom želuca.
Nedavno je izvijestio da je visoka Nrf2 ekspresija može olakšati i produžiti preživljavanje stanica raka slijedi anti-kancer kemoterapije i zračenja [14,16,19-22,28-33]. Naši rezultati također pokazuju da su pozitivni Nrf2 izražavanje bilo značajno povezana s otpornošću na 5FU temelji adjuvantne kemoterapije. Ti kombinirani rezultati mogu podrazumijevati da, procjenom razine ekspresije Nrf2 u jezgri želučanih stanica raka, to bi moglo biti moguće predvidjeti najboljih kandidata koji mogu imati koristi od primanja ne samo adjuvantne kemoterapije, ali i neoadjuvant kemoterapiju. Pregled Genetska ili funkcionalna inhibicija Nrf2 je pokazala da rezultira u potiskivanju staničnih Nrf2 -regulated antioksidante, uključujući staničnu glutation, tioredoksin i ne-proteinskih tiola. U konačnici, ove promjene mogu vratiti osjetljivost stanica raka na citostatike i zračenja. Tako, Cho i sur. izvijestili da funkcionalna inhibicija Nrf2 dovodi do senzibilizacije stanice karcinoma na alkilirajućih sredstava protiv raka [31]. Nadalje, Ma i sur. izvijestio je da je kombinacija cisplatina i obaranje Nrf2 dramatično i značajno inhibiraju rast tumora in vivo [22].
Uzimajući ove dokaze u obzir, vrlo je vjerojatno da će novi kemoterapijski protokol koji uključuje Nrf2 propis će biti uvedeni u blizini budućnost. Na primjer, učinkovitost kemoterapije mogu biti prvi predvidjeti ocjenjivanje Nrf2 izražavanja i, ako se bilo koji od Nrf2 pozitivnih pacijenata ocjenjuje kao otporne na kemoterapiju, onda to može biti moguće postići dovoljnu efikasnost kemoterapije istodobnom inhibicije Nrf2. Stoga je novi kemoterapijski protokol koji uključuje i antioksidativno terapija može biti korisna metoda za rješavanje klinički problem.
Zaključci pregled Nrf2 izraz usko je povezana s kliničkopatološkim čimbenika i prognozu bolesnika s rakom želuca. Nrf2 ekspresija u karcinomu želuca mogu biti korisni za procjenu biološke malignog potencijala, koji može biti djelomično posredovano Nrf2 poboljšanje antioksidanta sposobnosti želučanih stanica raka. Antioksidativna terapija može biti obećavajući pristup za liječenje Nrf2 pozitivnih bolesnika s rakom želuca pregled Kratice pregled Nrf2. Pregled, NF-E2 vezane uz faktor 2
OS: pregled Oksidativni stres
Keap 1: pregled Kelch nalik ECH protein povezan 1
SU:
antioksidans element odgovora
FBS: pregled fetalnog goveđeg seruma
PBS: pregled fosfatom puferirana slana otopina
pregled TBS: pregled Tris puferirana slana voda
TBST: pregled TBS-Tween 20
5FU: pregled, 5-fluorouracil
ROS: pregled reaktivnih kisikovih
deklaracijama
Zahvale pregled izjavljujemo da svaki autor ne primaju Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Limfangiogeneza u rak želuca regulira Akt /mTOR-VEGF-C /VEGF-D os
• Odrednice prisustvo probira raka želuca u Koreji: multi-level analysis