Predviđanje recidiva tumora nakon kurativne resekcije u želučanom karcinomu temelji na bcl-2 expression

Predviđanja recidiva tumora nakon kurativne resekcije u želučanom karcinomu temelji na bcl-2 izražavanja pregled apstraktne pregled pozadine
Trenutno nema pouzdanih prognostički pokazatelji za želučane recidiva raka. Cilj ovog istraživanja bio je procijeniti odnos između bcl-2 izražavanja i opasnosti od želučane recidiva raka.
Metode
Od siječnja 1996. do prosinca 2007. godine, 449 pacijenata s rakom želuca koji su podvrgnuti ljekovito resekcija Retrospektivno su proučavali. Razina ekspresije bcl-2 ispitani su imunohistokemijski. Logistička regresija je provedena identificirati neovisne čimbenike rizika za sveukupnu recidiva raka želuca. Pregled Rezultati
151 bolesnika (33,6%) doživjeli recidiva. Medijan vremena do recidiva je 17.0 mjeseci, 113 (74,8%) bolesnika imalo ponavljanje roku od 2 godine. Peritonejska ponavljanje je najčešći uzorak, a zatim hematogenozni metastaze u kojima je jetra bila Najčešće mjesto. Dubina invazije, metastaza u limfnim čvorovima i negativnim izrazom bcl-2 bili su neovisni čimbenici rizika za sveukupnu recidiva. Ukupno vrijeme preživljavanja povratan bolesnika bila je 22,7 mjeseci. Prosječno vrijeme preživljavanja nakon recidiva je 6,7 mjeseci. Pregled Zaključak
dubinu invazije, metastaze u limfne čvorove i ekspresiju bcl-2 su neovisni čimbenici za predviđanje želučane recidiva raka.
Ključne riječi
želučane recidiva raka kliničkopatološkim faktori bcl-2 Pozadina pregled Iako je incidencija karcinoma želuca je značajno opada već nekoliko desetljeća, još uvijek je četvrti najčešći karcinom i drugi najčešći uzrok smrti od raka [1, 2]. Iako većina bolesnika s ranim stadijem raka želuca može imati dugo trajanje života nakon operacije, približno 40% pacijenata umire od recidiva, čak i nakon što prolazi ljekovito operacije [3]. Prisutnost ili odsutnost recidiva naširoko smatra se da je najvažniji prediktor za opstanak, jer je prognoza za pacijente s recidiva je vrlo tužan. Stoga je vrlo važno da se precizno predvidjeti rizik od ponovne pojave bolesti u ranoj fazi kako bi se poboljšao prognozu bolesnika s recidiva. Međutim, pokazano je da je rutinski obradili nakon operacije raka želuca nije koristan u otkrivanju recidiva u ranoj fazi. [4] Dakle, bitno je istražiti specifične čimbenike koji mogu identificirati podskupinama bolesnika s više agresivne bolesti. U posljednje vrijeme, neke studije su pokazale da je patološki čimbenici, poput statusa limfnih čvorova, dubine invazije i veličine tumora, imaju ključnu ulogu u predviđanju recidiv nakon gastrektomije [5, 6]. Međutim, teško je predvidjeti ponavljanje pomoću uobičajenih klinikopatološkim faktorima. S obzirom da su neki biološki markeri, kao što su onkogeni, tumor-supresorski geni, regulatora staničnog ciklusa, te popravak DNA gena, su povezane s tumorom geneze, rast, invaziju i metastaziranje, mnogi istraživači u potrazi za novim prediktivne faktore između tih molekularnih markera. U prethodnom istraživanju, istražili smo prognostičke vrijednosti bioloških markera kao što su p53, bcl-2, Bax i c-myc u rak želuca, i otkrio da bcl-2 bila je značajno povezana s prognozom u bolesnika s rakom želuca [7]. Dakle, pretpostavili smo da bcl-2 ekspresija može odražavati karakteristike tumora, a time poslužiti kao pouzdan pokazatelj za predviđanje ponavljanje. Cilj ovoga rada je utvrditi da li bcl-2 ekspresija može predvidjeti ponavljanje bolesti nakon kurativne resekcije u bolesnika s karcinomom želuca.
Metode pregled Pacijenti
od siječnja 1996. do prosinca 2007., 4,426 bolesnika s histološki potvrđena primarni želuca adenokarcinom prošao gastrektomije na Odjelu za rak želuca i mekih tkiva sarkoma u Fudan Sveučilišta u Šangaju Cancer Center. Od tih bolesnika, odabrano je 449 slučajeva. primjerci tih pacijenata su obojeni imunohistokemijski. Podaci su preuzeti iz operativnih i patoloških izjava pacijenata. Follow-up Podaci su dobiveni putem telefona, pisma, a ambulantnog kliničke baze podataka. Inscenacije je izveden prema Uniji za međunarodnu kontrolu raka (UICC) TNM klasifikaciji za rakom želuca Netlogu (Sedmo izdanje, 2010.) [8]. Obradili svih bolesnika provedena je u skladu s našim standardnim protokolima (svaka tri mjeseca za najmanje 2 godine, svakih 6 mjeseci za naredne 3 godine, a nakon 5 godina svakih 12 mjeseci za život). Stavke check-up uključuje fizikalni pregled, tumor-markera pregled, ultrazvuk, rendgenske slike, kompjuterizirane tomografske skeniranje i endoskopskom pregledu. Raspon Praćenje je od siječnja 1996. do svibnja 2010. Medijan praćenja put je 76,5 mjeseci u trenutku analize. Pismeni informirani pristanak je dobiven od svih bolesnika, a ova studija je odobren od strane Etičkog povjerenstva Šangaj Cancer Center Sveučilišta Fudan. Studija je retrospektivna. Pregled Imunohistokemijsko bojanje pregled Bcl-2 nije detektiran imunohistokemijske metode. Antitijela su dobivena od Dako (Hamburg, Njemačka). Imunokemijsko bojenje je izvedena od pojačanog obilježenog postupkom polimera sustava. Parafinski rezovi su deparaffinised ksilenom i hidratiziran s etanol /deionizirane vode. Uzorci su potom inkubirani metanol /0.3% H 2O 2 i blokirane sa nespecifičnog bojanja reagensa za blokiranje. Nakon inkubacije preko noći na 4 ° C s anti-bcl-2 antitijela (razrijeđen 1: 100), sekcije su tretirani prema standardnim metodama imunoperoksidaznog. Negativne kontrolne sekcije su podvrgnuti istom postupku, osim što je prvo protutijelo je zamijenjen PBS. Bez pozitivno bojanje uočeno u kontrolama. Lokacija bojanja za bcl-2 je bio pretežno u citoplazmi i cytomembrane
imunohistokemijsku bojenje. Bodovanje pregled svih kriške neovisno su ocijenjeni od strane dva patologa. Procijenjeni su Postotak imunološke reaktivnosti stanica i bojenje intenziteta. Postotak imunoreaktivnih stanica ocjenjuje na skali od 0 do 4: bez bojanja ocijenjena je kao 0, 1 do 10% stanica obojanih označeni kao 1, 11 do 50% kao što je 2, 51 do 80% kao što je 3, i 81 u 100% kao 4. bojanja intenziteti su ocijenjeni od 0 do 3: 0 definirana je kao negativna 1 kao slabo, 2 kao umjereno i 3 jaka, respektivno. Sirovi podaci su prevedeni na imunohistokemijski rezultatom (IHS) množenjem količina i intenzitet rezultate. IHS rezultat od 9 do 12, se smatra snažnim imunoreaktivnosti (+++), 5 do 8, kao umjereno (++), 1 do 4, kao što je slaba (+), i 0 kao negativan (-). Slučajevi s rezultatom od manje od 1 smatrane kao negativno, a oni s ≥1 su smatrane pozitivnim [9].
Statistička analiza pregled Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SD ili prosječne vrijednosti za brojčane parametre. Pacijenata značajke i kliničke značajke su analizirani korištenjem dvostranu Studentov t-test pregled ili Pearson hi-kvadrat test na odgovarajući način. Čimbenici koji su smatraju potencijalnog značaja na univarijantne analizu su bili uključeni u multivarijatne analize. Logistička regresija korištena za procjenu povezane čimbenike za povratak. Prihvaćena Razina značajnosti bila je P izvoznici < 0.05. . Statističke analize i grafika provedena je pomoću SPSS 13.0 statističkog paketa (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) pregled Rezultati
kliničkopatološkim karakteristike
U istraživanju je sudjelovalo 307 muških i 142 ženskih bolesnika (2,2: 1 ) s prosječnom dobi od 57 godina. Bilo je 49 (10,9%) rani karcinome želuca i 400 (89,1%), napredna karcinome želuca. Prema histološkom tipu, dobro diferenciranim tumorima zabilježen je u 7 (1,5%) bolesnika, umjereno-diferencirana u 149 (33,2%) bolesnika, a poorlydifferentiated tumora u preostalih 293 (65,3%) bolesnika. Prema vrsti Borrmann, 49 (10,9%) bili su tipa 0, 32 (7,1%) tipa I, 14 (3,1%) tipa II, 333 (74,2%) tip III, a 21 (4,7%) tipa IV. Tih bolesnika, 147 (32,7%) imalo tumore smještene u gornjoj trećini želuca, 65 (14,5%) imalo tumore u srednjoj trećini, 212 (47,2%) imalo tumore u donjoj trećini, i 25 (5.6%) imali tumore koji zauzimaju dvije trećine ili više želuca. Limfnih čvorova metastaze zabilježeno je u 326 bolesnika, a stopa metastaza bio 72,6%. Raspodjela patološke faze bio je sljedeći: 35 (7,8%) bolesnika je pripadao fazi IA, 34 (7,6%), IB, 50 (11,1%) IIA, 75 (16,7%) IIB, 82 (18,3%) IIIA, 80 ( 17,8%) IIIB i 93 (20,7%). IIIc pregled Ekspresija bcl-2 pregled bcl-2 ekspresiju bio je u 21,2% svih želučane tkiva raka. Bcl-2 obojenje uočeno u citoplazmi i cytomembrane stanica karcinoma (slika 1). Bcl-2 ekspresija je povezana s patološkim fazi. Nema korelacije između bcl-2 i drugih patoloških parametara, kao što su dob, spol, histološkom tipu, vrsti Borrmann, lokacija tumora, ili veličina tumora. Na slici 1 Pozitivni ekspresiju bcl-2 imunohistokemijski u želučanom tkivu raka. Izvorno povećanje × 100, B izvorno povećanje × 400. Pregled, Vrijeme je da se ponovilo, i ponavljajućim pregled došlo do pojavljivanja bolesti u 151 (33,6%) bolesnika tijekom perioda praćenja. Medijan vremena do recidiva bio je 17,0 mjeseci (raspon od 2,0 do 91,0 mjeseci), a prosječno vrijeme je 21.1 mjeseci. Među pacijentima s recidiva, 113 (74,8%) je imalo recidiv roku od 2 godine. Učestalost i stopa recidiva su prikazani na slici 2. Slika 2 Učestalost recidiva nakon ljekovito operaciji godine. pregled Od 151 bolesnika s recidiva, 58 (38,4%) su uz peritonejsku recidiva, što je najčešći, 49 (32,5%) bolesnika imalo hematogenozni metastaze, što je drugi najčešći ponavljajućim dijagnosticiran, a jetra je bila najčešće su uključeni organ; to je bio upleten u 57,1% svih povratnih pacijenata. Ostali recidivi su Loco-regionalni (n = 34, 22,5%), udaljene metastaze u limfne čvorove (n = 8, 5,3%), ili na više mjesta (n = 2, 1,3%) (Slika 3). Slika 3 uzorkom recidiva nakon kurativne gastrektomije. pregled Ponavljanje vezani faktori
univarijatne analize pokazali su da je tip Borrmann, dubina invazije, status limfnih čvorova i ekspresiju bcl-2 su bili povezani s ukupnom recidiva, dok je dob, spol, histološkom tipu, lokaciji tumora i tumora veličina nije (Tablica 1). Logistička regresija je zaposlen identificirati neovisne faktore rizika za sveukupnu recidiva. Pokazano je da je dubina invazije, metastaza u limfnim čvorovima i negativnim izrazom bcl-2 su neovisni prognostički pokazatelji cjelokupnog recidiva (Tablica 2) .table 1 Jednosmjerna analiza čimbenika rizika za recidiva kod raka želuca
Ne povratak
ponavljanje
P-vrijednost
(n = 298)
(n = 151)
Dob (godine), srednja vrijednost ± SD pregled 57,8 ± 11,9 pregled 55,8 ± 12,9 pregled 0,095 pregled spolova, muško /žensko pregled 203/95 pregled 104/47 pregled 0.871 pregled, veličina tumora (cm ), srednja vrijednost ± SD pregled 4,8 ± 2,5 pregled, 5,3 ± 2,7 pregled, 0,054 pregled tumora položaju, gornji /sredini /manja /dva ili više
91/38/153/16 pregled 56 /27/59/9
0,094
tipa Borrmann, 0 /I /II /III /IV pregled 45/22/9/211/11 pregled 4/10/5/122/10
0,002 pregled Histologija, dobro /umjereno /slabo diferenciran pregled 5/101/192 pregled 2/48/101 pregled 0.899 pregled Dubina invazije, T1 + T2 /T3 + T4
94/204 pregled 16/135 pregled 0.000 pregled statusa limfnih čvorova, negativ /pozitiv pregled 108/190 pregled 15/136 pregled 0.000 pregled, bcl-2, negativ /pozitiv pregled, 226/72 pregled 128/23 pregled 0,029 pregled Tablica 2 Multivarijatna analysisof faktori rizika za recidiv u rakom želuca
Varijabilni
p-vrijednost

Odds odnos
95% CI
doba
0,116 pregled 0,710 pregled 0,463, 1,088 pregled ravnopravnosti pregled 0,775 pregled 1,069 pregled 0,677, 1.687
Vrsta Borrmann pregled 0,334 pregled 0,872 pregled 0,660, 1,152 pregled Dubina invazije
0,017
0.438
0.222, 0.861 pregled limfnih čvorova status pregled 0.000
3,753 pregled 2,040, 6,905 pregled Bcl-2 pregled 0,047 pregled 0,577 pregled 0.336, 0.992 pregled univarijatne analize pokazali su da je tip Borrmann, dubini invazije, statusa limfnih čvorova, histologiju, spolu, i izraz bcl-2 su bili povezani s peritonealnoj recidiva. Logistička regresija pokazala je da je dubina invazije, status limfnih čvorova, histologiju i bcl-2 bili neovisni prognostički pokazatelji peritonealnoj recidiva. Lokacija tumora i tip Borrmann odnosile su se hematogenozni metastaza, i mjesto tumora je bio jedini nezavisni prediktivni faktor. Nema korelacije između kliničkopatološkim parametara i loco-regionalna recidiva. Pregled Prognoza ponavljaju pacijenata
Ukupna stopa preživljavanja od 5 godina bio je 52% za sve pacijente. Pet godina stopa preživljavanja u bcl-2 pozitivnim i bcl-2 negativnih pacijenata bila je 58,9%, a 45,5% respektivno. U bcl-2 pozitivnih bolesnika, patološki stadij i mjesto tumora značajno utjecati na prognozu, a patološki stadij je neovisni prognostički čimbenik. U bcl-2 negativnih pacijenata, Jednosmjerna analiza pokazala je da tip Borrmann, dubini invazije, metastaza u limfnim čvorovima, veličinu tumora, mjesto tumora i patoloških fazi značajno utjecati na prognozu. Multivarijatna analiza pokazala je da su metastaze limfnih čvorova, lokacija tumora, a patološki stadij bili neovisni prognostički čimbenici.
Prosječno vrijeme preživljavanja pacijenata s recidiva je 22.7 mjeseci. Srednja vrijednost vremena preživljavanja nakon ponovne bila 6.7 mjeseca. Prema različitim uzorcima recidiva, srednja vrijednost vremena preživljenja nakon peritonejsku recidiva, hematogenozni metastaza, loco-regionalna recidiva i udaljenih metastaza u limfnim čvorovima su 5,7 mjeseci (2,6-12,4) 7,3 mjeseci (2,4 do 11,7), 7,0 mjeseci (2,5 do 17,1), a 6,1 mjeseci (3,9 do 7,9), respektivno. Bolesnici s peritonealnoj i daljoj limfnog čvora recidiva imao kraće vrijeme preživljavanja; Međutim, to nije bilo statistički značajno. pregled Rasprava pregled glavnih nalaza ove studije bili su: (1) peritonejska ponavljanje je najviše rasprostranjen ponavljanje uzorak nakon kurativne operacije, i (2) dubina invazije, metastaze u limfne čvorove i negativna ekspresija bcl-2 bili su neovisni čimbenici rizika za sveukupnu recidiva.
rak želuca je jedan od najčešćih malignih bolesti u svijetu. Iako je prognoza bolesnika s rakom želuca poboljšao kao posljedica boljih dijagnostičkih tehnika i strategija liječenja, rak želuca i dalje je drugi vodeći uzrok smrti od raka povezanih [2]. Lošeg prognozi raka želuca posljedica uglavnom na učestalost pojavljivanja i metastaze. Stoga je vrlo važno razjasniti obrazac recidiva i faktori rizika za recidiv, što može doprinijeti vođenju postoperativne kliničke prakse i Praćenje.
U našoj studiji, 151 (33,6%) bolesnika imalo recidiv tijekom praćenja -up period. Srednje vrijeme do recidiva bio 21,1 mjeseci; 113 bolesnika (74,8%) imalo recidiv u roku od 2 godine. Ovaj rezultat pokazuje da je većina želuca recidiva raka se javlja u roku od 2 godine, te je u skladu s drugim istraživanjima [10-12]. Yoo i sur.
[12] izvijestili 508 bolesnika s slučajeva nakon resekcije kurativno raka želuca i pokazao da je srednja dužina vremena recidivu bila 21,8 mjeseci. Stoga je bilo potrebno pojačati daljnje informacije u roku od 2 godine nakon kurativne resekcije.
On je izvijestio da su najčešći obrasci recidiva su hematogenozni ponavljanje i peritonejsku širenje u rakom želuca [3, 12-14]. U našoj seriji, peritonejsku ponavljanje je najčešći uzorak, što čini 38,4% svih bolesnika s recidiva, nakon čega slijedi hematogenozni metastazama (32,5%). Naši rezultati su u skladu s prethodnim istraživanjima [3, 12]. Maehara i dr. Pregled, izvijestili [15] da peritonejsku uzorak iznosio 50% slučajeva, hematogenozni recidiva za 40% slučajeva, a loco-regionalni ponavljanja za 20%. Međutim, još uvijek postoje neke nesuglasice. Talijanska studija pokazala je da je najčešći ponavljanje uzorak bio loco-regionalna, što čini 45% svih povratnih slučajeva [16]. Ova razlika pokazuje da postoje neke razlike u ponavljanje obrazaca između istočne i zapadne zemlje. Moguće je da je niska učestalost lokalnog recidiva u istočnim studija je s obzirom na opsežnu uporabu D2 limfnih čvorova seciranje. Pregled, povratak je česta u bolesnika s karcinomom želuca nakon što prolazi kroz radikalnu gastrektomije. Stoga je važno identificirati pacijente sa visokim rizikom od recidiva. U ovom istraživanju, Jednosmjerna analiza pokazala je da tip Borrmann, dubina invazije i statusa limfnih čvorova su povezane s ukupnom recidiva. Logistička regresija pokazala je da dubina invazije i metastaza u limfnim čvorovima su neovisni čimbenici rizika za sveukupnu recidiva. U skladu s našim nalazima, prethodne studije su pokazali da su tradicionalne kliničkopatološkim faktori kao što su seroznog izloženosti, histološkom tipu, dubina invazije i limfnih čvorova metastaze su faktori rizika za recidiv [17-19]. Međutim, tradicionalni kliničkopatološkim faktori su ponekad neadekvatna za predviđanje recidiva. Brojne studije pokazale su da biomarkera, kao što su tumorski markeri [20, 21], vaskularni endotelni faktora rasta (VEGF) obitelji [22, 23], E-kadherina [24, 25] i mikroRNA [26], može biti korisne za predviđanje recidiva raka želuca. Bcl-2 nalazi se na kromosomu 18q21, a kodira 26-kDa protein lokaliziran uglavnom u mitohondrijske membrane [27]. Gena bcl-2 je prvi put opisana kao onkogena u folikularni limfom. Neka istraživanja pokazala su da povećane ekspresije bcl-2 potisnuti proliferaciju stanica i povezana je sa manje agresivno ponašanje biološkim [28, 29]. Međutim, vrijednost bcl-2 u predviđanju želučanog recidiva raka je još uvijek nejasno. U prethodnom istraživanju, otkrili smo da bcl-2 je značajno povezana s prognozom u bolesnika s rakom želuca [7]. Dakle, pretpostavili smo da bcl-2 može odražavati biološku prirodu tumora, te će poslužiti kao pouzdan pokazatelj za predviđanje ponavljanje. Prema našim rezultatima, negativni izraz bcl-2 je neovisan čimbenik rizika za želučane recidiva raka. Točan mehanizam je još uvijek nejasno. Moguće je da bcl-2 utječe na želučanu recidiv raka reguliranjem biološko ponašanje proliferacije tumorskih stanica. Saegusa i sur.
[28] je izvijestio da je većina bcl-2 + stanice raka su u nonproliferative stanju, a prosječna izraz Ki-67 indeks označavanje i apoptoze indeksa označavanja u bcl-2 + žarišta su znatno niže od one u bcl-2 središta. Aizawa et al.
[30] su pokazali da je ekspresija bcl-2 kod uznapredovalog raka želuca povezana s nižim apoptoze indeks i bolji prognoze. Pietenpol i sur.
[31] izvijestili da je prekomjerna ekspresija bcl-2 inhibira rast nekoliko staničnih linija čvrstog tumora. Pregled Zaključak
U zaključku, ova studija je pokazala da peritonejsku ponavljanje je najviše čest uzorak ponavljanja nakon ljekovitom gastrektomije. Dubina invazije, metastaza u limfnim čvorovima i negativnim izrazom bcl-2 predviđaju veći rizik od recidiva. Ovi rezultati mogu dati neke korisne informacije za Praćenje u bolesnika s rakom želuca koji su prošli kroz operaciju za resekcije. Naime, potrebno je provesti intenzivne popratne plan za pacijente s rakom želuca s negativnim izrazom bcl-2. Međutim, malih razmjera i retrospektiva dizajn su nedostaci trenutnog studija. Daljnja velika, prospektivne studije treba biti izvedena da se potvrdi korisnost bcl-2 u otkrivanju recidiva tumora u bolesnika s karcinomom želuca. Pregled Bilješke
Jianghong Wu, Xiaowen Liu doprinijeli jednako na taj posao. Pregled Deklaracije
Zahvale pregled zahvaljujemo Ben Liotta za uređivanje engleskog jezika u našem rukopisu.
autora originalne dostavljeni datoteke za slike
Ispod su linkovi na autora izvornika dostavljenih datoteka za slike. 12957_2013_1895_MOESM1_ESM.tif autora izvorna datoteka za Slika 1 12957_2013_1895_MOESM2_ESM.tif autorskim izvorne datoteke za sliku 2 12957_2013_1895_MOESM3_ESM.tif autorskim izvorne datoteke na Slici 3 suprotstavljenih interesa
Autori izjavljuju da nemaju konkurentne interese. Pregled Autori ' doprinosi pregled JHW, XWL i YNW koncipiran i dizajniran eksperimente. JHW i XWL izvode pokuse. JHW, XWL i HC su analizirali podatke. HC i YNW pridonijeli reagensa /materijali /alati za analizu. JHW i XWL napisao papir. Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• U kombinaciji epitela-mezenhimalne prijelaz s karcinom matičnih stanica, kao što su oznake kao prediktori recidiva nakon radikalne resekcije za želučane cancer
• Usporedba između bolje i slabo diferencirani lokalno uznapredovalim rakom želuca u preoperativnoj kemoterapije: retrospektivna, komparativna studija na jednom institutu za tercijarnu njegu