Förhållandet mellan tarmhormoner och glukoshomeostas efter bariatric surgery

Förhållande mellan tarmhormoner och glukoshomeostas efter obesitaskirurgi Bild Sammanfattning
typ 2-diabetes mellitus (T2D) framstår som ett globalt folkhälsoproblem, och är främst förknippad med en ökad förekomsten av fetma. Bariatric läkarmottagning för närvarande anses vara den mest effektiva behandlingen för svårt överviktiga patienter. Efter obesitaskirurgi har T2D patienter visat en signifikant förbättring av glykemisk kontroll, även innan väsentlig viktminskning och ofta avbrytande av läkemedel för diabetes kontroll. En central roll för enteroendocrine cellerna från epitelet i mag-tarmkanalen har spekulerats i denna postoperativ fenomen. Dessa celler producerar och utsöndrar polypeptider - tarmhormoner - som är förknippade med att reglera energiintag och glukoshomeostas genom modulering av perifera målorgan, inklusive endokrina bukspottkörteln. Artikeln går igenom och diskuterar de biologiska verkningarna av tarmen hormoner ghrelin, kolecystokinin, inkretiner, enteroglucagon, och peptid YY, som alla har nyligen identifierats som potentiella kandidater för förmedlare av den glykemiska kontrollen efter kirurgi för viktminskning. Sammanfattningsvis aktuella data förstärker hypotesen att T2D reversion efter kirurgi för viktminskning kan vara relaterad till glykemisk homeostas utvecklats av tarmen.
Nyckelord
Typ 2 diabetes mellitus Fetma Bariatric kirurgi Gut hormoner enteroendocrine celler glukoshomeostas Introduktion
Type 2 diabetes mellitus (T2D) och fetma är stora och allt vanligare globala hälsoproblem [1-4] som ofta förknippas med varandra. Detta förhållande innebär två huvudsakliga brister: insulinresistens (dvs minskad kapacitet för insulin att stimulera glukosupptag i insulinberoende vävnader och att undertrycka endogen glukos release, huvudsakligen från levern) och β-cellsdysfunktion resulterar i minskad insulinsekre [5]. Den systemiska insulinresistens i fetma kan initieras till stor del i fettvävnad. Makrofag-medierad vävnadsinflammation är en central mekanism av dysfunktion i fettvävnad. Fettväven kan kommunicera med levern och andra organ, såsom muskler och bukspottkörtel, och släpper proinflammatoriska cytokiner som leder till en minskning av insulinkänsligheten [6].
Åtgärdsprogram för att främja en hälsosam livsstil, såsom näringsterapi, fysiska övningar och farmakoterapi, används i stor utsträckning i flera kombinationer för att bekämpa fetma. Tyvärr, med mycket få undantag, är viktminskning vanligtvis ganska blygsam, särskilt hos svårt överviktiga personer [5, 7, 8]. Bariatric kirurgi alltmer erkänns som en effektiv metod för att behandla svårt överviktiga patienter (Body Mass Index [BMI] ≥40 kg /m 2) och /eller patienter med en klass II fetma (BMI ≥35) för att uppnå remission av fetma-relaterade sjukdomstillstånd, inklusive T2D [9-11].
Det finns många olika kirurgiska ingrepp som syftar viktminskning i kraftigt överviktiga patienter, och de kan klassificeras som tekniker restrictives (t.ex. minskning av gastrisk volym, såsom AGB och SG), malabsorptives (t.ex. intestinal bypass, såsom DJB), eller blandade (kombination av restriktiva och malabsorptive tekniker, såsom BPD, BPD-DS och RYGB), enligt följande tabell 1.Table en Bariatric läkarmottagningar: huvudsakligen typer och beskrivningar
Princip
Skriv
Beskrivning
Restrictive
Justerbar gastric band (AGB) Review Innebär en uppblåsbar band som är placerad runt den övre delen av magen, vilket skapar en liten magsäcksficka ovanför bandet, och resten av magsäcken under bandet. Storleken på magen öppning kan justeras genom att fylla den uppblåsbara bandet med steril koksaltlösning, som injiceras genom en port placeras under huden [12].
Sleeve gastrektomi (SG) Review Även känd som vertikal gastrektomi. Proceduren tar bort gastric fundus och kropp, vilket ger en magsond längs mindre kurvan [13].
Malabsorptive
Duodenojejunal bypass (DJB) Review pylorus bevaras och längden på Biliopancreatic lem är 70 cm från ligament Treitz. Roux lem är 100 cm lång. Tolvfingertarmen och jejunum är förbigås för näringsflödet. Denna teknik är för närvarande en experimentell procedur [9, 14, 15].
Mixed
Biliopancreatic avledning (BPD) Review denna teknik består i en reduktion av gastrisk påse (70 ± 10 ml), en livsmedels lem sammansatt 400 cm, en gemensam delen av 100 cm och en biliopancreatic lem, resten av tunntarmen [16].
biliopancreatic avledning med duodenal switch (BPD-DS) Review Anpassning från biliopancreatic avledning. är ett förfarande med två komponenter. Först, är en mindre, rörformad stomachpung skapas genom att ta bort 70% av delen av magen, mycket lik hylsan gastrektomi. Därefter görs en stor del av tunntarmen förbikopplas [12, 17-19].
Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) Review Består i minskningen av det gastriska livsmedelsbehållaren (till en kapacitet på 30 till 50 ml) och utesluter passage av näringsämnen genom den återstående magen, tolvfingertarmen, och proximala jejunum, med en isolerad Y-formade jejunal slinga är anastomoseras till den lilla magsäcksficka [20, 21].
Notably glycemic homeostas efter obesitaskirurgi beror på vilken typ av kirurgisk teknik tillämpas. Efter ingripande åtgärder tar glykemiskt homeostas längre tid att etablera och är till stor del relaterad till viktminskning [15], medan hela T2D remission observeras inom några dagar eller några veckor [10, 22, 23] efter malabsorptive eller blandade kirurgiska ingrepp [24], även innan betydande viktminskning äger rum. För närvarande är Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) vara den gyllene standarden teknik bland de överviktsoperationer [11, 20, 21].
T2D eftergift hastigheten med hjälp av en restriktiv kirurgisk teknik, såsom AGB är 48%, jämfört med 84% efter RYGB. De hypoglykemiska effekterna av malabsorptive eller blandade kirurgiska ingrepp tycks inte bero enbart på viktnedgång [25-28].
Mag-tarmkanalen är mycket viktigt för kontroll av energiska homeostas. Enteroendocrine celler från beläggnings epitelet i mag-tarmkanalen producerar och utsöndrar polypeptider som kan aktivera neurala kretsar som, i sin tur, kommunicerar till perifera organ, inklusive levern, muskelvävnad, fettvävnad, och Langerhans öar i bukspottkörteln. Genom sådana egenskaper, kan dessa hormoner spelar en viktig roll i livsmedelskontroll och den glykemiska homeostas [6, 14, 29-32].
Att förklara den tidiga eftergift av T2D efter kirurgi för viktminskning, vi har nyligen granskat hypoteser föreslår att anatomiska förändringar uppstår från malabsorptive förfaranden med metaboliska modifieringar av tunntarmen [29]. Här diskuterar vi bevis för sambandet mellan dessa metaboliska modifieringar av biologiska verkningarna av tarmhormoner, såsom ghrelin, kolecystokinin, inkretiner, enteroglucagon, och peptid YY, som alla har nyligen identifierats som potentiella kandidater för att framkalla den glykemiska kontrollen efter kirurgi för viktminskning, stärka begreppet "metabolic kirurgi" [30]. Review Det finns två hypoteser främst om mekanismerna för T2D remission efter obesitaskirurgi. Båda innebär förändringar i tarmhormoner. Hindgut hypotes och foregut hypotes [29]
hindgut hypotes som föreslagits av Cummings et al. [31] har föreslagit att produktionen av de insulinotropa tarmhormoner, såsom GLP-1 och PYY, stimuleras när näringsämnen anländer direkt till den distala tarmen, vilket bidrar till återgång av hyperglykemi, även i frånvaro av någon gastrisk begränsning.
Å andra sidan, i foregut hypoteser som föreslagits av Rubino et al. [33] föreslog att hos känsliga individer, den kirurgiska avvikelsen av den proximala tarmen hämmar frisättningen av diabetogena signaler, såsom GIP, som frigivning kan induceras genom närvaron av mat i tolvfingertarmen. När mat slutar flyter genom tolvfingertarmen och proximala jejunum efter RYGB detta /dessa faktor (s), som kallas "anti-incretin" är /hämmas. Därför bidrar glykemiska kontrollen till T2D remisson. GIP verkar ha en dubbel funktion om glykemisk kontroll; den har möjlighet att reducera glykemi (insulinotrop verkan), men är också kunna öka glykemi (glucagonotropic effekt). I T2D patienter har GIP mindre insulin makt, beter sig främst som en glucagonotropic hormon hos dessa patienter [34, 35]. Därför har denna hypotes ansetts stor vetenskaplig betydelse, men dess giltighet behöver fortfarande bekräftas. Se tabell 2 några främst studier som korrelerar förändringar i tarmhormoner efter olika kirurgiska techniques.Table 2 Sammanfattning av de viktigaste förändringarna i tarmhormoner efter obesitaskirurgi * [13] [16] [36] - [40]

Fasta ghrelin
Ghrelin (PP)
Fastan CCK
CCK (PP)
Fasta GLP-1
GLP-1 (PP)
Fastan GIP
GIP (PP)
Fastan OXM
OXM (PP)
fasta PYY

PYY (PP)
AGB
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔
↔
↔
↔
Ø
Ø
↔
↔
SG
↓
↓
↔
↑
↔
↑
Ø
Ø
Ø
Ø
↔ ↑ ↓
↑
BPD
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔ ↑
↑
↓
↓
Ø
O
↑
↑ Ø
BPD-DS
↓
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
↑
↑
RYGB
↔ ↑ ↓
↔ ↓
↔
↑
↔
↑
↔
↔
↔
↑
↔
↑
Legend - * Bevis erhölls från både människor och djur publicerade studier. Inga studier konstaterades om tarmhormoner och DJB. Förkortningar Omdömen - AGB
justerbara Gastric Band, VBG
Vertikal Banded Gastroplasty, SG
sleeve gastrectomy, JB
Jejunoileal Bypass, DJB
Duodenojejunal Bypass, BPD
Biliopancreatic vidarekoppling, BPD -DS
Biliopancreatic vidarekoppling med duodenal switch, RYGB
Roux-en-Y gastric bypass. ↔: Ingen signifikant förändring i de flesta studier; ↑: Signifikant ökade i de flesta studier; ↓: Signifikant minskade i de flesta studierna; Ø: Inga studier för denna parameter; PP: postprandial; CCK: Cholecystokinin; GLP-1: glukagonliknande peptid-1; GIP: glukosberoende insulinotropisk polypeptid; OXM: Oxyntomodulin; PYY. Peptide YY
Anpassad från: [36]
Ghrelin
Ghrelin är för närvarande den enda kända tarmhormonet med orexigenic funktioner [41].. Denna 28-aminosyraprotein härrör från pre-proghrelin. Ghrelin syntetiseras huvudsakligen av gastriska X /A-celler och tunntarmen-i mindre utsträckning-baserat på ökat avstånd från pylorus. Ghrelin upplever unik posttranslationell acylering i vilken serinrest 3 är kovalent ansluten till oktansyra för bildning av acyl-ghrelin. Denna acylering är nödvändig för ghrelin att ansluta till tillväxthormonutsöndrings-receptor (GHS-R) och att korsa blod-hjärnbarriären [42]. I hypotalamus, ghrelin koncentrationer stiger under fasta och före måltider för att stimulera aptiten och matsmältnings sekret [9, 41, 43, 44]. Experimentellt kronisk administrering av ghrelin orsakar hyperfagi och ökar fetma [9].
Glukoshomeostas påverkas också av ghrelin. Ghrelin sannolikt ökar plasmaglukos genom stimulering av insulinkontrareglerande hormonet glukagon, att undertrycka insulinallergiframkallande hormonet adiponectin, som blockerar levern signal för insulin i nivå med fosfoinositid 3-kinas och inhiberar insulinutsöndring [9]. Ghrelin ökar utsöndringen av glukagon i endokrina pankreas in vitro, men om detta sker in vivo är fortfarande okänd [45] Studier.
Har visat att inaktivering av pre-proghrelin genen i magra råttor minskar nivån av fasta glykemi och endogena glukosproduktionen och ökar graden av glukosstimulerad insulin jämfört med vildtyp råttor. Dessa data tyder på att ghrelin gränser glukoneogenes och syntes av glykogen medierad av insulin [45]. Dessutom har undertryckande av ghrelin i ob
/ob
råttmodeller av diabetes minskar glycemia och fasta insulin och förbättrar glukostolerans [43, 45, 46].
Hos människa är plasmakoncentrationen av ghrelin omvänt korrelerade med graden av fetma och förändringar i BMI och kroppsvikt. Överviktiga personer har en lägre cirkulerande nivå av ghrelin, men denna nivå ökas om dessa individer genomgår diet-inducerad viktförlust [9, 46]. Effekten av obesitaskirurgi på plasmakoncentrationen av ghrelin är kontroversiell. En ökning av ghrelin förväntas med viktminskning, men denna ökning inte alltid förekommer, och minskning av plasma ghrelin nivåer observeras också [17, 45]. Dessa till synes paradoxala resultaten kan förklaras genom tillämpning av olika kirurgiska tekniker.
Högsta ghrelin koncentration föreligga gastric fundus. Produktionen minskar när detta område är frånkopplad, som kan inträffa efter kirurgi för viktminskning innebär proximal gastric resektion. Plasma ghrelin är minskade också signifikant efter RYGB, trots att detta ökar hos feta personer som upplever liknande nivåer av diet-inducerad viktförlust. Ständig frånvaro av mat i magen och tolvfingertarmen i samband med gastric bypass kan resultera i en kontinuerlig stimulerande signal för att inhibera ghrelin, gynnar viktminskning efter operationen [47]. Å andra sidan, är plasmakoncentrationen av ghrelin hög efter förfaranden som lämnar gastric fundus och vagusnerven intakt, såsom efter justerbar gastric band implantation. Om emellertid en liten mängd av ghrelin producerande vävnad finns kvar efter kirurgi, postoperativ plasmakoncentrationen av ghrelin får inte ändra [17, 48]. Med tanke på de fysiologiska egenskaperna hos ghrelin, en minskning av plasmanivåerna efter operationen spelar troligen en viktig roll i förmedlingen av viktminskning och de gynnsamma metabola effekter av obesitaskirurgi [9].
Senaste schweiziska multi randomiserad studie [49] jämfört i 217 överviktiga patienter, två kirurgiska tekniker: RYGB (n: 110), en blandad teknik, och laparoskopisk sleeve gastrectomy ((LSG) n: 107) en restriktiv teknik. Det fanns inga skillnader i kroppsmasseindex (BMI), ålder, sjukdomstillstånd och ätbeteende mellan grupperna. Den genomsnittliga operativa tiden var kortare för LSG än för RYGB. Komplikationer (< 30 dagar) hade en tendens att inträffa oftare i RYGB än LSG (p = 0,067). Emellertid var skillnaden för allvarliga komplikationer inte statistiskt signifikant (p = 0,21). Viktminskning var lika i båda grupperna efter ett år av kirurgi (p = 0,2). Författarna drog slutsatsen att LSG kunde utföras på kortare tid än RYGB och har en trend mot färre komplikationer än RYGB. Båda teknikerna uppvisade liknande effektivitet i viktminskning och förbättring av tillhörande sjukdomstillstånd, med undantag för gastroesofageal reflux, bättre lösas efter RYGB. Det uppmärksammar att T2D effektivt behandlades av både operationer tekniker utan skillnader mellan dem [49].
SG förbättrar glukosmetabolismen så effektivt som RYGB. Den underliggande mekanismen är ännu oklart, men Zhang W. et al, [50] hypotesen att ghrelin hormonet kan vara inblandade i denna mekanism. Inaktiv ghrelin (des acyl ghrelin) aktiveras för att acyl ghrelin i magen genom verkan av ghrelin O
-acyltransferase enzym (GET) - den aktiva formen av ghrelin. Hämningen av GET-aktivitet kan vara följden av SG teknik. Dessutom kan ghrelin utövar sin orexigenic åtgärder genom särskilda modulering av Sirtuin1 (SIRT1) /p53 och AMP-actived proteinkinas (AMPK) vägar, vilket ökar agouti-relaterat protein (AGRP) och neuropeptid Y (NPY) uttryck i hypotalamus bågformade kärnan (ARC). Ghrelin utlöser en kraftig ökning på hypotalamus reglering av mammalian target of rapamycin signalväg (mTOR) [51]. Det är ömsesidig samverkan mellan mTOR vägar och ghrelin /GET axel. Efter SG är minskat födointag signal perifer negativ energibalans, med åtföljande mTOR-aktivitet inhibition. Detta skulle ha stimulerat gastric ghrelin produktion och utsöndring och födointag signalering i hypotalamus. Däremot kan magen inte hantera denna situation, eftersom ghrelin producerande X /A cellvolymen har minskat avsevärt i SG.
Martins L, et al, [51] visade att den centrala hämning av mTOR signalering med rapamycin minskade orexigenic verkan av ghrelin och normaliserade mRNA uttryck för NPY och AGRP liksom sina viktigaste nedströms transkriptionsfaktorer, det vill säga protein cAMP respons-elementet bindande protein (pCREB) och forkhead box O1 (FoxO1 totalt och fosforylerad). Sammanfattningsvis är mTOR-aktivering en hypotalamus, främst ARC-läge, mekanism medla ghrelin åtgärder mot utfodring genom ökad AGRP och NPY-genuttryck. Aktiveringen av hypotalamus mTOR signalering verkar vara en mediator av födointag, av potentiell betydelse för förståelse och behandling av fetma. Därför inducerar GET aktivitet nedreglering aktivering av mTOR. Utsöndring av insulin som induceras av glukos kan förbättras och upplösning av T2D uppnått [50, 51].
Cholecystokinin
Cholecystokinin (CCK) verkar i mättnadskontroll, vesikulär kontraktion, bukspottkörtel och magsyrasekretion och glukoshomeostas. CCK-peptiden produceras av I-celler är närvarande huvudsakligen i duodenum och jejunum och utsöndras som svar på näringsämnen i tarmlumen, i synnerhet lipider och proteiner [43, 52]. CCK nivåerna ökar snabbt och topp 15 minuter efter måltid [53]. CCK har två huvudsakliga receptorer, CCK1R och CCK2R. CCK1R synes vara ansvarig för minskning av födointag [42], medan CCK2R medierar kontroll av glukoshomeostas av bukspottkörteln. In vitro
, CCK stimulerar glukagon frisättning av humana pankreasöar och ökar pankreas β celltillväxt [43]. Men experimentellt, CCK stimulerar också insulinutsöndring i en glukosberoende sätt. Dessutom ökar infusion av en form av CCK med åtta aminosyror (CKK-8) i T2D ämnen plasmakoncentrationen av insulin och minskar postprandiala glukos efter måltider [43]. Få studier på människa har kopplat CCK med obesitaskirurgi. En banbrytande studie som utvärderade patienter som fick RYGB misslyckats med att upptäcka förändringar i plasmakoncentrationen av CCK 10 månader efter operationen [53].
Få studier genomfördes för att utvärdera CCK. Men Mumphrey et al, [37] i en experimentell studie bedömde den långsiktiga effekten av RYGB i enteroendocrine celler. Antal CCK celler ökade signifikant i Roux och gemensamma lemmar, men inte Biliopancreatic lem i RYGB råttor. Resultaten tyder på att antalet enteroendocrine celler ökar passivt som tarmen anpassar och att det ökade antalet I-celler är sannolikt att bidra till högre cirkulerande nivåer av CCK, kan leda till undertryckande av födointag och stimulering av insulinutsöndring [ ,,,0],37].
Tills nyligen har CCK inte fått mycket uppmärksamhet, förmodligen eftersom inga förändringar i postprandial CCK-svar på en blandad protein-fettmealen rapporterades 6 månader efter RYGB i en tidig studie [38]. Men nyligen rapporterades det att postprandial CCK svar signifikant ökad 2 veckor efter RYGB [39]. Skillnaden i postprandial CCK svaret konstaterades också mellan patienter med RYGB eller SG. RYGB hade en signifikant duodenal uteslutning effekt på CCK [54]. Ett år postoperativt, CCK koncentrationer efter testmålen ökade mindre i RYGB gruppen än SG grupp, med den senare visar signifikant högre maximala CCK koncentrationer [40]. Jämnare fynd rapporterats hos patienter efter jejuno-ileal bypass operation, med postprandial CCK nivåer ökade signifikant 3 månader [55] och även 20 år efter operationen [56]. Den proximala jejunum anastomoseras till terminala ileum. Denna teknik har bekräftats som effektivt för viktminskning, men allvarliga komplikationer ledde till att överge det på 1970-talet [57].
Inkretiner
Inkretiner är enter hormoner anses vara insulinotropa på grund av deras förmåga att stimulera postprandial insulinutsöndring. Inkretinsystemet Konceptet bygger på observation av en större insulinsvar på oral glukos jämfört med intravenös glukos. Ämnen som härrör från tarmen och släpptes som en följd av oral näringsintag (inkretiner) ansågs potentiella sekretagoger av insulin [58]. Dessa resultat stöder hypotesen att gluko reglerande resulterar från interaktionen av pankreashormoner (insulin och glukagon) och tarmhormoner; dessutom dessa upptäckter förstärker konceptet att T2D kan uppkomma från olika hormonsystem [59].
De två huvudsakliga inkretiner är gastrisk inhiberande polypeptid (GIP) och glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) [58, 60 ]. Dessa proteiner verkar direkt på pankreatiska p-celler, som uttrycker G-proteinkopplade receptorer (GPCR) för såväl GLP-1 och GIP. Stimulering av dessa receptorer ökar cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) koncentrationer, vilket i sin tur, ökar insulinsekretionen under tillåtna betingelser, såsom närvaron av höga plasma glykemi [61].
GIP är en 42-aminosyrapeptid klyvs från dess prekursor-peptiden, proGIP. Dess nomenklatur uppstod från dess förmåga att inhibera magsyrasekretion. Både aktiva [GIP (1-42)] och inaktiv [GIP (3-42)] former av GIP produceras av K-celler i tolvfingertarmen och jejunum i närvaro av glukos och fett i tolvfingertarmen. GIP stimulerar också insulinutsöndring och för närvarande kallas glukosberoende insulinotropisk polypeptid [58, 60]. Inga effekter på glukagonutsöndring har experimentellt rapporterats under episoder av hyperglykemi, vilket antyder att GIP-medierad glukagonutsöndring beror på hypoglykemi [62].
GLP-1 och GLP-2 klyvs från prekursorn proglukagon av tarm endokrina L-celler, som finns främst i distala ileum och kolon [60]. Proglukagon huvudsakligen uttrycks i L-celler i tarmen och a-celler i det endokrina bukspottkörteln. De primära transkripten och översättningsprodukter av proglukagon
genen är identiska i de två typerna av celler, men post-translationell bearbetning av proglukagon skiljer sig på ett vävnadsspecifikt sätt, vilket resulterar huvudsakligen i en bioaktiv glukagon peptid i bukspottkörteln och GLPS i tarmen (figur 1) [60, 63]. Figur 1 Post-translationell bearbetning av proglukagon i olika vävnader. Legend: Förkortningar - GRPP: glicentin relaterade pankreas peptid; GLP-1: glukagonlik peptid 1; GLP-2:. Glukagonliknande peptid 2. Anpassad från [63]
I enteroendocrine L-celler, GLP-1 och GLP-2 framställs genom prohormonkonvertas 1/3 (PC 1/3) verkan. Posttranslationell bearbetning leder till flera cirkulerande formerna av GLP-1: de inaktiva former GLP-1 (1-37) och GLP-1 (1-36) och de biologiskt aktiva former, inklusive de N-terminala peptiderna GLP-1 ( 7-37) och GLP-1 (7-36) amid. Båda de aktiva peptider är kraftfulla insulinotropics. Å andra sidan, GLP-2 har kraftfulla intestinotropic egenskaper på proliferation och apoptos hos tarmslemhinnan, men stimulerar inte insulinutsöndring [44, 60, 62, 64, 65].
GLP-1 (7-37 ) stimulerar till stor del pankreatiska p-celler att utsöndra insulin efter postprandial glykemisk ökar [42, 44]. GLP-1 (7-36) är den vanligaste aktiva formen av GLP-1 i cirkulationen och reducerar serumnivåer av glukos genom att stimulera insulinsekretion [66]. GLP-1 bevaras och med ökat β cellmassa i odlingar av isolerade humana pankreatiska öar, medan förstörelsen av GLP-1-receptorer ökas β cellapoptos [46, 62]. De fasta nivåer av GLP-1 är låg, men ökar efter intag av blandade måltider eller mat rik på fett och kolhydrater. Förutom att stimulera insulinutsöndring, GLP-1 undertrycker frisättningen av glukagon, bromsar magtömning, förbättrar insulinkänsligheten och minskar livsmedelskonsumtion [58, 60].
Hos människa, GIP och GLP-1 koncentrationer i öka cirkulationen inom 15 minuter efter en måltid och nå en topp (~ 200-50 pmol /L, respektive) mellan 30 till 45 minuter efter en måltid, återvänder till utgångs koncentrationer efter 2-3 timmar. Samspelet mellan inkretiner GLP-1 och GIP är ansvarig för ca 50% av postprandial ökning insulin. Båda inkretiner har en halveringstid på 3-5 min på grund av de enzymatiska verkningarna av dipeptidylpeptidas IV (DPP-IV), som snabbt omvandlar de aktiva formerna av GLP-1 och GIP i sina inaktiva metaboliter [64, 65].
DPP-IV, även känd som CD26, är ett allmänt förekommande enzym allmänt uttryckt i ett flertal vävnader och celltyper, inklusive njurar, lungor, binjurar, lever, tarmar, testiklar, pankreas, det centrala nervsystemet, och på ytan av lymfocyter och makrofager. Förutom formen länkade på ytan av celler, är ett lösligt protein form av detta enzym som finns i cirkulationen [60, 67]. På grund av den stora spridningen av DPP-IV, GLP-1 undergår snabb nedbrytning. Cirka 25% av det utsöndrade hormonet når den venösa cirkulationen i en intakt form, är 40% till 50% klyvs i levern, och endast 10% till 15% når den perifera cirkulationen som intakt GLP-1 [62].
patienter med T2D är incretin fattig. Detta underskott förefaller inträffa på grund av den reducerade utsöndringen av GLP-1 och till försämrad insulinotropiska effekten av GIP. Hos dessa patienter är plasmakoncentrationerna av GLP-1 minskat, men den biologiska effekten av GLP-1 att stimulera insulinutsöndring bevaras. Förklaringar till dessa observationer inkluderar defekt uttryck och nedreglering av GIP-receptorer i pankreas p-celler, medan den underliggande mekanismen av minskad GLP-1-utsöndring är ännu inte känt [48]. Det finns en brist på betydande studier som utvärderar effekten av överviktskirurgi på GLP-1 nivåer, men tillgängliga resultat tyder på att postprandial GLP-1 ökar genomgående snart efter malabsorptive obesitaskirurgi, medan rent restriktiva förfaranden inte ändrar postprandiala GLP-1 nivåer [46 ].
i motsats till GLP-1, plasmakoncentrationerna av GIP är normala i T2D patienter, men effekten av GIP på insulinutsöndring påverkas [58, 68]. Vissa studier rapporterar effekten av överviktskirurgi på GIP plasmanivåer. I fastande tillstånd, har detta hormon visat sig vara antingen minskas eller oförändrad efter kirurgiska ingrepp som leder till malabsorption av mat. Postprandiala nivåer av GIP reduceras hos överviktiga patienter 2 veckor efter jejunoileal bypass [69] eller RYGB. Postprandiala nivåer av GIP reduceras också hos överviktiga patienter med T2D efter biliopancreatic härledning [70, 71], men ökade med 1 månad efter gastric bypass [72, 73]. Studier som utvärderar effekten av restriktiva kirurgiska ingrepp på plasmanivåerna av GIP rapporterade inga förändringar åtminstone 23 månader efter implantation av en justerbar gastric band [74, 75]. Nyligen har det spekulerats i att GIP stimulerar pankreas glukagonutsöndring och stimulerar pankreatiska β celltillväxt, vilket leder en glucagonotropic effekt i T2D patienter [34, 35] Enteroglucagon.
Enteroglucagon peptid, även kodas av proglukagon-genen, är primärt uttrycks i L-celler i den distala tarmen. Termen enteroglucagon hänvisar till tarm GLPS-huvudsakligen glicentin och oxyntomodulin (OXM) glicentin [76]
. Är en 69-aminosyrapeptid med utan tydlig biologisk aktivitet. Detta hormon kan stimulera utsöndringen av insulin och hämmar glukagon, men glicentin verkar också för att inhibera sekretion av magsyra och för att reglera intestinal motilitet [76, 77]. Men med upptäckten av strukturen av proglukagon, en del forskare anser glicentin endast en kasserad metabolit av proglukagon efter klyvningen av GLP-1 och GLP-2 [76, 78].
OXM är en 37-aminosyrapeptid som huvudsakligen minskar magsyrasekretion, men det fungerar också direkt i hypotalamus centra att minska aptiten och kaloriintag. OXM ökar insulinsekretion och förhindrar pancreatic β cell apoptos. Liknar GLP-1, är OXM snabbt inaktiveras av DPP-IV [53]. OXM kan minska serumkoncentrationen av ghrelin med ca 15% till 20% hos gnagare och med 44% hos människa [21]. Den specifika OXM receptor har ännu inte identifierats, även om den fungerar som en dubbel agonist för GLP-1-receptom med en mycket låg affinitet (50 gånger svagare än den hos GLP-1) [52, 76, 79, 80].
En randomiserad studie utvärderade OXM nivåer i 20 överviktiga kvinnor med T2D en månad efter RYGB (n
= 10) och kost-inducerad motsvarande viktminskning (n
= 10). Den oralt glukostoleranstest (OGTT) åtföljdes av en ökning av OXM endast efter kirurgi för viktminskning. Ökningen av OXM var signifikant korrelerad med en ökning av hormoner GLP-1 och PYY (3-36). Detta resultat är inte förvånande, så länge som OXM utsöndras tillsammans med dessa hormoner från de intestinala L-celler. Författarna drar slutsatsen att förändringar i plasmakoncentrationer av OXM skedde främst till följd av kirurgiska ingrepp och inte som en följd av viktminskning, vilket delvis kan förklara framgången av operationen i fråga om att T2D upplösning [79].
Ytterligare studier om effekten av olika bariatric kirurgi tekniker på enteroglucagon expression i tunntarmen är nödvändiga.
Peptide YY
Peptide tyrosin tyrosin (PYY) är sammansatt av 36 aminosyror, med tyrosin (Y) som den första och sista i sekvensen [21]. Detta hormon tillhör den pankreatiska polypeptiden (PP) -familjen och frigörs av tarm L-celler, huvudsakligen i ileum, kolon och rektum [44, 81]. Verkan av PYY är att hämma gastrointestinal motilitet och exokrin pankreas och mag sekret [81]. Den cirkulerande koncentrationen av PYY är låg under fastan ökar snabbt efter en måltid, med en topp efter en till två timmar, och förblir hög under flera postprandiala timmar [59]. PYY sekretion är proportionell mot kaloritäthet av maten äts, och högre nivåer observeras efter konsumerar lipider och kolhydrater [17].
Efter utsöndringen av PYY, DPP-IV klyver den N-terminala av dess orexigenic formen (1 -36), som producerar sin anorektiska formen (3-36) [78]. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• MicroRNA-144 hämmar metastasering av magcancer genom att rikta MET uttryck
• Avvikande uppreglering av 14-3-3ơ uttryck fungerar som en sämre prognostisk biomarkör för magcancer