Beziehung zwischen Darmhormone und Glukose-Homöostase nach bariatrischen Chirurgie

Beziehung zwischen Darmhormone und Glukose-Homöostase nach bariatrischen Chirurgie
Zusammenfassung
Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) zeichnet sich als ein weltweites Problem der öffentlichen Gesundheit, und ist vor allem mit einer erhöhten Inzidenz von Adipositas. Adipositaschirurgie ist derzeit die effektivste Behandlung für stark übergewichtige Patienten in Betracht gezogen. Nach Adipositaschirurgie haben T2D Patienten eine signifikante Verbesserung der glykämischen Kontrolle, noch vor erheblichen Gewichtsverlust und oft Absetzen von Medikamenten für Diabetes-Kontrolle gezeigt. Eine zentrale Rolle für enteroendokrinen Zellen aus dem Epithel des Magen-Darm-Trakt wurde in diesem postoperativen Phänomen spekuliert worden. Diese Zellen produzieren und sezernieren Polypeptide - Darmhormone - die mit Regulierung der Energieaufnahme und Glukose-Homöostase durch Modulation der peripheren Zielorganen, einschließlich der endokrinen Pankreas assoziiert sind. Dieser Artikel überprüft und erörtert die biologischen Wirkungen der Darmhormone Ghrelin, Cholecystokinin, incretins, enteroglucagon und Peptide YY, die alle kürzlich als potentielle Kandidaten für Vermittler der glykämischen Kontrolle nach bariatrische Operationen identifiziert wurden. Abschließend verstärken aktuellen Daten die Hypothese, dass T2D Reversion nach bariatrischen Operation kann durch den Darm entwickelt, um die glykämische Homöostase in Beziehung gesetzt werden.
Schlüsselwörter Typ-2-Diabetes mellitus Adipositas Adipositaschirurgie Darmhormone enteroendokrinen Zellen Glukose-Homöostase Einführung
Typ 2-Diabetes mellitus (T2D) und Adipositas sind wichtige und immer häufiger mit globalen Gesundheitsproblemen [1-4], die oft miteinander verbunden sind. Diese Beziehung besteht aus zwei Hauptfehler: Insulinresistenz (das heißt, Kapazität von Insulin verringert Glukoseaufnahme in insulinabhängigen Geweben zu stimulieren und endogene Glucosefreisetzung, hauptsächlich von der Leber zu unterdrücken), was und β Zelldysfunktion in verminderte Insulinsekretion [5]. Die systemische Insulinresistenz bei Adipositas können im Fettgewebe eingeleitet weitgehend werden. Makrophagen-vermittelten Entzündung im Gewebe ist ein Kern Mechanismus der Dysfunktion im Fettgewebe. Das Fettgewebe kann mit der Leber und anderen Organen, wie Muskel und der Bauchspeicheldrüse, zu kommunizieren und proinflammatorische Zytokine freisetzen zu einer Verringerung der Insulinempfindlichkeit führen [6].
Interventionsprogramme einen gesunden Lebensstil, wie die Ernährungstherapie, körperliche Übungen zur Förderung der und Pharmakotherapie, werden in verschiedenen Kombinationen ausgiebig verwendet zur Bekämpfung der Fettleibigkeit. Leider mit sehr seltenen Ausnahmen ist der Gewichtsverlust in der Regel recht bescheiden, vor allem bei stark adipösen Personen [5, 7, 8]. Adipositaschirurgie wird zunehmend als eine effiziente Methode der anerkannten stark übergewichtigen Patienten die Behandlung (Body-Mass-Index [BMI] ≥40 kg /m 2) und /oder bei Patienten mit Grad II Adipositas (BMI ≥35), um die Remission zu erreichen der Adipositas-assoziierten Komorbiditäten, einschließlich T2D [9-11].
Es gibt viele verschiedene chirurgische Eingriffe Körpergewichtsverlust bei stark adipösen Patienten zielen, und sie können als Techniken restrictives klassifiziert werden (zB Verringerung der Magen-Volumen, wie AGB und SG), malabsorptives (zB Darm-Bypass, wie DJB) oder gemischt (Kombination von restriktiven und malabsorptive Techniken, wie BPD, BPD-DS und RYGB) wie folgt in Tabelle 1 1.Table Bariatric Operationen: vor allem Typen und Beschreibungen
Prinzip
Beschreibung
Typ
Restriktive
Verstellbare Magenband (AGB)
eine aufblasbare Band Bezieht, die um die obere platziert Teil des Magens, eine kleine Magenbeutel über dem Band, und der Rest des Magens unter dem Band zu schaffen. Die Größe der Magenöffnung kann durch das Füllen des aufblasbaren Band mit steriler Kochsalzlösung eingestellt werden, die unter der Haut platziert über eine Öffnung injiziert wird [12].
Sleeve Gastrektomie (SG)
auch als vertikale Gastrektomie bekannt. Das Verfahren entfernt den Magenfundus und Körper, eine Magensonde entlang der kleinen Kurve verlassen [13].
Malabsorptive
duodenojejunalis Bypass (DJB)
Pylorus erhalten ist und die Länge des biliopancreatic Schenkel ist 70 cm vom Treitz-Band. Die Roux Glied ist 100 cm lang. Das Duodenum und Jejunum sind für den Nährstofffluss umgangen. Diese Technik ist derzeit ein experimentelles Verfahren [9, 14, 15].
Mixed
biliopankreatische Umleitung (BPD)
Diese Technik besteht in einer Reduzierung der Magentasche (70 ± 10 ml), eine alimentäre Schenkel zusammengesetzt von 400 cm, einer gemeinsamen Schenkel von 100 cm und einem biliopancreatic Schenkel, der Rest des Dünndarms [16]. biliopankreatische Umleitung mit Ulcus-Schalter (BPD-DS)
Anpassung der biliopankreatische Diversion
. ist ein Verfahren, mit zwei Komponenten. Zuerst wird ein kleiner, rohrförmigen Magenbeutel wird durch Entfernen 70% des Teils des Magens, sehr ähnlich wie die Hülse Gastrektomie angelegt. Als nächstes wird ein großer Teil des Dünndarms umgangen [12, 17-19].
Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB)
in der Reduktion des Magennahrungsmittelbehälter besteht (mit einer Kapazität von 30 bis 50 mL) und schließt den durch~~POS=TRUNC von Nährstoffen durch den verbleibenden Magen, Duodenum und proximalen Jejunum, mit einem isolierten Y-förmigen Jejunumschlinge der kleinen Magenreservoir anastomosiert werden [20, 21].
Bemerkenswerterweise glykämischen Homöostase nach Chirurgie ist abhängig von der Art der chirurgischen Technik angewendet. Nach restriktive Verfahren, länger dauert glykämischen Homöostase zu etablieren und ist weitgehend im Zusammenhang mit Gewichtsverlust [15], während die volle T2D Vergebung innerhalb von Tagen oder wenigen Wochen beobachtet wird [10, 22, 23], nachdem malabsorptive oder gemischten chirurgischen Eingriffen [24], noch vor erheblichen Gewichtsverlust erfolgt. Derzeit Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB) der Goldstandard-Technik unter den bariatrischen Chirurgie Verfahren angesehen wird [11, 20, 21].
Die T2D Remissionsrate bei der Verwendung einer restriktiven Operationstechnik, wie zum Beispiel, AGB ist 48%, im Vergleich zu 84% nach RYGB. Die hypoglykämischen Wirkungen von malabsorptive oder gemischten chirurgischen Verfahren auftreten, nicht nur auf die Körpergewichtsverlust abzuhängen [25-28].
Der Gastrointestinaltrakt für die Kontrolle der Homöostase energetischen ziemlich wichtig ist. Enteroendokrinen Zellen aus dem Beschichtungs Epithel des Gastrointestinaltraktes produzieren und sezernieren Polypeptide, die neuronalen Schaltkreise aktivieren kann, die sich wiederum an peripheren Organen kommunizieren, einschließlich der Leber, Muskelgewebe, Fettgewebe und Langerhans'schen Inseln in der Bauchspeicheldrüse. Durch diese Eigenschaften können diese Hormone eine wichtige Rolle in der Lebensmittelkontrolle und der glykämischen Homöostase [6, 14, 29-32] spielen.
Zum Anfang der Erlass der T2D nach bariatrische Operationen erklären, wir schlägt vor kurzem überprüft Hypothesen, dass anatomische Veränderungen entstehen von malabsorptive Verfahren mit metabolischen Veränderungen des Dünndarms [29]. Hier diskutieren wir Beweise für diese metabolischen Veränderungen an den biologischen Wirkungen von Darmhormone Verknüpfung, wie Ghrelin, Cholecystokinin, incretins, enteroglucagon und Peptid YY, die alle kürzlich als mögliche Kandidaten identifiziert wurden für die glykämische Kontrolle nach bariatrischen Chirurgie zu induzieren, die Stärkung der Konzept der "metabolischen Chirurgie" [30].
Es gibt zwei hauptsächlich Hypothesen über die Mechanismen der T2D Remission nach bariatrischen Chirurgie. Beide beinhalten Veränderung der Darmhormone. Enddarm Hypothese und foregut Hypothese [29]
Enddarm Hypothese von Cummings et al. [31] vorgeschlagen, dass die Herstellung der insulinotrope Darmhormone, wie GLP-1 und PYY, stimuliert werden, wenn Nährstoffe zum distalen Darm direkt ankommen, zur Reversion von Hyperglykämie beiträgt, auch in Abwesenheit eines Magenrestriktions.
auf der anderen Seite, in foregut Hypothesen von Rubino vorgeschlagen, et al. [33] vorgeschlagen, dass die chirurgische Abweichung des proximalen Darm bei empfindlichen Personen, die Freisetzung von diabetogenes Signale hemmt, wie GIP, die Freigabe durch das Vorhandensein von Nahrung im Duodenum induziert werden kann. Wenn die Nahrung nicht mehr durch den Zwölffingerdarm und dem proximalen Jejunum nach RYGB fließt, dieses /diese Faktor (en), die so genannte "anti-incretin" ist /sind, gehemmt. Daher trägt die glykämische Kontrolle zu T2D remisson. GIP erscheint eine Doppelfunktion in Bezug auf die glykämische Kontrolle zu haben; es ist in der Lage Glykämie (insulinotrope Wirkung) zu reduzieren, ist aber auch in der Lage Glykämie (glucagonotropic Effekt) zu erhöhen. In T2D Patienten hat GIP weniger insulinotropic Macht, verhalten in erster Linie als glucagonotropic Hormon bei diesen Patienten [34, 35]. Daher wurde diese Hypothese von großer wissenschaftlicher Bedeutung in Betracht gezogen worden, aber seine Gültigkeit muss noch bestätigt werden. Siehe in Tabelle 2 einige vor allem Studien, die Veränderungen in der Darmhormone nach verschiedenen chirurgischen techniques.Table 2 Zusammenfassung der wichtigsten Änderungen in Darmhormone nach Adipositaschirurgie korrelieren * [13] [16] [36] - [40]

Das Fasten Ghrelin
Ghrelin (PP)
Fasten CCK
CCK (PP)
Fasten GLP-1
GLP-1 (PP)
Fasten GIP
GIP (PP)
Fasten OXM
OXM (PP)
Fasten PYY

PYY (PP)
AGB
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SG
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BPD
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BPD-DS
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RYGB
↔ ↑ ↓
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Legend - * Der Nachweis wurde von Mensch und Tier veröffentlichten Studien erhalten. Es wurden keine Studien über Darmhormone und DJB gefunden. Abkürzungen
- AGB
Adjustable Gastric Band, VBG
Vertikale mit einem Band versehen Gastroplasty, SG
Schlauchmagen-Operation, JB
Jejunoilealer Bypass, DJB
duodenojejunalis Bypass, BPD
biliopankreatische Diversion, BPD -DS
biliopankreatische Diversion mit Duodenal-Switch,
RYGB Roux-en-Y-Magenbypass. ↔: Keine signifikante Veränderung in der Mehrzahl der Studien; ↑: Deutlicher in der Mehrzahl der Studien erhöht; ↓: Deutliche verringerte sich in der Mehrzahl der Studien; Ø: Es wurden keine Studien für diesen Parameter; PP: postprandial; CCK: Cholecystokinin; GLP-1: Glucagon Like Peptide-1; GIP: Glucose-abhängige insulinotrope Polypeptid; OXM: Oxyntomodulin; PYY. Peptide YY
Übernommen aus: [36]
Ghrelin
Ghrelin ist derzeit der einzige bekannte Darmhormon mit orexigenen Funktionen [41].. Diese 28-Aminosäure-Protein wird aus vorge proghrelin abgeleitet. Ghrelin synthetisiert wird hauptsächlich durch die Magen-X /A-Zellen und der Dünndarm-in geringerem Maße Basis auf erhöhten Abstand vom Pylorus. Ghrelin erfährt einzigartige post-translationale Acylierung, in dem 3 Serinrest kovalent verbunden ist Säure Oktan Acyl-Ghrelin zu bilden. Diese Acylierung ist notwendig für Ghrelin zur Wachstumshormon-Sekretagogum-Rezeptor (GHS-R) und die Blut-Hirn-Schranke [42] zu verbinden. Im Hypothalamus, steigen Ghrelin-Konzentrationen während des Fastens und vor den Mahlzeiten Appetit und Verdauungssekrete zu stimulieren [9, 41, 43, 44]. Hyperphagie Experimentell verursacht die chronische Verabreichung von Ghrelin und erhöht adiposity [9].
Glucose-Homöostase auch von Ghrelin beeinflusst wird. Ghrelin erhöht wahrscheinlich Plasmaglukose durch die Stimulation des Insulin-Gegenregulationshormon Glucagon, das Insulin-Sensibilisierungs Hormon Adiponektin, zu unterdrücken, die Blöcke, die das hepatische Signal für Insulin auf der Ebene der Phosphoinositid-3-Kinase und hemmt die Insulinsekretion [9]. Ghrelin erhöht die Sekretion von Glukagon in der endokrinen Pankreas in vitro, aber ob diese in vivo auftritt, ist noch nicht bekannt [45].
Studien haben gezeigt, dass die Inaktivierung des pre-proghrelin Gen in schlanken Ratten gezeigt, reduziert das Niveau der Glykämie Fasten und endogene Glukoseproduktion und erhöht das Niveau der Glukose-stimulierte Insulin im Vergleich zu Wildtyp-Ratten. Diese Daten zeigen, dass Ghrelin Grenzen Glukoneogenese und die Synthese von Glycogen durch Insulin vermittelt [45]. Darüber hinaus Ghrelin die Unterdrückung in ob
/ob
Rattenmodellen von Diabetes reduziert glycemia und Fasten Insulin und verbessert die Glukosetoleranz [43, 45, 46].
Beim Menschen ist die Plasmakonzentration von Ghrelin umgekehrt mit dem Grad der Verfettung und Veränderungen in BMI und Körpergewicht korreliert. Übergewichtige Personen haben einen niedrigeren zirkulierenden Niveau von Ghrelin, obwohl dieses Niveau erhöht wird, wenn diese Personen Diät-induzierte Gewichtsverlust [9, 46] unterziehen. Die Wirkung der bariatrischen Chirurgie auf die Plasmakonzentration von Ghrelin ist umstritten. Eine Erhöhung der Ghrelin ist mit dem Gewichtsverlust erwartet, aber dieser Anstieg nicht immer auftreten, und eine Verringerung der Plasmaspiegel Ghrelin wird auch beobachtet [17, 45]. Diese scheinbar paradoxe Befunde können durch die Anwendung verschiedener Operationstechniken erläutert.
Die höchste Ghrelin-Konzentration im Magenfundus auftritt. Seine Produktion nimmt ab, wenn dieser Bereich getrennt wird, wie nach bariatrischen Operation beteiligt proximalen Magenresektion auftreten können. Plasma-Ghrelin auch deutlich nach RYGB reduziert, obwohl es bei übergewichtigen Personen erhöht, die ähnliche Niveaus der Diät-induzierte Gewichtsverlust erfahren. Dauerhafte Abwesenheit von Nahrung im Magen und Zwölffingerdarm in Zusammenhang mit Magenbypass kann in einem kontinuierlichen stimulatorischen Signals führen Ghrelin zu hemmen, begünstigende Gewichtsverlust nach der Operation [47]. Auf der anderen Seite ist die Plasmakonzentration von Ghrelin hoch nach Verfahren, die den Magenfundus und den Vagus-Nerv intakt, wie nach einstellbaren Magenband-Implantation verlassen. Wenn jedoch eine kleine Menge von Ghrelin-produzierenden Gewebe nach der Operation bleibt, postoperative Plasmakonzentration von Ghrelin ändern kann nicht [17, 48]. Unter Berücksichtigung der physiologischen Eigenschaften von Ghrelin, spielt eine Abnahme der Plasmaspiegel nach der Operation wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Vermittlung von Gewichtsverlust und die positiven Auswirkungen auf den Stoffwechsel der bariatrischen Chirurgie [9].
Die letzten Schweizer Studie multizentrischen randomisierten [49] im Vergleich in 217 adipösen Patienten, zwei Operationstechniken: RYGB (n: 110), eine Mischtechnik, und laparoskopische Sleeve-Gastrektomie ((LSG) n: 107) eine restriktive Technik. Es gab keine Unterschiede in der Body Mass Index (BMI), Alter, Begleiterkrankungen und Fressverhalten zwischen den Gruppen. Die mittlere Operationszeit war kürzer für LSG als für RYGB. Komplikationen (< 30 Tage) hatte eine Tendenz häufiger in RYGB als LSG auftritt (p = 0,067). Jedoch war der Unterschied der ernsten Komplikationen statistisch nicht signifikant (p = 0,21). Körpergewichtsverlust war in beiden Gruppen ähnlich nach einem Jahr nach der Operation (p = 0,2). Die Autoren schlossen daraus, dass LSG konnten in kürzerer Zeit als RYGB und haben einen Trend zu weniger Komplikationen als RYGB durchgeführt werden. Beide Techniken zeigten ähnliche Effizienz in der Körpergewichtsverlust und Verbesserung der damit verbundenen Komorbiditäten, mit Ausnahme für gastroösophageale Reflux, besser nach RYGB gelöst. Es lenkt die Aufmerksamkeit, dass T2D effizient von beiden Operationen Techniken ohne Unterschiede zwischen ihnen behandelt wurde [49].
SG so effektiv wie RYGB Glukosestoffwechsel verbessert. Der zugrunde liegende Mechanismus ist noch nicht klar, aber Zhang W. et al, [50] die Hypothese aufgestellt, dass das Ghrelin Hormon in diesen Mechanismus einbezogen werden könnten. Inaktive Ghrelin (des Acyl Ghrelin) in den Magen durch die Wirkung der Ghrelin-O zu Acyl- Ghrelin aktiviert
-acyltransferase Enzym (GOAT) - die aktive Form von Ghrelin. Die Hemmung der GOAT Aktivität kann Folge von SG-Technik sein. Darüber hinaus übt kann Ghrelin seine orexigenen Wirkung durch spezifische Modulation von Sirtuin1 (SIRT1) /p53 und AMP-actived Protein-Kinase (AMPK) Wege, die das Agouti-related Protein (AgRP) und Neuropeptid Y (NPY) im Hypothalamus gebogenen erhöhen Kern (ARC). Ghrelin bewirkt einen starken Anstieg bei der Hypothalamus Regulierung der Säugetier-Ziel von Rapamycin-Signalweg (mTOR) [51]. Es gibt gegenseitige Wechselwirkung zwischen mTOR Wege und Ghrelin /GOAT Achse. Nach SG wird die reduzierte Nahrungsaufnahme als periphere negative Energiebilanz signalisiert, mit der daraus folgenden mTOR-Aktivität Hemmung. Dies hätte die Magen Ghrelin Produktion und Sekretion und die Nahrungsaufnahme Signalisierung im Hypothalamus stimuliert. Allerdings kann der Magen nicht mit dieser Situation umgehen, da die Ghrelin-produzierenden X /A Zellvolumen signifikant in SG verringert.
Martins L, et al, [51] zeigten, dass die zentrale Hemmung von mTOR Signalisierung mit Rapamycin verringerte die orexigenen Wirkung von Ghrelin und normalisierten mRNA Expression von NPY und AgRP sowie seiner stromabwärtigen Transkriptionsfaktoren, dh das Protein cAMP response-Element-Bindungsprotein (pCREB) und forkhead Feld O1 (FoxO1 Gesamt und phosphoryliert). Zusammengefasst ist mTOR-Aktivierung ein Hypothalamus, vor allem ARC gelegen, Mechanismus vermittelnde Wirkung der Ghrelin auf die Fütterung durch erhöhte AgRP und NPY-Genexpression. Die Aktivierung der Funktion der Hypothalamus mTOR Signalisierung scheint für das Verständnis und die Behandlung von Fettleibigkeit ein Mediator der Nahrungsaufnahme, der potenziellen Bedeutung. Daher induziert die GOAT Aktivität Down-Regulation der Aktivierung von mTOR. Die Sekretion von Glukose induzierte Insulin verbessert werden kann und die Auflösung von T2D erreicht [50, 51].
Cholecystokinin
Cholecystokinin (CCK) wirkt in Sättigungskontrolle, bläschenförmigen Kontraktion, Bauchspeicheldrüsen- und die Sekretion von Magensäure und Glukose-Homöostase. Der CCK-Peptid wird durch die I vorhandenen Zellen hauptsächlich im Duodenum und Jejunum erzeugt und in Reaktion auf die Nährstoffe in dem Darmlumen, insbesondere Lipide und Proteine ​​[43, 52] sezerniert. CCK Ebenen schnell zu erhöhen und Spitzen 15 Minuten nach dem Essen [53]. CCK hat zwei Haupt Rezeptoren, CCK1R und CCK2R. CCK1R erscheint zur Verringerung der Nahrungsaufnahme [42] verantwortlich sein, während CCK2R die Kontrolle der Glukosehomöostase von der Bauchspeicheldrüse vermittelt. In-vitro-
, regt CCK Glucagonfreisetzung durch menschliche Pankreasinseln und erhöht Pankreas-β-Zellproliferation [43]. Allerdings experimentell stimuliert CCK auch die Insulinsekretion in einer Glucose-abhängige Weise. Darüber hinaus erhöht die Infusion einer Form von CCK mit acht Aminosäuren (CKK-8) in T2D Probanden die Plasmakonzentration von Insulin und reduziert postprandialen Glucose nach Mahlzeiten [43]. Nur wenige Studien an Menschen haben CCK mit bariatrischen Chirurgie verbunden. Eine wegweisende Studie, dass Patienten, die RYGB ausgewertet fehlgeschlagen Änderungen in der Plasmakonzentration von CCK 10 Monate nach der Operation zu ermitteln [53].
Nur wenige Studien CCK zu bewerten durchgeführt wurden. Allerdings Mumphrey et al, [37] in einer experimentellen Studie wurde die langfristige Wirkung von RYGB in enteroendokrinen Zellen. Anzahlen von CCK-Zellen wurden in den Roux und gemeinsame Glieder deutlich erhöht, aber nicht die biliopancreatic Glied in RYGB Ratten. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Anzahl der enteroendokrinen Zellen erhöht passiv als gut passt, und dass die erhöhte Gesamtzahl der I-Zellen ist wahrscheinlich auf die höheren zirkulierenden Spiegel von CCK, was möglicherweise zu einer Unterdrückung der Nahrungsaufnahme und Stimulation der Insulinsekretion beitragen [ ,,,0],37].
bis vor kurzem war CCK nicht viel Aufmerksamkeit erhalten, wahrscheinlich weil keine Veränderungen in der postprandialen CCK-Antwort auf ein gemischtes Protein fettreichen Mahlzeit berichtet wurden 6 Monate nach der RYGB in einer frühen Studie [38]. Doch vor kurzem wurde berichtet, dass postprandiale CCK Reaktion signifikant von 2 Wochen nach RYGB [39] erhöht wurde. Unterschied in der postprandialen CCK-Reaktion wurde auch zwischen Patienten mit RYGB oder SG gefunden. RYGB hatte einen signifikanten Effekt auf duodeni Ausschluss CCK [54]. Ein Jahr nach der Operation, CCK-Konzentrationen nach Testmahlzeiten erhöht weniger in der RYGB Gruppe als SG-Gruppe, wobei die letzteren zeigen deutlich höhere maximale CCK-Konzentrationen [40]. Konsistentere Ergebnisse wurden bei Patienten nach jejuno-Ileum-Bypass-Operation, mit postprandiale CCK Ebenen deutlich erhöht 3 Monate [55] und auch 20 Jahre nach der Operation [56] berichtet. Der proximale Jejunum wurde dem terminalen Ileum anastomosiert. Diese Technik hat sich als wirksam für die Gewichtsabnahme bestätigt worden, obwohl ernsthafte Komplikationen zu verlassen es in den 1970er Jahren führte [57].
Inkretine
Inkretine darmlöslichen Hormone sind als insulinotrope zu sein aufgrund ihrer Fähigkeit postprandiale Insulinsekretion zu stimulieren. Das Inkretin-Konzept basiert auf der Beobachtung einer größeren Insulinantwort auf orale Glukose Vergleich zu intravenöser Glucose. Stoffe aus dem Darm abgeleitet und als Folge der oralen Nahrungsaufnahme (incretins) veröffentlicht wurden potentielle secretagogues von Insulin [58] betrachtet. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass die Gluco-Regulierungsprozess resultiert aus der Wechselwirkung von Pankreas-Hormone (Insulin und Glukagon) und Darmhormone; Darüber hinaus verstärken diese Ergebnisse das Konzept, dass T2D aus verschiedenen Hormonsysteme entstehen können [59].
Die beiden wichtigsten incretins Magen-hemmenden Polypeptid (GIP) und Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) sind [58, 60 ]. Diese Proteine ​​wirken direkt auf pankreatischen β-Zellen, die exprimieren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sowohl GLP-1 und GIP. Stimulation dieser Rezeptoren erhöht zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) -Konzentrationen, die wiederum Insulinsekretion unter zulässigen Bedingungen erhöht, wie das Vorhandensein von hohen Plasma Glykämie [61].
GIP ist ein 42-Aminosäure-Peptid abgespalten von seine Vorläuferpeptid, proGIP. Ihre Nomenklatur ergab sich aus ihrer Fähigkeit, die Sekretion von Magensäure hemmen. Beide aktiv [GIP (1-42)] und inaktiven [GIP (3-42)] Formen von GIP sind durch K-Zellen im Duodenum und Jejunum in Gegenwart von Glucose und Fett in den Zwölffingerdarm hergestellt. GIP stimuliert auch die Insulinsekretion und wird derzeit glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid genannt [58, 60]. Keine Wirkung auf die Sekretion von Glukagon wurden während Episoden von Hyperglykämie, was darauf hindeutet, dass GIP-vermittelte Glucagonsekretion hängt von Hypoglykämie [62].
GLP-1 und GLP-2 gespalten werden aus dem Vorläufer Proglucagon durch intestinale endokrinen Zellen L experimentell berichtet, die hauptsächlich im distalen Ileum und colon [60] befindet. Proglucagon wird hauptsächlich in den L-Zellen des Darms und α-Zellen des endokrinen Pankreas exprimiert. Die primären Transkripte und Translationsprodukte der Proglucagon
Gens sind identisch in den beiden Arten von Zellen, aber posttranslationale Prozessierung von Proglucagon unterscheidet sich in einer gewebespezifischen Art und Weise, was in erster Linie in einem bioaktiven Peptid Glucagon in der Bauchspeicheldrüse und in GLPs der Darm (Abbildung 1) [60, 63]. Abbildung 1 posttranslationale Prozessierung von Proglucagon in verschiedenen Geweben. Legende: Abkürzungen - GRPP: Glicentin bezogenen Pankreaspeptid; GLP-1: Glucagon-like Peptid 1; GLP-2. Glucagon-like Peptid 2. Übernommen aus [63]
In den enteroendokrinen L-Zellen, GLP-1 und GLP-2 werden von Prohormonkonvertase 1/3 (PC 1/3) Aktion erzeugt. Post-translationale Prozessierung führt zu mehreren zirkulierenden Formen von GLP-1: die inaktiven Formen GLP-1 (1-37) und GLP-1 (1-36), und die biologisch aktiven Formen, einschließlich der N-terminalen Peptide GLP-1 ( 7-37) und GLP-1 (7-36) amid. Beide aktive Peptide sind leistungsfähige insulinotropics. Auf der anderen Seite, GLP-2 verfügt über leistungsfähige intestinotropic Eigenschaften auf die Proliferation und Apoptose der Darmschleimhaut, aber nicht die Insulinsekretion [44, 60, 62, 64, 65].
GLP-1 (7-37 stimulieren ) stimuliert weitgehend pankreatischen β-Zellen Insulin nach glykämischen erhöht sich absondern [42, 44]. GLP-1 (7-36) ist die häufigste Form der aktiven GLP-1 in den Kreislauf und reduziert die Serumspiegel von Glukose durch die Insulinsekretion stimulierenden [66]. GLP-1 erhalten und sogar erhöht β Zellmasse in Kulturen von isolierten humanen pankreatischen Inseln, während die Zerstörung von GLP-1-Rezeptoren erhöht β-Zell-Apoptose [46, 62]. Die Fasten Ebenen von GLP-1 sind gering, aber nach der Einnahme von gemischten Mahlzeiten oder Mahlzeiten reich an Fett und Kohlenhydraten zu erhöhen. Darüber hinaus Insulinsekretion stimulieren, GLP-1 unterdrückt die Freisetzung von Glukagon, abbremst Magenentleerung, verbessert die Insulinempfindlichkeit und reduziert die Nahrungsaufnahme [58, 60].
Bei Menschen, GIP und GLP-1-Konzentrationen in der Durchblutungssteigerung innerhalb von 15 Minuten nach einer Mahlzeit und erreichen einen Höhepunkt (~ 200-50 pmol /l, jeweils) zwischen 30 bis 45 Minuten nach einer Mahlzeit, nach 2-3 Stunden zu den Ausgangskonzentrationen zurück. Die Wechselwirkung zwischen den incretins GLP-1 und GIP ist für etwa 50% der postprandialen Insulinanstieg verantwortlich. Beide Incretine haben eine Halbwertszeit von 3 bis 5 min aufgrund der enzymatischen Wirkungen von Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV), die sich schnell um die aktiven Formen von GLP-1 umwandelt und GIP in ihre inaktive Metaboliten [64, 65].
DPP-IV, die auch als CD26 bekannt, ist ein ubiquitäres Enzym, das in zahlreichen Geweben und Zelltypen exprimiert, einschließlich der Nieren, Lunge, Nebenniere, Leber, Darm, Hoden, der Bauchspeicheldrüse, des Zentralnervensystems und auf der Oberfläche Lymphozyten und Makrophagen. Zusätzlich zu dem auf der Oberfläche der Zellen gebunden Form, ein lösliches Protein Form dieses Enzyms wird in den Kreislauf [60, 67] zu finden. Aufgrund der weiten Verbreitung von DPP-IV, GLP-1 unterliegt einem schnellen Abbau. Etwa 25% des sekretierten Hormon erreicht den venösen Kreislauf in einer intakten Form, 40% bis 50% in der Leber gespalten, und nur 10% bis 15% erreicht die peripheren Zirkulation als intakte GLP-1 [62].
Patienten mit T2D sind Inkretin-defizienten. Dieses Defizit wird durch die verringerte Sekretion von GLP-1 und der Impaired insulinotrope Wirkung von GIP auftreten. Bei diesen Patienten sind die Plasmakonzentrationen von GLP-1 verringert, aber die biologische Wirkung von GLP-1 in der Insulinsekretion stimulierenden erhalten bleibt. Erklärungen für diese Beobachtungen sind defekte Expression und Herabregulation von GIP-Rezeptoren in pankreatischen β-Zellen, während der zugrunde liegende Mechanismus der verminderte GLP-1-Sekretion ist noch nicht bekannt [48]. Es gibt einen Mangel an wesentlichen Studien, die die Wirkung der bariatrischen Chirurgie auf GLP-1-Spiegel Auswertung, sondern vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass postprandiale GLP-1 konsequent erhöht bald nach malabsorptive bariatrische Chirurgie, während rein restriktive Verfahren postprandiale GLP-1-Spiegel nicht [46 ändern ].
im Gegensatz zu GLP-1 sind die Plasmakonzentrationen von GIP normal in T2D Patienten, aber die Wirkung von GIP auf die Insulinsekretion betroffen ist [58, 68]. Einige Studien berichten über die Wirkung der bariatrischen Chirurgie auf GIP-Plasmaspiegel. Im nüchternen Zustand, hat dieses Hormon werden entweder reduziert oder unverändert nach chirurgischen Eingriffen gefunden worden, die auf die Malabsorption von Lebensmitteln führen. Postprandiale Ebenen der GIP sind bei adipösen Patienten von 2 Wochen nach jejunoileal Bypass [69] oder RYGB reduziert. Postprandiale Ebenen der GIP sind auch bei adipösen Patienten mit T2D nach biliopancreatic Ableitung [70, 71] reduziert, sondern erhöht 1 Monat nach der Magen-Bypass [72, 73]. Studien, die die Wirkung der restriktiven chirurgische Eingriffe auf die Plasmaspiegel von GIP Auswertung gemeldet keine Änderungen mindestens 23 Monate nach der Implantation eines verstellbaren Magenbandes [74, 75]. Vor kurzem wurde spekuliert, dass GIP Pankreas-Glukagon-Sekretion stimuliert und Pankreas-β Zellwachstum stimuliert, eine glucagonotropic Wirkung in T2D Patienten führt [34, 35].
Enteroglucagon
Das enteroglucagon Peptid, auch durch die Proglukagon Gen codiert, ist hauptsächlich in den L-Zellen des distalen Darm exprimiert. Der Begriff enteroglucagon den Darm GLPs-bezieht sich hauptsächlich auf Glicentin und oxyntomodulin (OXM) [76].
Glicentin ist ein 69-Aminosäure-Peptid ohne klar definierte biologische Aktivität. Dieses Hormon kann die Sekretion von Insulin und Glucagon inhibieren stimulieren, aber Glicentin erscheint auch die Sekretion von Magensäure hemmen und Darmmotilität [76, 77] zu regulieren. Jedoch mit der Entdeckung der Struktur von Proglucagon, einige Forscher betrachten Glicentin nur verworfen Metabolit von Proglucagon nach der Spaltung von GLP-1 und GLP-2 [76, 78].
OXM ist ein 37-Aminosäure-Peptid, das hauptsächlich verringert die Sekretion von Magensäure, aber es wirkt auch direkt in den Hypothalamus Zentren Appetit und Kalorien Einnahme zu reduzieren. OXM erhöht die Insulinsekretion und verhindert Pankreas β-Zell-Apoptose. Ähnlich wie GLP-1 wird OXM schnell durch DPP-IV inaktiviert [53]. OXM können die Serumkonzentrationen von Ghrelin um etwa 15% bis 20% in Nagetieren und um 44% bei Menschen [21] zu verringern. Die spezifische OXM Rezeptor wurde noch nicht identifiziert worden, obwohl sie als Doppel Agonist für den GLP-1-Rezeptor mit einer sehr geringen Affinität (50-mal schwächer als die von GLP-1) wirkt [52, 76, 79, 80].
Eine randomisierte Studie untersuchte OXM Ebenen in 20 übergewichtige Frauen mit T2D 1 Monat nach der RYGB (n
= 10) und Diät-induzierte Äquivalentgewichtsverlust (n
= 10). Die oralen Glukosetoleranztest (OGTT) wurde nach bariatrische Operationen nur durch eine Erhöhung der OXM begleitet. Die Zunahme der OXM war signifikant mit einer Zunahme der Hormone GLP-1 und PYY (3-36) korreliert. Dieses Ergebnis ist nicht überraschend, solange OXM mit diesen Hormonen durch die intestinalen L-Zellen sezerniert entlang. Die Autoren schlussfolgerten, dass Veränderungen der Plasmakonzentrationen von OXM erfolgte hauptsächlich in Reaktion auf den chirurgischen Eingriff und nicht als Folge der Gewichtsverlust, der teilweise um den Erfolg der Operation in Bezug auf T2D Auflösung [79].
Weitere Studien zu erklären kann über die Wirkung von verschiedenen Techniken auf ein Chirurgie enteroglucagon Expression im Dünndarm erforderlich.
Peptide YY
Peptid Tyrosin-Tyrosin (PYY) von 36 Aminosäuren, mit Tyrosin (Y) als die erste und letzte besteht in die Folge [21]. Dieses Hormon ist in dem pankreatischen Polypeptid (PP) Familie und wird von den intestinalen L-Zellen, vor allem im Ileum, Kolon und Rektum [44, 81] veröffentlicht. Die Wirkung von PYY ist die gastrointestinale Motilität und exokrinen Pankreas und Magen Sekrete [81] zu hemmen. Die zirkulierende Konzentration von PYY ist niedrig während des Fastens, erhöht sich schnell nach einer Mahlzeit, mit einem Spitzenwert nach 1 bis 2 Stunden und bleibt hoch für mehrere Stunden postprandiale [59]. PYY-Sekretion ist proportional zur kalorischen Dichte des verzehrten Lebensmittel, und ein höheres Niveau beobachtet nach Lipiden und Kohlenhydraten [17] raubend.
Nach der Sekretion von PYY, DPP-IV spaltet die N-terminale seiner orexigenen Form (1 -36), die Herstellung von seiner anorektischen Form (3-36) [78]. Die Aktivität von DPP-IV wird bei fettleibigen Personen erhöht. Alle Autoren gelesen und genehmigt haben das endgültige Manuskript.

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