Forholdet mellem gut hormoner og glukose homøostase efter fedmekirurgi

Forholdet mellem gut hormoner og glukose homøostase efter fedmekirurgi
Abstract
type 2-diabetes mellitus (T2D) er på vej som et verdensomspændende problem for folkesundheden, og er primært forbundet med en øget forekomst af fedme. Fedmekirurgi betragtes i øjeblikket som den mest effektive behandling for svært overvægtige patienter. Efter fedmekirurgi, har T2D patienter vist en signifikant forbedring i glykæmisk kontrol, selv før betydeligt vægttab og ofte ophør med medicin for diabetes kontrol. En central rolle for enteroendocrine celler fra epitelet i mavetarmkanalen er blevet spekuleret i denne postoperative fænomen. Disse celler producerer og udskiller polypeptider - gut hormoner - der er forbundet med regulering af energiindtag og glucosehomeostase ved graduering af perifere målorganer, herunder endokrine pancreas. Denne artikel gennemgår og drøfter de biologiske virkninger af tarmen hormoner ghrelin, cholecystokinin, inkretiner, enteroglucagon, og peptid YY, som alle blev for nylig identificeret som potentielle kandidater til mediatorer af glykæmisk kontrol efter fedmekirurgi. Som konklusion aktuelle data styrke den hypotese, at T2D reversion efter fedmekirurgi kan være relateret til den glykæmiske homeostase udviklet af tarmen.
Nøgleord
Type 2 diabetes mellitus Fedme Fedmekirurgi Gut hormoner enteroendokrine celler glucosehomeostase Indledning
type 2 diabetes mellitus (T2D) og fedme er store og stadig mere fælles globale sundhedsproblemer [1-4], som ofte er forbundet med hinanden. Dette forhold indebærer to primære defekter: insulinresistens (dvs. nedsat kapacitet af insulin til at stimulere glucoseoptagelse hos insulin-afhængige væv og til at undertrykke endogen glucose frigivelse, primært fra leveren) og β-celle dysfunktion resulterer i reducerede insulinsekretion [5]. kan igangsættes Den systemiske insulinresistens i fedme i høj grad i fedtvæv. Makrofag-medieret vævsinflammation er en central mekanisme af dysfunktion i fedtvæv. Fedtvæv kan kommunikere med lever og andre organer, såsom muskler og bugspytkirtel, og slip proinflammatoriske cytokiner, der fører til reduktion af insulinfølsomhed [6].
Interventionsprogrammer at fremme en sund livsstil, såsom ernæringsterapi, fysiske øvelser og farmakoterapi, er flittigt brugt i flere kombinationer for at bekæmpe fedme. Desværre, med meget få undtagelser, vægttab er normalt ret beskedent, især hos svært overvægtige personer [5, 7, 8]. Fedmekirurgi i stigende grad anerkendt som en effektiv metode til behandling af svært overvægtige patienter (Body Mass Index [BMI] ≥40 kg /m 2) og /eller patienter med en grad II fedme (BMI ≥35) for at opnå fritagelse af fedme-associerede co-morbiditet, herunder T2D [9-11].
Der er mange forskellige kirurgiske procedurer sigter krop vægttab hos svært overvægtige patienter, og de kan klassificeres som teknikker restrictives (f.eks reduktion af gastrisk volumen, såsom AGB og SG), malabsorptives (f.eks intestinal bypass, såsom DJB), eller blandet (kombination af restriktive og malabsorptive teknikker, såsom BPD, BPD-DS og RYGB), som følger i tabel 1.Table en Bariatric operationer: hovedsageligt typer og beskrivelser
Princip
Skriv
beskrivelse
Restriktiv
Justerbar gastrisk bånd (AGB)
Indebærer en oppustelig band, der er placeret omkring den øverste del af maven, hvilket skaber en lille mave pose over båndet, og resten af ​​maven under båndet. Størrelsen af ​​maven åbning kan justeres ved at fylde den oppustelige bånd med sterilt saltvand, som injiceres gennem en port placeret under huden [12].
Sleeve gastrektomi (SG)
Også kendt som lodret gastrektomi. Proceduren fjerner gastrisk fundus og krop, hvilket efterlader en gastrisk slange langs den mindre kurve [13].
Malabsorptive
Duodenojejunal bypass (DJB) Salg The pylorus bevares, og længden af ​​den biliopancreatic led 70 cm fra Treitz-ligamentet. Roux lemmer er 100 cm lang. Den duodenum og jejunum omgås for strømmen af ​​næringsstoffer. Denne teknik er i øjeblikket en eksperimentel procedure [9, 14, 15].
Blandet
Biliopancreatic omledning (BPD)
Denne teknik består i en reduktion af gastrisk pose (70 ± 10 ml), en ernæringsmæssig lem sammensat på 400 cm, en fælles lemmer på 100 cm, og et biliopancreatic lem, den resterende del af tyndtarmen [16].
biliopancreatic viderestilling med duodenal switch (BPD-DS)
tilpasning fra biliopancreatic omdirigering. er en procedure med to komponenter. Først bliver en mindre, rørformet mave pose skabt ved at fjerne 70% af del af maven, meget lig muffen gastrektomi. Dernæst en stor del af tyndtarmen omgået [12, 17-19].
Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB)
Består i reduktionen af ​​den gastriske mad reservoiret (til en kapacitet på 30 til 50 ml) og udelukker passage af næringsstoffer gennem den resterende mave, duodenum, og den proximale jejunum, med et isoleret Y-formet jejunal sløjfe bliver anastomoseres til den lille mave pose [20, 21].
Især glykæmisk homøostase efter fedmekirurgi afhænger af den type af kirurgisk teknik anvendes. Efter restriktive procedurer, glykæmisk homeostase tager længere tid at etablere og er stort set relateret til vægttab [15], mens fuld T2D remission er observeret inden for dage eller et par uger [10, 22, 23] efter malabsorptive eller blandede kirurgiske procedurer [24], selv før signifikant vægttab finder sted. I øjeblikket er Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) betragtes guldstandarden teknik blandt de bariatriske kirurgi procedurer [11, 20, 21].
T2D remission med brug af en restriktiv kirurgisk teknik, såsom, AGB er 48%, sammenlignet med 84% efter RYGB. De hypoglykæmiske effekter af malabsorptive eller blandede kirurgiske procedurer tilsyneladende ikke kun afhænger af vægttab [25-28].
Mavetarmkanalen er ganske vigtigt for kontrollen af ​​energiske homeostase. Enteroendokrine celler fra overtrækket epitel af mavetarmkanalen producere og udskille polypeptider, som kan aktivere neurale kredsløb, der på sin side kommunikerer til perifere organer, herunder lever, muskelvæv, fedtvæv, og Langerhanske øer i pancreas. Gennem sådanne egenskaber, kan disse hormoner spiller en vigtig rolle i fødevarekontrol og i glykæmisk homeostase [6, 14, 29-32].
For at forklare den tidlige remission af T2D efter fedmekirurgi, vi for nylig revideret hypoteser foreslår, at der opstår anatomiske forandringer fra malabsorptive procedurer med metaboliske ændringer af tyndtarmen [29]. Her diskuterer vi beviser, der forbinder disse metaboliske ændringer til de biologiske virkninger af gut hormoner, såsom ghrelin, cholecystokinin, inkretiner, enteroglucagon, og peptid YY, som alle blev for nylig identificeret som potentielle kandidater til at fremkalde glykæmisk kontrol efter fedmekirurgi, styrke begrebet "metabolisk kirurgi" [30].
Der er to hovedsageligt hypoteser om mekanismerne for T2D remission efter fedmekirurgi. Begge involverer forandringer i tarmen hormoner:. Stortarmen hypotese og fortarm hypotese [29]
stortarmen hypotese foreslået af Cummings et al. [31] foreslog, at produktionen af ​​de insulinotrope gut hormoner, såsom GLP-1 og PYY, stimuleres når næringsstoffer ankommer direkte til den distale tarm, bidrager til reversion af hyperglykæmi, selv i fravær af nogen gastrisk restriktion.
på den anden side, i fortarm hypoteser foreslået af Rubino, et al. [33], foreslog, at hos modtagelige individer, den kirurgiske afvigelse af den proksimale tarm hæmmer frigivelsen af ​​diabetogene signaler, såsom GIP, hvilket frigivelse kan induceres ved tilstedeværelsen af ​​føde i tolvfingertarmen. Når fødevarer stopper strømmer gennem duodenum og den proximale jejunum efter RYGB, dette /disse faktor (er), der kaldes "anti-inkretin," til /inhiberes. Derfor er den glykæmiske kontrol bidrager til T2D remisson. GIP synes at have en dobbelt funktion vedrørende glykæmisk kontrol; det er i stand til at reducere glycemia (insulinotropisk virkning), men er også i stand til at øge glycemia (glucagonotropic virkning). I T2D patienter, GIP har mindre insulinotrop strøm, primært opfører sig som en glucagonotropic hormon hos disse patienter [34, 35]. Derfor er denne hypotese været anset for væsentlig videnskabelig betydning, men dens gyldighed stadig skal bekræftes. Se i tabel 2 nogle hovedsageligt undersøgelser, der korrelerer ændringer i tarm hormoner efter forskellige kirurgiske techniques.Table 2 Oversigt over de vigtigste ændringer i tarm hormoner efter fedmekirurgi * [13] [16] [36] - [40]

Fasting Ghrelin
Ghrelin (PP)
fastende CCK
CCK (PP)
fastende GLP-1
GLP-1 (PP)
fastende GIP
GIP (PP)
fastende OXM
OXM (PP)
fastende PYY

PYY (PP)
AGB
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔
↔
↔
↔
Ø
Ø
↔
↔
SG
↓
↓
↔
↑
↔
↑
Ø
Ø
Ø
Ø
↔ ↑ ↓
↑
BPD
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔ ↑
↑
↓
↓
Ø
Ø
↑
↑ Ø
BPD-DS
↓
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
↑
↑
RYGB
↔ ↑ ↓
↔ ↓
↔
↑
↔
↑
↔
↔
↔
↑
↔
↑
Legend - * Beviser blev opnået fra både mennesker og dyr offentliggjorte undersøgelser. Ingen undersøgelser blev fundet om gut hormoner og DJB. Forkortelser
- AGB
Justerbar Gastric Band, VBG
Lodret Stribede Gastroplasty, SG
Sleeve gastrektomi, JB
Jejunoileal Bypass, DJB
Duodenojejunal Bypass, BPD
Biliopancreatic viderestilling, BPD -DS
Biliopancreatic viderestilling med duodenal switch, RYGB
Roux-en-Y gastrisk bypass. ↔: Ingen signifikant ændring i de fleste undersøgelser; ↑: Signifikant øget i de fleste undersøgelser; ↓: Signifikant faldt i størstedelen af ​​undersøgelserne; Ø: Ingen undersøgelser for dette parameter; PP: postprandial; CCK: Cholecystokinin; GLP-1: glucagon-lignende peptid 1; GIP: Glukose insulinotropt polypeptid; OXM: Oxyntomodulin; PYY:. Peptid YY
Tilpasset fra: [36]
Ghrelin
Ghrelin er i øjeblikket den eneste kendte tarm hormon med orexigenic funktioner [41].. Dette 28-aminosyre protein er afledt fra præ-proghrelin. Ghrelin syntetiseres hovedsageligt af gastriske X /A-celler og tyndtarmen-mindre grad baseret på øget afstand fra pylorus. Ghrelin oplever unik posttranslationel acylering, hvori serinrest 3 er kovalent forbundet til octansyre til dannelse acyl-ghrelin. Denne acylering er nødvendig for ghrelin at oprette forbindelse til væksthormonsekretionsfremmer-receptor (GHS-R) og til at krydse blod-hjerne-barrieren [42]. I hypothalamus, ghrelin koncentrationer stige under fastende og før måltider til at stimulere appetit og fordøjelses sekreter [9, 41, 43, 44]. Eksperimentelt, den kronisk administration af ghrelin forårsager hyperfagi og øger fedme [9].
Glukose homeostase er også påvirket af ghrelin. Ghrelin sandsynligvis øger plasma glucose gennem stimulering af insulin modreguleret hormon glukagon, at undertrykke insulin-sensibiliserende hormon adiponectin, som blokerer den hepatiske signal for insulin på niveau med phosphoinositid 3-kinase og inhiberer insulinsekretion [9]. Ghrelin øger udskillelsen af ​​glukagon i det endokrine pancreas in vitro, men om dette sker in vivo er stadig ukendt [45].
Undersøgelser har vist, at inaktivering af præ-proghrelin genet hos magre rotter reducerer niveauet af fastende glykæmi og endogen glucoseproduktion, og øger niveauet af glucose insulinproduktion sammenlignet med rotter vildtype. Disse data indikerer, at ghrelin grænser glukoneogenese og syntesen af ​​glycogen medieret af insulin [45]. Desuden undertrykkelse af ghrelin i ob-service /ob
rottemodeller af diabetes reducerer glykæmi og fastende insulin og forbedrer glukosetolerance [43, 45, 46].
Hos mennesker plasmakoncentrationen af ​​ghrelin er omvendt korreleret med graden af ​​overvægt og ændringer i BMI og kropsvægt. Fede personer har en lavere cirkulerende niveau af ghrelin, selvom dette niveau øges, hvis disse individer undergår kost-induceret vægttab [9, 46]. Effekten af ​​fedmekirurgi på plasmakoncentrationen af ​​ghrelin er kontroversiel. Der forventes en stigning i ghrelin med vægttab, men er også observeret denne stigning ikke altid forekomme, og reduktion i plasma ghrelin niveauer [17, 45]. Disse tilsyneladende paradoksale resultater kan forklares ved anvendelse af forskellige kirurgiske teknikker.
Højeste ghrelin koncentration forekommer i mavens fundus. Dens produktion falder, når dette område er afbrudt, da der kan opstå efter fedmekirurgi involverer proksimal gastrisk resektion. Plasma ghrelin også væsentligt reduceret efter RYGB, selv om det øger i overvægtige personer, der oplever tilsvarende niveauer af diæt-induceret vægttab. Permanent fravær af mad i maven og duodenum i forbindelse med gastrisk bypass kan resultere i en kontinuerlig stimulatorisk signal til inhibering ghrelin, begunstige vægttab efter kirurgi [47]. På den anden side, plasmakoncentrationen af ​​ghrelin er høj efter procedurer, der forlader den gastriske fundus og vagusnerven intakt, såsom efter justerbar gastrisk bånd implantation. Men hvis en lille mængde af ghrelin-producerende væv tilbage efter kirurgi, postoperativ plasmakoncentration af ghrelin kan ikke ændre [17, 48]. I betragtning af de fysiologiske egenskaber af ghrelin, et fald i plasmaniveauer efter kirurgi sandsynligvis spiller en vigtig rolle i formidlingen af ​​vægttab og de gavnlige metaboliske virkninger af fedmekirurgi [9].
Nylige schweiziske multicenter randomiseret undersøgelse [49] sammenlignet i 217 overvægtige patienter, to kirurgiske teknikker: RYGB (n: 110), en blandet teknik, og laparoskopisk ærme gastrektomi ((LSG) n: 107) en restriktiv teknik. Der var ingen forskel i body mass index (BMI), alder, co-morbiditet og spiseadfærd mellem grupperne. Den gennemsnitlige operative tid var kortere for LSG end for RYGB. Komplikationer (< 30 dage) havde en tendens til at forekomme oftere i RYGB end LSG (p = 0,067). Men forskellen for alvorlige komplikationer var ikke statistisk signifikant (p = 0,21). Kropsvægttab var ens i begge grupper efter et års kirurgi (p = 0,2). Forfatterne konkluderede, at LSG kunne udføres på kortere tid end RYGB og har en tendens til færre komplikationer end RYGB. Begge teknikker viste lignende effektivitet i vægttab og forbedring i associerede co-morbiditet, med undtagelse for gastroøsofageal reflux, bedre løst efter RYGB. Det opfordrer opmærksomhed, T2D effektivt blev behandlet af både operationsstuer teknikker uden forskelle mellem dem [49].
SG forbedrer glukosemetabolismen så effektivt som RYGB. Den underliggende mekanisme er stadig ikke klart, men Zhang W. et al, [50] hypotese, at ghrelin hormon kunne være involveret i denne mekanisme. Inaktiv ghrelin (des acyl ghrelin) aktiveres til acyl ghrelin i maven gennem virkningen af ​​ghrelin O
-acyltransferase enzym (GOAT) - den aktive form af ghrelin. Inhiberingen af ​​gede aktivitet kan være konsekvens af SG teknik. Endvidere kan ghrelin udøver sin orexigenic virkning gennem specifik modulering af Sirtuin1 (SIRT1) /p53 og AMP-actived proteinkinase (AMPK) baner, som forøger agouti-relateret protein (AgRP) og neuropeptid Y (NPY) ekspression i hypothalamus bueformede kerne (ARC). Ghrelin udløser en kraftig stigning på hypothalamus regulering af pattedyr mål for rapamycin signalvej (mTOR) [51]. Der er gensidig vekselvirkning mellem mTOR veje og ghrelin /GEDER akse. Efter SG, er den reducerede fødeindtagelse signaleres som perifer negativ energibalance, med den deraf følgende mTOR aktivitet inhibition. Dette ville have stimuleret gastrisk ghrelin produktion og sekretion og fødeindtagelse signalering i hypothalamus. Imidlertid kan maven ikke håndtere denne situation, da ghrelin-producerende X /er en celle volumen væsentligt reduceret i SG.
Martins L, et al, [51] viste, at den centrale inhibering af mTOR signalering med rapamycin formindskede orexigenic virkning af ghrelin og normaliseret mRNA ekspression af NPY og AgRP samt dens store nedstrøms transkriptionsfaktorer, dvs proteinet cAMP respons-element bindende protein (pCREB) og forkhead boks O1 (FoxO1 total og phosphoryleret). Sammenfattende mTOR aktivering er en hypothalamus, primært ARC-placeret, mekanisme medierende ghrelin optræden på fodring gennem øget AgRP og NPY genekspression. Aktiveringen af ​​hypothalamus mTOR signalering synes at være en mediator af fødeindtagelse, af potentiel betydning for forståelse og behandling af fedme. Derfor GOAT aktivitet nedregulering inducerer aktivering af mTOR. Sekretion af insulin induceret af glukose kan forbedres og løsning af T2D opnået [50, 51].
Cholecystokinin
Cholecystokinin (CCK) handler i mæthed kontrol, vesikulær sammentrækning, pancreas og mavesyre sekretion, og glukose homøostase. CCK peptid produceret af de foreliggende hovedsageligt i duodenum og jejunum I celler og secerneres som reaktion på næringsstoffer i tarmlumen, især lipider og proteiner [43, 52]. CCK niveauer stige hurtigt og top 15 min efter måltider [53]. CCK har to receptorer, CCK1R og CCK2R. CCK1R synes at være ansvarlig for nedsættelse af fødeindtagelse [42], mens CCK2R medierer kontrol af glucose homeostase af bugspytkirtlen. In vitro
, CCK stimulerer glucagonfrigivelse af humane pancreas-øer og øger pankreatisk β celleproliferation [43]. Imidlertid eksperimentelt, CCK stimulerer også insulinsekretion i et glucose-afhængig måde. Derudover infusion af en form for CCK med otte aminosyrer (CKK-8) i T2D fag øger plasmakoncentrationen af ​​insulin og reducerer postprandial glucose efter måltider [43]. Få studier på mennesker har knyttet CCK med fedmekirurgi. En banebrydende undersøgelse, der evaluerede patienter, der fik RYGB undladt at påvise ændringer i plasmakoncentrationen af ​​CCK 10 måneder efter operationen [53].
Få undersøgelser blev udført for at evaluere CCK. Men Mumphrey et al, [37] i en eksperimentel undersøgelse vurderede langsigtede effekt af RYGB i enteroendocrine celler. Antallet af CCK celler blev øget markant i de Roux og fælles lemmer, men ikke den biliopancreatic lemmer i RYGB rotter. Resultaterne tyder på, at antallet af enteroendocrine celler stiger passivt som tarmen tilpasser, og at det øgede samlede antal I celler vil sandsynligvis bidrage til de højere cirkulerende niveauer af CCK, kan føre til undertrykkelse af fødeindtagelse og stimulering af insulinsekretion [ ,,,0],37].
Indtil for nylig har CCK ikke fået meget opmærksomhed, sandsynligvis fordi der ikke rapporteret ændringer i postprandiale CCK-respons til et blandet protein-fedt måltid 6 måneder efter RYGB i en tidlig undersøgelse [38]. Men for nylig blev det rapporteret, at postprandiale CCK respons blev signifikant øget 2 uger efter RYGB [39]. Forskel i postprandiale CCK respons blev også fundet mellem patienter med RYGB eller SG. RYGB havde en signifikant duodenal udelukkelse virkning på CCK [54]. Et år postoperativt, CCK-koncentrationer efter test måltider steget mindre i RYGB gruppen end SG-gruppe, med sidstnævnte show signifikant højere maksimale CCK-koncentrationer [40]. Mere blev rapporteret konsistente fund i patienter efter jejuno-ileal bypass-operation, med postprandiale CCK niveauer steget markant 3 måneder [55] og endda 20 år efter kirurgi [56]. Den proximale jejunum blev anastomoseret til terminale ileum. Denne teknik er blevet bekræftet som effektiv til vægttab, selvom alvorlige komplikationer førte til at opgive det i 1970'erne [57].
Inkretiner
inkretiner er enteriske hormoner anses for at være insulinotrop grund af deres evne til at stimulere postprandial insulinsekretion. Det inkretin Konceptet er baseret på observation af en større insulin respons på oral glukose i forhold til intravenøs glukose. Stoffer afledt fra tarmen og udgivet som en konsekvens af oral indtagelse af næringsstoffer (inkretiner) blev betragtet som potentielle antidiabetica af insulin [58]. Disse resultater understøtter den hypotese, at gluco-regulatoriske proces resulterer fra interaktionen af ​​pancreas hormoner (insulin og glucagon) og tarm hormoner; desuden disse fund forstærker det koncept, at T2D kan stamme fra forskellige hormonsystemer [59].
De to vigtigste inkretiner er gastrisk inhibitorisk polypeptid (GIP) og glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) [58, 60 ]. Disse proteiner virker direkte på pankreatiske p-celler, som udtrykker G-protein-koblede receptorer (GPCR'er) for både GLP-1 og GIP. Stimulering af disse receptorer øger cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) koncentrationer, som igen øger insulinsekretion under tilladelige betingelser, såsom tilstedeværelsen af ​​høje plasma glykæmi [61].
GIP er et 42-aminosyrepeptid spaltet fra dets precursor-peptid, proGIP. Dens nomenklatur opstod fra dets evne til at inhibere mavesyresekretion. Både aktive [GIP (1-42)] og inaktive [GIP (3-42)] form GIP produceres af K celler i duodenum og jejunum i nærvær af glucose og fedt i duodenum. GIP stimulerer også insulinsekretion og er ved at blive kaldt glukose insulinotropt polypeptid [58, 60]. Ingen virkninger på glucagonsecernering er blevet eksperimentelt rapporteret under episoder af hyperglykæmi, hvilket antyder, at GIP-medieret glukagonsekretion afhænger hypoglykæmi [62].
GLP-1 og GLP-2 spaltes fra forstadiet proglucagon af intestinale endokrine L-celler, som er placeret hovedsageligt i den distale ileum og colon [60]. Proglucagon hovedsageligt udtrykkes i L-celler i tarmen og a celler i endokrine bugspytkirtel. De primære transkripter og translationsprodukter af proglucagon
genet er identiske i de to typer af celler, men post-translationel processering af proglucagon adskiller sig på en vævsspecifik måde, hvilket resulterer hovedsageligt i et bioaktivt glucagon peptid i bugspytkirtlen og GLP'er i tarmen (figur 1) [60, 63]. Figur 1 Post-translationel processering af proglucagon i forskellige væv. Legend: Forkortelser - GRPP: glicentin-relaterede bugspytkirtlen peptid; GLP-1: glucagonlignende peptid 1; GLP-2:. Glukagon-lignende peptid 2. Tilpasset fra [63]
I enteroendokrine L-celler, GLP-1 og GLP-2 er produceret af prohormone konvertase 1/3 (PC 1/3) handling. Posttranslationel processering fører til flere cirkulerende former af GLP-1: de inaktive former GLP-1 (1-37) og GLP-1 (1-36), og de biologisk aktive former, herunder de N-terminale peptider GLP-1 ( 7-37) og GLP-1 (7-36) amid. Begge aktive peptider er stærke insulinotropics. På den anden side, GLP-2 har kraftfulde intestinotropic egenskaber på proliferation og apoptose af tarmslimhinden, men stimulerer ikke insulinsekretionen [44, 60, 62, 64, 65].
GLP-1 (7-37 ) stimulerer stort set pankreatiske p-celler til at udskille insulin efter postprandiale glykæmiske stigninger [42, 44]. GLP-1 (7-36) er den hyppigste aktive form af GLP-1 i cirkulation og reducerer serumniveauer af glucose ved at stimulere insulinsekretion [66]. GLP-1 bevares og endda forøget β cellemassen i kulturer af isolerede humane pancreas-øer, mens ødelæggelsen af ​​GLP-1-receptorer forøget β-celle apoptose [46, 62]. De fastende niveauer af GLP-1 er lave, men øges efter indtagelse af blandede måltider eller måltider rige på fedt og kulhydrater. Ud over at stimulere insulinsekretion, GLP-1 undertrykker frigivelsen af ​​glukagon, decelererer gastrisk tømning, forbedrer insulinfølsomheden og reducerer fødevareforbrug [58, 60].
Hos mennesker, GIP og GLP-1-koncentrationer i omløb stigning inden for 15 minutter efter et måltid og når et højdepunkt (-200 til 50 pmol /l, henholdsvis) mellem 30 til 45 min efter et måltid, vender tilbage til baseline koncentrationer efter 2-3 timer. Samspillet mellem incretinerne GLP-1 og GIP er ansvarlig for ca. 50% af postprandial stigning insulin. Begge Inkretinerne har en halveringstid på 3 til 5 min på grund af de enzymatiske virkninger af dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV), som hurtigt omdanner de aktive former af GLP-1 og GIP i deres inaktive metabolitter [64, 65].
DPP-IV, også kendt som CD26, er et allestedsnærværende enzym udtrykkes bredt i adskillige væv og celletyper, herunder nyrer, lunger, binyre, lever, tarme, testes, bugspytkirtel, centralnervesystemet, og på overfladen af lymfocytter og makrofager. Foruden den form, forbundet på overfladen af ​​celler, er et opløseligt protein form af dette enzym findes i omløb [60, 67]. På grund af den store udbredelse af DPP-IV, GLP-1 undergår hurtig nedbrydning. Ca. 25% af det secernerede hormon når den venøse cirkulation i en intakt form, er 40% til 50% spaltet i leveren, og kun 10% til 15% når den perifere cirkulation som intakt GLP-1 [62].
patienter med T2D er inkretin-deficiente. Dette underskud synes at forekomme på grund af den reducerede sekretion af GLP-1 og til den svækkede insulinotropiske effekt af GIP. Hos disse patienter er plasmakoncentrationen af ​​GLP-1 formindsket, men den biologiske effekt af GLP-1 til stimulering af insulinsekretion bevares. Forklaringer på disse observationer omfatter defekt ekspression og nedregulering af GIP-receptorer i pankreatiske p-celler, mens den underliggende mekanisme for formindsket GLP-1-sekretion endnu ikke er kendt [48]. Der er en mangel på væsentlige studier, der evaluerer effekten af ​​fedmekirurgi på GLP-1-niveauer, men foreliggende resultater tyder på, at postprandial GLP-1 konsekvent stiger hurtigt efter malabsorptive fedmekirurgi, mens rent restriktive procedurer ikke ændrer postprandiale GLP-1-niveauer [46 ]. Salg In opposition til GLP-1, plasmakoncentrationen af ​​GIP er normale i T2D patienter, men effekten af ​​GIP på insulinsekretion er påvirket [58, 68]. Nogle undersøgelser rapporterer effekten af ​​fedmekirurgi på GIP plasmaniveauer. Under fastende betingelser, har vist sig dette hormon, der skal enten nedsat eller uændret efter kirurgiske indgreb, der fører til malabsorption af mad. Postprandiale niveauer af GIP er reduceret hos overvægtige patienter 2 uger efter jejunoileal bypass [69] eller RYGB. Postprandiale niveauer af GIP reduceres også hos overvægtige patienter med T2D efter biliopancreatic afledning [70, 71], men steg 1 måned efter gastrisk bypass [72, 73]. Studier, der evaluerer effekten af ​​restriktive kirurgiske procedurer på plasmaniveauer af GIP rapporterede ingen ændringer mindst 23 måneder efter implantation af en justerbar gastrisk band [74, 75]. Det er for nylig blevet spekuleret, at GIP stimulerer pankreatisk glucagon sekretion og stimulerer pankreatisk β cellevækst, der fører en glucagonotropic virkning i T2D patienter [34, 35].
Enteroglucagon
enteroglucagon peptid, også kodet af proglukagon genet, er udtrykt primært i L-celler i den distale tarm. Udtrykket enteroglucagon refererer til de intestinale GLP'er-hovedsagelig glicentin og oxyntomodulin (OXM) [76].
Glicentin er en 69-aminosyrepeptid med nogen klart defineret biologisk aktivitet. Dette hormon kan stimulere sekretionen af ​​insulin og glucagon inhibere, men glicentin synes også at inhibere sekretion af mavesyre og for at regulere intestinal motilitet [76, 77]. Men med opdagelsen af ​​strukturen af ​​proglucagon, nogle forskere betragter glicentin kun en kasseret metabolit af proglucagon efter spaltningen af ​​GLP-1 og GLP-2 [76, 78].
OXM er et 37-aminosyrepeptid, der hovedsageligt reducerer mavesyresekretion, men det fungerer også direkte i hypothalamus centre til at mindske appetitten og kaloriefattige indtagelse. OXM øger insulinsekretion og forhindrer pankreatisk β-celle apoptose. Svarende til GLP-1, er OXM inaktiveres hurtigt af DPP-IV [53]. OXM kan reducere serumkoncentrationer af ghrelin med ca. 15% til 20% i gnavere og med 44% i mennesker [21]. Den specifikke OXM receptor er endnu ikke blevet identificeret, men det virker som en dobbelt agonist for GLP-1-receptoren med en meget lav affinitet (50 gange svagere end den for GLP-1) [52, 76, 79, 80].
En randomiseret studie vurderede OXM niveauer i 20 overvægtige kvinder med T2D 1 måned efter RYGB (n
= 10) og kost-induceret ækvivalent vægttab (n
= 10). Den orale glucosetolerancetest (OGTT) blev ledsaget af en stigning af OXM først efter fedmekirurgi. Stigningen i OXM var signifikant korreleret med en stigning i hormoner GLP-1 og PYY (3-36). Dette resultat er ikke overraskende, så længe OXM udskilles sammen med disse hormoner fra de intestinale L-celler. Forfatterne konkluderede, at ændringer i plasmakoncentrationerne af OXM forekom hovedsageligt som reaktion på det kirurgiske indgreb og ikke som følge af vægttab, hvilket til dels kan forklare succes kirurgi i forhold til T2D opløsning [79].
Yderligere undersøgelser om effekten af ​​forskellige fedmekirurgi teknikker på enteroglucagon ekspression i tyndtarmen er nødvendige.
peptid YY
peptid tyrosin tyrosin (PYY) består af 36 aminosyrer, med tyrosin (Y) som den første og sidste i sekvensen [21]. Dette hormon tilhører den pankreatiske polypeptid (PP) -familien og frigives af de intestinale L-celler, hovedsagelig i ileum, colon og rektum [44, 81]. Virkningen af ​​PYY er at hæmme gastrointestinale motilitet og eksokrine pancreas og gastriske sekreter [81]. Den cirkulerende koncentration af PYY er lav under fasten, stiger hurtigt efter et måltid, med en top efter 1 til 2 timer, og er fortsat høj i flere postprandiale timer [59]. PYY sekretion er proportional med kaloriedensiteten af ​​fødevaren spises, og højere niveauer observeres efter indtagelse lipider og carbohydrater [17].
Efter udskillelsen af ​​PYY, DPP-IV spalter N-terminale sin orexigenic formular (1 -36), der producerer sin anorektisk form, (3-36) [78]. Aktiviteten af ​​DPP-IV er øget i overvægtige personer. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• MicroRNA-144 hæmmer metastase af gastrisk kræft ved at målrette MET expression
• Afvigende opregulering af 14-3-3ơ udtryk fungerer som en ringere prognostisk biomarkør for gastrisk cancer