Relatie tussen darm hormonen en glucose homeostase na bariatrische chirurgie

Relatie tussen darm hormonen en glucose homeostase na bariatrische chirurgie
De abstracte Type 2 diabetes mellitus (T2D) is in opkomst als een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid, en wordt vooral geassocieerd met een verhoogde incidentie van obesitas. Bariatrische chirurgie wordt momenteel beschouwd als de meest effectieve behandeling voor ernstig obese patiënten. Na bariatrische chirurgie, hebben T2D patiënten hiervoor een significante verbetering van de glykemische controle, zelfs voordat substantieel gewichtsverlies en vaak stoppen van de medicatie voor diabetes controle. Een centrale rol van entero- endocriene cellen van het epitheel van het spijsverteringskanaal werd geopperd in deze postoperatieve fenomeen. Deze cellen produceren en uitscheiden Polypeptiden - darmhormonen - die zijn geassocieerd met de regulering energieopname en glucose homeostase door modulatie van perifere doelorganen, zoals de endocriene pancreas. Dit artikel beoordelingen en bespreekt de biologische werkingen van de darm hormonen ghreline, cholecystokinine, incretins, enteroglucagon en peptide YY, die allemaal werden onlangs geïdentificeerd als potentiële kandidaten voor mediatoren van de glykemische controle na bariatrische chirurgie. Concluderend, de huidige gegevens versterken de hypothese dat T2D reversie na bariatric chirurgie kan worden gerelateerd aan glykemische homeostase ontwikkeld door de darm.
Sleutelwoorden
type 2 diabetes mellitus Zwaarlijvigheid Bariatrische chirurgie darmhormonen entero-endocriene cellen glucose homeostase Introductie
Type 2 diabetes (T2D) en overgewicht zijn belangrijke en steeds vaker mondiale gezondheidsproblemen [1-4] die vaak worden geassocieerd met elkaar. Deze relatie omvat twee belangrijke gebreken: insulineresistentie (d.w.z. verminderde vermogen van insuline om glucoseopname stimuleren insuline-afhankelijke weefsels en endogene glucoseafgifte onderdrukken, vooral uit de lever) en β celdisfunctie resulteert in verminderde insulineafscheiding [5]. De systemische insulineresistentie bij obesitas kan worden gestart grotendeels vetweefsel. Macrofaag gemedieerde weefsel ontsteking is een kern mechanisme van disfunctie in vetweefsel. Vetweefsel kan communiceren met de lever en andere organen, zoals spieren en pancreas, en laat proinflammatoire cytokines leiden tot vermindering van insulinegevoeligheid [6].
Interventieprogramma's om een ​​gezonde levensstijl te bevorderen, zoals voedingstherapie, lichaamsoefeningen en farmacotherapie, worden veel gebruikt in verschillende combinaties strijd tegen obesitas. Helaas, met zeldzame uitzonderingen na gewichtsverlies doorgaans nogal bescheiden, vooral bij ernstig obese personen [5, 7, 8]. Bariatrische chirurgie wordt steeds meer erkend als een efficiënte methode voor de behandeling van ernstig obese patiënten (Body Mass Index [BMI] ≥40 kg /m 2) en /of patiënten met een graad II obesitas (BMI ≥35) aan de remissie van obesitas geassocieerde comorbiditeiten, waaronder T2D [9-11].
Er zijn veel verschillende chirurgische procedures gericht gewichtsverlies bij ernstig obese patiënten, en ze kunnen worden aangemerkt als technieken beperkende regels (ondermeer de maagvolume, zoals AGB en SG), malabsorptives (bv, intestinale bypass, zoals DJB), of gemengd (combinatie van restrictieve en malabsorptieve technieken, zoals BPD, BPD-DS en RYGB), als volgt in tabel 1 1.Table Bariatrische chirurgie: hoofdzakelijk types en beschrijvingen van
Principe
Typ
Beschrijving
Beperkende
Verstelbare maagband (AGB)
Betrekt een opblaasbare band die is geplaatst rond het bovenste gedeelte van de maag, waardoor een kleine maagzak boven de band en de rest van de maag onder de band. De grootte van de maag opening kan worden aangepast door het vullen van het opblaasbare band met steriele zoutoplossing, die wordt geïnjecteerd via een poort onderhuids [12] geplaatst.
Sleeve gastrectomie (SG)
Ook bekend als verticale gastrectomie. De procedure verwijdert de maag fundus en het lichaam, waardoor een maagsonde langs de mindere curve [13].
Malabsorptive
Duodenojejunal bypass (DJB)
de pylorus wordt bewaard en de lengte van de biliopancreatic ledemaat 70 cm van het ligament van Treitz. De Roux ledemaat is 100 cm lang. De twaalfvingerige darm en jejunum worden genegeerd voor de voedingsstoffen flow. Deze techniek is momenteel een experimentele procedure [9, 14, 15] Mixed
Biliopancreatische afleiding.
(BPD)
Deze techniek bestaat in een vermindering van de maag pouch (70 ± 10 ml), een voedings ledematen samengesteld van 400 cm, een gemeenschappelijk onderdeel van 100 cm en een biliopancreatic ledemaat, de rest van de dunne darm [16].
Biliopancreatische afleiding met duodenale switch (BPD-DS)
Aanpassing van het biliopancreatic afleiding. is een procedure met twee componenten. Eerst wordt een kleinere buisvormige maagzak gemaakt door het verwijderen van 70% gedeelte van de maag, vergelijkbaar met de huls gastrectomie. Vervolgens wordt een groot deel van de dunne darm omzeild [12, 17-19].
Roux-en-Y gastric bypass (RYGB)
bestaat in de vermindering van de maag voedselreservoir (tot een capaciteit van 30 tot 50 ml) en sluit de doorgang van voedingsstoffen door de resterende maag, duodenum en proximale jejunum, met een geïsoleerde Y-vormige lus wordt jejunale anastomose aan de kleine maagzak [20, 21].
name glykemische homeostase na bariatric chirurgie hangt af van het soort chirurgische techniek toegepast. Na restrictieve procedures, neemt glykemische homeostase langer vast te stellen en is grotendeels gerelateerd aan gewicht te verliezen [15], terwijl de volledige T2D remissie binnen enkele dagen of een paar weken wordt waargenomen [10, 22, 23] na malabsorptive of gemengde chirurgische procedures [24], nog voordat significant gewichtsverlies plaatsvindt. Momenteel wordt Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) beschouwd als de gouden standaard techniek onder de bariatrische chirurgie procedures [11, 20, 21]. Ondernemingen De T2D remissie met het gebruik van een restrictieve chirurgische techniek, zoals, AGB is 48%, vergeleken met 84% na RYGB. De hypoglycemische effecten van malabsorptive of gemengde chirurgische procedures blijken niet alleen afhangt gewichtsverlies [25-28].
Het maagdarmkanaal is heel belangrijk voor de bestrijding van energetische homeostase. Entero- endocriene cellen van het epitheel bekleding van het maagdarmkanaal produceren en scheiden polypeptiden die neurale circuits die op hun beurt communiceren met perifere organen, zoals de lever, spierweefsel, vetweefsel en eilandjes van Langerhans in de alvleesklier kan activeren. Door middel van deze eigenschappen, kunnen deze hormonen een belangrijke rol spelen bij de controle op levensmiddelen en in de glykemische homeostase [6, 14, 29-32].
Aan het begin van de verlossing van de T2D na bariatrische chirurgie uit te leggen, hebben we onlangs beoordeeld hypotheses stellen dat anatomische veranderingen voordoen van malabsorptive procedures metabolische wijzigingen van de dunne darm [29]. Hier bespreken we bewijs dat deze metabole wijzigingen van de biologische werkingen van darmhormonen, zoals ghreline, cholecystokinine, incretins, enteroglucagon en Peptide YY, die allemaal zijn onlangs geïdentificeerd als potentiële kandidaten voor het induceren van glykemische controle na bariatric chirurgie, versterkt de begrip "metabole chirurgie" [30].
Er zijn twee voornamelijk hypothesen over de mechanismen van T2D remissie na bariatrische chirurgie. Beiden betrekken verandering in de darm hormonen. Einddarm hypothese en voordarm hypothese [29] Ondernemingen De door Cummings et al voorgesteld hindgut hypothese. [31] heeft dat de productie van de insulinotrope darmhormonen, zoals GLP-1 en PYY, gestimuleerd als voedingsstoffen direct aankomt bij de distale darm, bijdragen tot de terugkeer van hyperglycemie, zelfs bij afwezigheid van gastrische beperking.
anderzijds, in voordarm hypothesen voorgesteld door Rubino et al. [33], voorgesteld bij gevoelige individuen, de chirurgische afwijking van de proximale darm remt de afgifte van diabetogene signalen, zoals GIP, die afgifte kan worden geïnduceerd door de aanwezigheid van voedsel in het duodenum. Wanneer voedsel stopt stroomt door het duodenum en proximale jejunum na RYGB wordt dit /deze factor (en), zogenaamde "anti-incretine '/geremd. Daarom is de glykemische controle draagt ​​bij aan T2D remisson. GIP blijkt een dubbele functie met betrekking tot glykemische controle hebben; zij kan glycemie (insulinotrope werking) te verminderen, maar kan ook glycemie (glucagonotropic effect) te verhogen. Bij T2D patiënten GIP minder insulinotrope stroom, gedraagt ​​hoofdzakelijk als glucagonotropic hormoon bij deze patiënten [34, 35]. Daarom heeft deze hypothese is van aanzienlijk wetenschappelijk belang, maar de geldigheid moet nog worden bevestigd. Zie in tabel 2 een aantal voornamelijk studies dat veranderingen in intestinale hormonen na verschillende chirurgische techniques.Table 2 Samenvatting van de belangrijkste wijzigingen in de darm hormonen na bariatrische chirurgie * [13] [16] [36] correleren - [40]

Vasten Ghreline
Ghreline (PP)
Vasten CCK
CCK (PP)
Vasten GLP-1
GLP-1 (PP)
Vasten GIP
GIP (PP)
Vasten OXM
OXM (PP)
Vasten PYY

PYY (PP)
AGB
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔
↔
↔
↔
Ø
Ø
↔
↔
SG
↓
↓
↔
↑
↔
↑
Ø
Ø
Ø
Ø
↔ ↑ ↓
↑
BPD
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔ ↑
↑
↓
↓
Ø
Ø
↑
↑ Ø
BPD-DS
↓
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
↑
↑
RYGB
↔ ↑ ↓
↔ ↓
↔
↑
↔
↑
↔
↔
↔
↑
↔
↑
Legend - * bewijs werd verkregen van zowel mens en dier gepubliceerde studies. Geen studies gevonden over gut hormonen en DJB. Afkortingen
- AGB
verstelbare maagband, VBG
Vertical Banded gastroplastie, SG
mouwen Gastrectomie, JB
Jejunoileal Bypass, DJB
Duodenojejunal Bypass, BPD
biliopancreatische Diversion, BPD -DS
Biliopancreatische Diversion met duodenale switch, RYGB
Roux-en-Y Gastric Bypass. ↔: geen significante verandering in de meeste onderzoeken; ↑: Aanzienlijke toename in de meeste onderzoeken; ↓: Significant afgenomen de meeste studies; Ø: Er zijn geen studies voor deze parameter; PP: postprandiale; CCK: Cholecystokinin; GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1; GIP: Glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide; OXM: oxyntomoduline; PYY. Peptide YY
Aangepast van: [36]
Ghreline
Ghreline is op dit moment de enige bekende intestinale hormoon met orexigene functies [41].. Deze 28-aminozuur eiwit verkregen uit pre-proghrelin. Ghreline wordt gesynthetiseerd hoofdzakelijk door de maag X /A-cellen en de dunne darm-mindere mate gebaseerd op grotere afstand van de pylorus. Ghreline ervaart unieke post-translationele acylering waarin serine residu 3 covalent verbonden met zuur octaanzuur aan acyl ghreline te vormen. Dit acylering nodig ghreline verbinding met het groeihormoonsecretagoog-receptor (GHS-R) en de bloed-hersenbarrière [42] steken. In de hypothalamus, ghrelineconcentraties stijgen tijdens vasten en voor de maaltijd de eetlust en verteringsstelsel [9, 41, 43, 44] stimuleren. Experimenteel, de chronische toediening van ghreline veroorzaakt hyperfagie en verhoogt adiposity [9].
Glucose homeostase wordt ook beïnvloed door ghreline. Ghreline verhoogt waarschijnlijk bloedglucosespiegel door stimulering van de insuline contraregulatorische glucagon, aan de insuline sensibiliserend hormoon adiponectine, welke blokken het leversignaalversterking insulinebehoefte op het niveau van fosfoinositide 3-kinase onderdrukken inhibeert en insulinesecretie [9]. Ghreline verhoogt de afscheiding van glucagon in de endocriene pancreas in vitro, maar of dit in vivo is nog onbekend [45].
Studies hebben aangetoond dat inactivering van de pre-proghrelin gen in lean ratten verlaagt het niveau van nuchtere glycemie en endogene glucoseproductie, en verhoogt het niveau van glucose gestimuleerde insuline vergeleken met wildtype ratten. Deze gegevens wijzen erop dat ghreline grenzen gluconeogenese en de synthese van glycogeen door insuline gemedieerde [45]. Bovendien, de onderdrukking van ghreline in
ob /ob
ratmodellen van diabetes vermindert glycemie en nuchtere insuline en verbetert glucosetolerantie [43, 45, 46].
Bij mensen is het plasmaconcentratie van ghreline omgekeerd gecorreleerd met de mate van adipositas en veranderingen in BMI en lichaamsgewicht. Obese mensen hebben een lagere circulerende niveau van ghreline, hoewel dit niveau wordt verhoogd als deze mensen ondergaan dieet-geïnduceerde gewichtsverlies [9, 46]. Het effect van bariatric chirurgie op de plasmaconcentratie van ghreline is controversieel. Een toename van ghreline wordt verwacht met gewichtsverlies, maar deze toename treedt niet altijd op, en verlaging van plasma ghreline wordt ook waargenomen [17, 45]. Deze ogenschijnlijk paradoxale bevindingen kunnen worden verklaard door de toepassing van verschillende chirurgische technieken. Ondernemingen De hoogste ghreline concentratie tot stand komt maagfundus. De productie neemt af wanneer dit gebied wordt losgekoppeld, zoals kan optreden na bariatrische chirurgie waarbij proximale maagresectie. Plasma ghreline wordt ook significant afgenomen na RYGB, hoewel het met in obese personen die ervaring een vergelijkbaar niveau van dieet-geïnduceerde gewichtsverlies. Blijvende afwezigheid van voedsel in de maag en twaalfvingerige darm in de context van gastrische bypass kan resulteren in een continue stimulerend signaal aan ghreline remmen begunstiging gewichtsverlies na chirurgie [47]. Anderzijds, de plasmaconcentratie van ghreline hoog na procedures die de maagfundus en de nervus vagus intact laten, bijvoorbeeld na implantatie instelbare maagband. Indien een kleine hoeveelheid ghreline-producerende weefsel na chirurgie blijft, postoperatieve plasmaconcentratie van ghreline kan niet veranderen [17, 48]. Gezien de fysiologische eigenschappen van ghreline, een afname van de plasma niveaus na de operatie speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij de bemiddeling van gewichtsverlies en de gunstige metabole effecten van bariatrische chirurgie [9]. Ondernemingen De recente Zwitserse multicenter gerandomiseerde studie [49] in vergelijking , in 217 obese patiënten, twee chirurgische technieken: RYGB (n: 110), een gemengde techniek, en laparoscopische sleeve gastrectomie ((LSG) n: 107) een restrictief techniek. Er waren geen verschillen in body mass index (BMI), leeftijd, comorbiditeit en voedingsgedrag tussen de groepen. De gemiddelde operatieve tijd was korter voor LSG dan voor RYGB. Complicaties (< 30 dagen) had de neiging om meer vaak in RYGB dan LSG (p = 0,067). Het verschil van ernstige complicaties was niet statistisch significant (p = 0,21). Lichaamsgewicht verlies was vergelijkbaar in beide groepen na een jaar van de operatie (p = 0,2). De auteurs concludeerden dat LSG kan worden uitgevoerd in een kortere tijd dan RYGB en een trend naar minder complicaties dan RYGB. Beide technieken toonde vergelijkbare efficiëntie in gewichtsverlies en verbetering geassocieerde comorbiditeiten, behalve voor gastro-oesofageale reflux, beter opgelost na RYGB. Het vestigt de aandacht dat T2D efficiënt werd behandeld door beide operaties technieken zonder onderlinge verschillen [49].
SG verbetert de glucosestofwisseling zo effectief RYGB. Het onderliggende mechanisme is nog niet duidelijk, maar Zhang W. et al, [50] hypothese dat het ghrelin hormoon zou kunnen worden betrokken bij dit mechanisme. Inactief ghreline (des acyl ghreline) wordt geactiveerd acyl ghreline in de maag door de werking van ghreline O
-acyltransferase enzym (GOAT) - de actieve vorm van ghreline. De remming van activiteit kan GOAT gevolg van SG techniek. Bovendien kan ghrelin zijn orexigeen werking uitoefent door middel van specifieke modulatie van sirtuin1 (SIRT1) /p53 en AMP-actived proteïnekinase (AMPK) banen, waarbij de agouti-gerelateerd eiwit (AgRP) verhogen en neuropeptide Y (NPY) expressie in de hypothalamus boogvormige nucleus (ARC). Ghreline veroorzaakt een sterke stijging in de hypothalamus regulering van zoogdier doel van rapamycine signaleringsroute (mTOR) [51]. Er is wederkerige interactie tussen mTOR trajecten en ghrelin /GEIT as. Na SG, is de verminderde voedselinname gesignaleerd als perifere negatieve energiebalans, met de daaruit voortvloeiende inhibitie mTOR-activiteit. Dit zou de maag ghreline productie en uitscheiding en voedselinname signalering in de hypothalamus bevorderd. Echter, de maag deze situatie niet aan, aangezien de ghreline producerende X /A celvolume aanzienlijk verminderd SG.
Martins L, e.a., [51] heeft aangetoond dat de centrale remming van mTOR signalering met rapamycine verminderde de orexigene werking van ghreline en genormaliseerd mRNA expressie van NPY en AgRP alsmede de belangrijkste stroomafwaarts transcriptiefactoren, namelijk het eiwit cAMP respons element bindend eiwit (pCREB) en forkhead box O1 (FoxO1 totaal en gefosforyleerd). Samengevat, mTOR activering is een hypothalamus, voornamelijk ARC-gevestigd, actiemechanisme bemiddelen ghrelin op het voederen door verhoogde AgRP en NPY genexpressie. De activering van de hypothalamus mTOR signalering lijkt een mediator van de voedselinname, van potentiële belang voor het begrip en de behandeling van obesitas. Daarom is de GEIT activiteit naar beneden regulering induceert activatie van mTOR. Afscheiding van insuline geïnduceerd door glucose kan worden verbeterd en de resolutie van T2D bereikt [50, 51].
Cholecystokinin
Cholecystokinin (CCK) handelt in verzadiging controle, vesiculair contractie, de alvleesklier en de maagzuursecretie, en glucose homeostase. De CCK peptide wordt geproduceerd door de I cellen voornamelijk aanwezig in het duodenum en jejunum en wordt uitgescheiden in respons op voedingsstoffen in het darmlumen, met name lipiden en eiwitten [43, 52]. CCK verhogen snel en piek 15 min na de maaltijd [53]. CCK heeft twee belangrijke receptoren, CCK1R en CCK2R. CCK1R wordt belast vermindering van voedselinname [42] zijn, terwijl CCK2R medieert de controle van glucose homeostase door de alvleesklier. In vitro
, CCK stimuleert glucagon afgifte door menselijke pancreatische eilandjes en verhoogt pancreatische β celproliferatie [43]. Echter, experimenteel, CCK stimuleert ook de secretie van insuline in een glucose-afhankelijke manier. Bovendien, de infusie van een vorm van CCK met acht aminozuren (CKK-8) in T2D patiënten verhoogt de plasmaconcentratie van insuline en vermindert postprandiale glucose na de maaltijd [43]. Er zijn maar weinig studies bij mensen hebben verbonden CCK met bariatrische chirurgie. Een baanbrekende studie die patiënten die niet RYGB geëvalueerd op veranderingen in de plasmaconcentratie van CCK 10 maanden na de operatie [53].
Weinig studies verricht naar CCK evalueren detecteren. Echter, Mumphrey et al, [37] in een experimentele studie onderzocht het effect op lange termijn van RYGB in entero-endocriene cellen. CCK aantallen cellen waren significant toegenomen in de Roux gemeenschappelijke ledematen, maar geen biliopancreatic lidmaat RYGB ratten. De bevindingen suggereren dat het aantal enteroendocrine cellen toeneemt passief de darm aanpast, en dat de verhoogde totale aantal I cellen kan bijdragen aan de hogere circulerende niveaus van CCK, wat kan leiden tot onderdrukking van voedselinname en stimulering van de insulinesecretie [ ,,,0],37].
tot voor kort CCK niet veel aandacht gekregen, waarschijnlijk omdat geen veranderingen in de postprandiale CCK-reactie op een gemengde eiwit vette maaltijd gerapporteerd 6 maanden na RYGB per vroege studie [38]. Echter, onlangs werd gemeld dat postprandiale CCK respons aanzienlijk was toegenomen 2 weken na RYGB [39]. Verschil in de postprandiale CCK respons werd ook gevonden tussen patiënten met RYGB of SG. RYGB had een significant effect op duodenale uitsluiting CCK [54]. Een jaar na de operatie, CCK concentraties na test maaltijden steeg minder in de RYGB groep dan SG-groep, waarbij de laatste voorstelling aanzienlijk hogere maximale CCK-concentraties [40]. Meer consistente bevindingen werden gemeld bij patiënten na jejuno-ileale bypass-operatie, met postprandiale CCK niveaus significant verhoogd 3 maanden [55] en zelfs 20 jaar na de operatie [56]. Het proximale jejunum werd anastomose aan het terminale ileum. Deze techniek is bevestigd voor gewichtsverlies, maar ernstige complicaties tot verlaten in 1970 [57].
Incretines
incretines zijn enterisch hormonen als insulinotrope zijn vanwege hun vermogen om postprandiale insulinesecretie stimuleren. De incretin concept is gebaseerd op de waarneming van een grotere insulinerespons op orale glucose dan bij intraveneuze glucose. Stoffen uit de darm en vrijgelaten als gevolg van orale voedingsinname (incretines) werden als mogelijke afscheiding van insuline [58]. Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat de gluco-regelgeving voortvloeit uit de wisselwerking van pancreas hormonen (insuline en glucagon) en intestinale hormonen; Naast deze bevindingen versterkt het concept dat T2D kunnen ontstaan ​​door verschillende hormonale systemen [59]. Ondernemingen De twee belangrijkste incretines maken gastrisch remmend polypeptide (GIP) en glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) [58, 60 ]. Deze eiwitten rechtstreeks inwerken op pancreatische β cellen die G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR's) voor zowel GLP-1 en GIP drukken. Stimulatie van deze receptoren verhoogt cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) concentraties, die, op zijn beurt, verhoogt insulinesecretie onder toelaatbare omstandigheden, zoals de aanwezigheid van hoge plasma glycemie [61].
GIP is een 42-aminozuur peptide gesplitst van zijn voorloper peptide, proGIP. De nomenclatuur is ontstaan ​​uit haar vermogen maagzuurafscheiding remmen. Beide actieve [GIP (1-42)] en inactieve [GIP (3-42)] vorm GIP worden geproduceerd door K-cellen in het duodenum en jejunum in aanwezigheid van glucose en vet in de twaalfvingerige darm. GIP stimuleert ook de afscheiding van insuline en wordt momenteel genoemd glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide [58, 60]. Invloed op glucagon secretie zijn experimenteel gemeld tijdens episoden van hyperglycemie, wat suggereert dat GIP-gemedieerde glucagon secretie afhankelijk hypoglycemie [62].
GLP-1 en GLP-2 worden gesplitst van de precursor proglucagon bij intestinale endocriene L-cellen, die zich hoofdzakelijk in het distale ileum en colon [60]. Proglucagon voornamelijk in de L-cellen van de darm en α-cellen van de endocriene pancreas. De primaire transcripten en translatieproducten van het proglucagon
gen zijn identiek in de twee celtypes, maar posttranslationele bewerking van proglucagon verschilt op een weefselspecifieke wijze, hoofdzakelijk als gevolg van een bioactief peptide glucagon in de pancreas en in GLPs de darm (Figuur 1) [60, 63]. Figuur 1 post-translationele verwerking van proglucagon in verschillende weefsels. Legend: Afkortingen - GRPP:-glicentine gerelateerde pancreas peptide; GLP-1: glucagon-achtig peptide 1; GLP-2. Glucagon-achtig peptide 2 Aangepast van [63]
In de entero-endocriene L-cellen, GLP-1 en GLP-2 worden geproduceerd door prohormoon convertase 1/3 (PC 1/3) optreden. Post-translationele verwerking tot meervoudige circulerende vormen van GLP-1: de inactieve vormen GLP-1 (1-37) en GLP-1 (1-36) en de biologisch actieve vormen, inclusief de N-terminale peptiden GLP-1 ( 7-37) en GLP-1 (7-36) amide. Beide actieve peptiden zijn krachtige insulinotropics. Anderzijds, GLP-2 heeft krachtige intestinotropic eigenschappen op de proliferatie en apoptose van de intestinale mucosa, maar stimuleert de insulinesecretie [44, 60, 62, 64, 65].
GLP-1 (7-37 ) grotendeels stimuleert de pancreas β-cellen om insuline afscheiden na postprandiale glykemische toeneemt [42, 44]. GLP-1 (7-36) is de meest voorkomende actieve vorm van GLP-1 in de circulatie en verlaagt de serumspiegels van glucose door het stimuleren van insuline-uitscheiding [66]. GLP-1 behouden en zelfs toegenomen β celmassa in kweken van geïsoleerde menselijke pancreatische eilandjes, terwijl de vernietiging van GLP-1 receptors β verhoogde apoptose [46, 62]. Nuchtere niveaus van GLP-1 laag, maar toenemen na de inname van gemengde maaltijden of maaltijden rijk aan vet en koolhydraten. Naast het stimuleren van insuline-uitscheiding, GLP-1 onderdrukt het vrijkomen van glucagon, vertraagt ​​maaglediging, verbetert insulinegevoeligheid en vermindert voedselconsumptie [58, 60].
Bij mensen GIP en GLP-1 concentraties in de circulatie verhogen binnen 15 minuten na een maaltijd en bereikt een piek (~ 200-50 pmol /L, respectievelijk) tussen 30 tot 45 minuten na een maaltijd, terugkeert naar basislijn concentraties na 2-3 uur. De interactie tussen de incretines GLP-1 en GIP is verantwoordelijk voor ongeveer 50% van postprandiale insuline verhogen. Beide incretines hebben een halfwaardetijd van 3-5 minuten door de enzymatische werking van dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), die snel dat de actieve vorm van GLP-1 en GIP in hun inactieve metabolieten [64, 65].
DPP-IV, ook bekend als CD26, een alomtegenwoordige enzym algemeen voor in verschillende weefsels en celtypen, waaronder de nieren, longen, bijnieren, lever, darmen, testis, pancreas, centraal zenuwstelsel en op het oppervlak van lymfocyten en macrofagen. Naast de vorm verbonden aan het oppervlak van cellen, is een oplosbaar eiwit vorm van dit enzym gevonden in de circulatie [60, 67]. Vanwege de grote spreiding van DPP-IV, GLP-1 ondergaat snelle afbraak. Ongeveer 25% van de uitgescheiden hormoon de veneuze bloedsomloop in een intacte vorm bereikt, wordt 40% tot 50% gekliefd in de lever en slechts 10% tot 15% van de perifere circulatie intact GLP-1 bereikt [62].
patiënten met T2D zijn incretin-deficiënt. Dit tekort blijkt plaats te vinden door de verminderde secretie van GLP-1 en de verminderde insulinotrope effect van GIP. Bij deze patiënten wordt de plasmaconcentratie van GLP-1 verminderd, maar de biologische werking van GLP-1 bij het stimuleren van de insulineafscheiding behouden blijft. Verklaringen voor deze waarnemingen onder meer defecte expressie en downregulatie van GIP receptoren in de pancreas β-cellen, terwijl het onderliggende mechanisme van verminderde GLP-1-uitscheiding nog niet [48] bekend is. Er is een gebrek aan wezenlijke studies waarbij het effect van bariatrische operatie aan GLP-1 niveau, maar de beschikbare resultaten suggereren dat postprandiale GLP-1 consequent verhoogt snel na malabsorptieve bariatric chirurgie, terwijl zuiver ingrijpende procedures niet postprandiale GLP-1 niveau 46 te wijzigen [ ].
in tegenstelling tot GLP-1, de plasmaconcentraties van GIP normaal in T2D patiënten, maar het effect van GIP op de insuline secretie beïnvloed [58, 68]. Sommige studies rapporteren het effect van bariatrische chirurgie op GIP plasma niveaus. Bij vasten, is dit hormoon gebleken verminderd of onveranderd na chirurgische ingrepen die leiden tot de slechte absorptie van voedsel. Postprandiale niveaus van GIP worden verlaagd bij patiënten met obesitas 2 weken na jejunoileal bypass [69] of RYGB. Postprandiale niveaus van GIP worden ook verminderd bij zwaarlijvige patiënten met T2D na biliopancreatic afleiding [70, 71], maar steeg 1 maand na gastric bypass [72, 73]. Studies waarbij het effect van restrictieve chirurgische ingrepen op de plasma niveaus van GIP gemeld geen wijzigingen ten minste 23 maanden na de implantatie van een verstelbare maagband [74, 75]. Recent is gespeculeerd dat GIP stimuleert alvleesklier glucagon secretie en stimuleert de groei van pancreatische β cellen, leidt een glucagonotropic effect T2D patiënten [34, 35].
Enteroglucagon Ondernemingen De enteroglucagon peptide, eveneens gecodeerd door de proglucagon gen, is vooral tot uitdrukking in de L-cellen van de distale darm. De term enteroglucagon verwijst naar de intestinale GLP-voornamelijk glicentine en oxyntomoduline (OXM) [76].
Glicentine is een 69-aminozuur peptide zonder duidelijk gedefinieerde biologische activiteit. Dit hormoon kan de secretie van insuline stimuleren en remmen glucagon, maar glicentine lijkt ook de afscheiding van maagzuur remmen en darmmotiliteit [76, 77] te reguleren. Echter, met de ontdekking van de structuur van proglucagon sommige onderzoekers beschouwen glicentine slechts weggegooid metaboliet van proglucagon na de splitsing van GLP-1 en GLP-2 [76, 78].
OXM is een 37-aminozuur peptide dat voornamelijk vermindert maagzuursecretie, maar het werkt ook direct in de hypothalamus centra eetlust en calorische inname te verminderen. OXM verhoogt de secretie van insuline en voorkomt pancreas β-cel apoptose. Soortgelijke GLP-1 wordt OXM snel geïnactiveerd door DPP-IV [53]. OXM kan serumconcentraties van ghreline verminderen met ongeveer 15% tot 20% bij knaagdieren en met 44% bij mensen [21]. De specifieke OXM receptor nog niet geïdentificeerd, maar fungeert als een dubbele agonist van de GLP-1 receptor met een lage affiniteit (50 maal zwakker dan die van GLP-1) [52, 76, 79, 80].
Een gerandomiseerde studie evalueerde OXM niveaus in 20 obese vrouwen met T2D 1 maand na RYGB (n
= 10) en dieet-geïnduceerde gelijk gewichtsverlies (n
= 10). De orale glucosetolerantietest (OGTT) werd gepaard met een verhoging van OXM na bariatrische chirurgie. De toename van OXM was significant gecorreleerd met een toename van hormonen GLP-1 en PYY (3-36). Dit resultaat is niet verrassend, zolang OXM wordt afgescheiden met deze hormonen door de intestinale L-cellen. De auteurs concludeerden dat veranderingen in plasmaconcentraties van OXM deed zich vooral in reactie op de chirurgische ingreep en niet als gevolg van gewichtsverlies, die gedeeltelijk het succes van de operatie met betrekking tot T2D resolutie [79] kan verklaren.
Verdere studies over het effect van verschillende bariatrische chirurgie technieken enteroglucagon expressie in de dunne darm nodig.
Peptide YY
Peptide tyrosine tyrosine (PYY) bestaat uit 36 ​​aminozuren, met tyrosine (Y) als de eerste en laatste in de sequentie [21]. Het hormoon behoort tot de pancreas polypeptide (PP) familie en wordt vrijgegeven door de intestinale L-cellen, vooral in het ileum, colon en rectum [44, 81]. De werking van PYY is gastro-intestinale motiliteit en exocriene pancreas en gastrische secreties [81] remmen. De circulerende concentratie van PYY laag is tijdens het vasten, neemt snel toe na een maaltijd, met een piek na 1 tot 2 uur, en blijft hoog gedurende enkele uren na de maaltijd [59]. PYY secretie evenredig is met de calorische dichtheid van het voedsel gegeten en hogere niveaus waargenomen na consumptie van vetten en koolhydraten [17].
Na de secretie van PYY, DPP-IV splitst de N-terminus van de orexigene vorm (1 -36), het produceren van de eetlustremmende vorm (3-36) [78]. De activiteit van DPP-IV is verhoogd bij zwaarlijvige individuen. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• MicroRNA-144 remt de uitzaaiing van maagkanker door zich te richten BMO expression
• Afwijkende opregulatie van 14-3-3ơ uitdrukking dient als een inferieur prognostische biomarker voor de maag cancer