Suhde gut hormoneja ja glukoosihomeostaasiin jälkeen bariatric surgery

suhde gut hormoneja ja glukoosihomeostaasiin jälkeen Laihdutusleikkaus
Abstract
Tyypin 2 diabetes (T2D) on nousemassa maailmanlaajuinen kansanterveydellinen ongelma, ja on lähinnä liittyy suurentunut lihavuuden. Laihdutusleikkaus pidetään tällä hetkellä tehokkain hoito vaikeasti lihavilla potilailla. Sen jälkeen Laihdutusleikkaus, T2D potilaat ovat osoittaneet merkittävää parannusta sokeritasapainoa, jopa ennen merkittävää laihtuminen ja usein lääkitys lopetetaan diabeteksen hallinnassa. Keskeinen rooli enteroendokriinisessä solujen epiteelin ruoansulatuskanavan on spekuloitu tässä postoperatiivista ilmiö. Nämä solut tuottavat ja erittävät polypeptidejä - gut hormoneja - jotka liittyvät säätelevät energian saannin ja glukoosihomeostaasiin mukauttamisella perifeeristen kohde-elimiä, mukaan lukien haiman. Tässä artikkelissa arvioita ja käsitellään biologisia vaikutuksia suolen hormonit greliini, kolekystokiinin, Inkretiinit, enteroglukagonin, ja peptidi YY, jotka kaikki on hiljattain tunnistettu mahdollisina ehdokkaina välittäjiä glukoositasapainon jälkeen Laihdutusleikkaus. Lopuksi nykyinen data vahvistaa hypoteesia, että T2D palautumisen jälkeen Laihdutusleikkaus voi liittyä glykeemistä homeostaasin kehittämä suolistossa.
Avainsanat
tyypin 2 diabetes Liikalihavuus Laihdutusleikkaus Gut hormonit enteroendokriinisessä solujen glukoosihomeostaasiin Johdanto
Tyyppi 2 diabetes (T2D) ja liikalihavuus ovat suuria ja yhä useammin maailmanlaajuisia terveysongelmia [1-4], jotka usein liittyvät toisiinsa. Tämä suhde edellyttää kaksi vikoja: insuliiniresistenssi (ts vähentynyt kapasiteetti insuliinia stimuloida glukoosin sisäänottoa insuliinista riippuvainen kudosten ja tukahduttaa endogeenisen glukoosi vapautumista, pääasiassa maksassa) ja β soluhäiriö mikä laski insuliinin eritystä [5]. Systeeminen insuliiniresistenssin liikalihavuus voidaan aloittaa pitkälti rasvakudoksessa. Makrofagi-välitteinen kudosten tulehdus on keskeinen mekanismi toimintahäiriön rasvakudoksessa. Rasvakudos voi kommunikoida maksassa ja muissa elimissä, kuten lihas- ja haima, ja vapauta proinflammatoristen sytokiinien johtaa vähentämiseen insuliiniherkkyyden [6].
Interventio ohjelmia, joilla edistetään terveellistä elämäntapaa, kuten ravitsemusterapia, fyysisiä harjoituksia ja lääkehoito, käytetään laajasti useilla yhdistelminä lihavuuden torjumiseksi. Valitettavasti hyvin harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta, laihtuminen on yleensä melko vaatimaton, erityisesti vaikeasti lihavilla henkilöitä [5, 7, 8]. Laihdutusleikkaus on yhä tunnustettu tehokkaaksi tapa kohdella vaikeasti lihavilla potilailla (Body Mass Index [BMI] ≥40 kg /m 2) ja /tai potilailla, joilla on luokan II lihavuus (BMI ≥35) saavuttaa remission lihavuuteen liittyvien komorbiditeetteja, mukaan lukien T2D [9-11].
on olemassa monia erilaisia ​​kirurgisia toimenpiteitä, joiden tavoitteena kehon painon vakavasti lihavilla potilailla, ja ne voidaan luokitella tekniikoita restrictives (esim vähentäminen mahalaukun tilavuus, kuten AGB ja SG), malabsorptives (esim suoliston ohitusleikkaus, kuten DJB), tai sekoitettuna (yhdistelmä rajoittavien ja malabsorptive tekniikoita, kuten BPD, BPD-DS ja RYGB), seuraavasti taulukossa 1.Table 1 Bariatric leikkauksia: pääasiassa tyypit ja kuvaukset
Periaate
Tyyppi
Kuvaus
rajoittavat
Säädettävä mahalaukun bändi (AGB) B johon liittyy täytettävän bändi, joka on sijoitettu ympäri ylempään osa mahassa, tekemällä pieni vatsapussin yläpuolella bändi, ja loput mahan alla bändi. Koko mahan avaaminen voidaan säätää täyttämällä puhallettava bändi steriilillä suolaliuoksella, joka ruiskutetaan portin kautta asetetaan ihon alle [12].
Hiha gastrectomy (SG) B Tunnetaan myös pystysuora gastrectomy. Menettely poistaa mahalaukun silmänpohjan ja kehon, jolloin mahaletkun pitkin vähemmässä käyrää [13].
Malabsorptive
Duodenojejunal ohitus (DJB)
mahanportti on säilynyt ja pituus biliopancreatic osa on 70 cm alkaen nivelside Treitz. Roux raaja on 100 cm pitkä. Pohjukaissuolen ja tyhjäsuolen ohitetaan ravinteiden virtausta. Tämä tekniikka on tällä hetkellä kokeellinen menettely [9, 14, 15].
Mixed
Biliopancreatic ohjautumisesta (BPD) B Tämä tekniikka koostuu vähenemiseen mahalaukun pussin (70 ± 10 ml), joka on ruuansulatuselimistön raajan koostuu 400 cm, yhteinen osa 100 cm, ja biliopancreatic raajan, loput ohutsuolen [16].
biliopancreatic soitonsiirron, pohjukaissuolen kytkin (BPD-DS) B Adaptation päässä biliopancreatic kulkeutumisen. on menettely, jossa kaksi komponenttia. Ensimmäinen, joka on pienempi, putkimainen vatsapussin on luotu poistamalla 70% osuuden vatsassa, hyvin samanlainen kuin holkin gastrectomy. Seuraavaksi suuri osa ohutsuolen ohitetaan [12, 17-19].
Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus (RYGB) B koostuu vähentämisessä mahalaukun elintarvikkeiden säiliö (kapasiteettiin 30 50 ml) ja jätetään kulkua ravinteiden läpi jäljellä mahalaukku, pohjukaissuoli, ja proksimaalinen jejunum, jossa on eristetty Y-muotoinen tyhjäsuolen silmukan anastomosed pieni vatsapussin [20, 21].
Erityisesti glykeeminen homeostaasin jälkeen Laihdutusleikkaus riippuu millaisia ​​kirurginen tekniikka sovellettu. Sen jälkeen rajoittava menettelyjä, glykeeminen homeostaasiin kestää kauemmin vahvistaa ja on pitkälti liittyy laihtuminen [15], kun taas täysi T2D peruuttamista tapahdu päivän tai muutaman viikon [10, 22, 23] sen jälkeen malabsorptive tai sekoitettu kirurgisten [24], jopa ennen merkittävää laihtuminen tapahtuu. Tällä hetkellä Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus (RYGB) pidetään kultakantaan tekniikka joukossa Laihdutusleikkaus menettelyjä [11, 20, 21].
T2D remissio nopeudella käyttämällä rajoittavaa kirurginen tekniikka, kuten, AGB on 48%, verrattuna 84%, kun RYGB. Hypoglykeemisten vaikutukset malabsorptive tai seka kirurgisten eivät näytä riippuvan pelkästään kehon laihtuminen [25-28].
Ruoansulatuskanavassa on varsin tärkeää, että valvontaa energinen homeostaasin. Enteroendokriinisessä soluja päällysteen epiteelin ruoansulatuskanavassa tuottaa ja erittää polypeptidit, jotka voivat aktivoida hermo piirejä, jotka puolestaan ​​ilmoitettava ääreiselimissä, kuten maksan, lihaskudoksen, rasvakudoksessa, ja Langerhansin saarekkeet haimassa. Kautta tällaisia ​​ominaisuuksia, nämä hormonit voivat tärkeitä rooleja elintarvikevalvontaan ja sokeritasapainon homeostaasin [6, 14, 29-32].
Selittää alussa peruuttaminen T2D jälkeen Laihdutusleikkaus, äskettäin arvosteli hypoteeseja ehdottaa anatomisia muutoksia syntyy mistä malabsorptive menettelyistä metabolisia muutoksia ohutsuolen [29]. Täällä puhumme todisteet yhdistävät nämä aineenvaihdunnan muutoksia biologisten vaikutusten gut hormoneja, kuten greliini, kolekystokiniini, Inkretiinit, enteroglukagonin, ja peptidi YY, jotka kaikki on hiljattain tunnistettu mahdollisia ehdokkaita indusoimiseksi glykeemisen kontrollin jälkeen Laihdutusleikkaus, vahvistamalla käsite "metabolinen leikkaus" [30].
on kaksi pääasiassa hypoteeseja mekanismeista T2D lievittyneet Laihdutusleikkaus. Molemmat sisältävät muutoksen gut hormoneja: Hindgut hypoteesi ja foregut hypoteesi [29].
Hindgut hypoteesin ehdottama Cummings et al. [31] ehdotti, että tuotanto insulinotrooppiselle suolen hormonit, kuten GLP-1 ja PYY, stimuloidaan, kun ravinteita saapuu suoraan distaalisen suolen, edistää palautuvaa hyperglykemian, jopa ilman mitään mahan rajoituksia.
Toisaalta, vuonna foregut hypoteeseja ehdottama Rubino, et al. [33], ehdotti, että herkillä yksilöillä, kirurginen poikkeama proksimaalisen suolistossa estää vapauttamista diabetogeenisten signaaleja, kuten GIP, joka vapautuminen voi indusoida oleva ruoka pohjukaissuolessa. Kun ruoka lakkaa läpi virtaavan pohjukaissuoli ja proksimaalinen jejunum jälkeen RYGB, tämän /näiden tekijä (t), jota kutsutaan "anti-inkretiinin" on /on estetty. Siksi sokeritasapainoa myötävaikuttaa T2D remisson. GIP näyttää olevan kaksi tehtävää koskevan hoitotasapaino; se pystyy vähentämään glykemian (insulinotrooppinen vaikutus), mutta on myös mahdollisuus lisätä glykemian (glucagonotropic vaikutus). T2D potilailla, GIP on vähemmän Insulinotrooppisen virtaa, käyttäytyy pääasiassa glucagonotropic hormoni näillä potilailla [34, 35]. Siksi tämä hypoteesi on pidetty suuria tieteellistä merkitystä, mutta sen voimassaolo vielä vahvistamatta. Katso taulukosta 2 Joissakin lähinnä tutkimuksiin, jotka korreloivat muutokset suoliston hormonien jälkeen erilaisia ​​kirurgisia techniques.Table 2 Yhteenveto tärkeimmistä muutoksista suolistossa hormonien jälkeen Laihdutusleikkaus * [13] [16] [36] - [40]

Paasto greliini-
greliini- (PP)
Paasto CCK
CCK (PP)
Paasto GLP-1
GLP-1 (PP)
Paasto GIP
GIP (PP)
Paasto OXM
OXM (PP)
Paasto PYY

PYY (PP)
AGB
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔
↔
↔
↔
Ø
Ø
↔
↔
SG
↓
↓
↔
↑
↔
↑
Ø
Ø
Ø
Ø
↔ ↑ ↓
↑
BPD
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔ ↑
↑
↓
↓
Ø
Ø
↑
↑ Ø
BPD-DS
↓
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
↑
↑
RYGB
↔ ↑ ↓
↔ ↓
↔
↑
↔
↑
↔
↔
↔
↑
↔
↑
Legend - * Todisteet saatiin sekä ihmisten ja eläinten julkaistuja tutkimuksia. Tutkimuksia löytyi noin gut hormoneja ja DJB. Lyhenteet
- AGB
Säädettävä Mahalaukun Band, VBG
Vertical raidalliselta gastroplasty, SG
Hiha gastrektomia JB
Jejunoileal ohitus, DJB
Duodenojejunal ohitus, BPD
Biliopancreatic Diversion, BPD -DS
Biliopancreatic Diversion kanssa Pohjukaissuolihaava Switch, RYGB
Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus. ↔: Ei merkittävää muutosta Useimmissa tutkimuksissa; ↑: Merkittäviä lisääntynyt useimmissa tutkimuksissa; ↓: Merkittäviä vähentynyt useimmissa tutkimuksissa; Ø: Tutkimuksia tämän parametrin; PP: postprandial; CCK: Kolekystokiniini; GLP-1: glukagonin kaltaisen peptidi-1; GIP: glukoosi insulinotrooppinen polypeptidi; OXM: Oksyntomoduliini; PYY: Peptide YY.
Mukailtu: [36].
Greliini-
greliini- on tällä hetkellä ainoa tunnettu suoliston hormoni kanssa orexigenic toimintoihin [41]. Tämä 28 aminohapon proteiini on peräisin pre-proghrelin. Greliini syntetisoidaan pääasiassa mahalaukun X /A-soluja ja ohutsuolen-vähäisemmässä määrin, joka perustuu lisääntyneeseen etäisyys pylorus. Greliini kokee ainutlaatuinen translaation jälkeisen asylointi, jossa seriinitähde 3 on kovalenttisesti liitetty oktaanihappo muodostaa asyyli-greliini. Tämä asylointi on tarpeen greliinin yhteyden kasvuhormonin eritystä-reseptoriin (GHS-R), ja läpäisemään veri-aivoesteen [42]. Hypotalamuksen, greliini pitoisuudet nousevat paaston aikana ja ennen ateriaa edistää ruokahalua ja ruoansulatuskanavan eritteet [9, 41, 43, 44]. Kokeellisesti, krooninen greliinin antoa aiheuttaa ylensyöminen ja lisää painoindeksin [9].
Glukoosihomeostaasi vaikuttaa myös greliini. Greliini todennäköisesti lisää plasman glukoosin kautta stimulaation insuliinin vastavaikuttajahormonivasteet glukagonihormonin, tukahduttaa insuliinin herkistävä hormoni adiponectin, joka estää maksan signaali insuliinia tasolla fosfoinositidi 3-kinaasin ja estää insuliinin eritystä [9]. Greliini lisää eritystä glukagonin että haiman in vitro, mutta onko tämä tapahtuu in vivo, on vielä tuntematon. [45]
Tutkimukset ovat osoittaneet, että inaktivointi ennen proghrelin geenin laiha rotilla määrää vähennetään paasto glycemia ja endogeenisen glukoosi tuotanto, ja lisää veren glukoosi- stimuloiman insuliinin verrattuna villin tyypin rotilla. Nämä tiedot osoittavat, että greliini rajat glukoneogeneesia ja synteesin glykogeenin välittämän insuliinin [45]. Lisäksi, tukahduttaminen greliinin ob
/ob
rottamalleissa diabeteksen vähentää glykemian ja paasto insuliinia ja parantaa glukoosin sietoa [43, 45, 46].
Ihmisillä, plasman greliini on korreloi käänteisesti asteen liikalihavuus ja muutokset BMI ja kehon painoa. Lihavat yksilöt on alhaisempi veressä kiertävän greliinin, vaikka tämä taso on suurempi, jos nämä henkilöt tehdään ruokavalioon aiheuttama laihtuminen [9, 46]. Vaikutus Laihdutusleikkaus on plasman greliinin on kiistanalainen. Nostamalla greliinin odotetaan laihtuminen, mutta tämä lisäys ei aina tapahdu, ja väheneminen plasmassa greliinin tasoja on myös havaittu [17, 45]. Nämä näennäisesti paradoksaalinen havainnot voidaan selittää soveltamalla erilaisia ​​kirurgisia tekniikoita.
Korkein greliinin pitoisuus esiintyy mahalaukun silmänpohjan. Sen tuotanto vähenee, kun tämä alue on katkaistu, kuten voi tapahtua, kun Laihdutusleikkaus joihin proksimaalisen mahalaukun resektio. Plasma greliini on myös merkittävästi vähentää, kun RYGB, vaikka se lisää lihavilla yksilöitä, jotka kokevat samalla tasolla ruokavalion aiheuttama laihtuminen. Pysyvä puuttuminen ruokaa vatsassa ja pohjukaissuoli yhteydessä mahalaukun ohitusleikkaus voi johtaa jatkuva stimuloiva signaali estävän greliini, joka suosii laihtuminen leikkauksen jälkeen [47]. Toisaalta, plasman greliinin on korkea jälkeen menettelyjä, jotka jättävät mahalaukun silmänpohjan ja vagushermon ehjä, kuten jälkeen säädettävissä mahalaukun bändi istutusta. Kuitenkin, jos pieni määrä greliini-pehmopaperin jää leikkauksen jälkeen, leikkauksen jälkeinen plasman greliini ei voi muuttaa [17, 48]. Ottaen huomioon fysiologiset ominaisuudet greliini, vähentää plasman tasojen leikkauksen jälkeen todennäköisesti tärkeä rooli sovittelun laihtuminen ja hyödyllisiä metabolisia vaikutuksia Laihdutusleikkaus [9].
Viime Sveitsin monikeskustutkimus satunnaistetussa tutkimuksessa [49] verrattuna , 217 lihavilla potilailla, kaksi kirurgista tekniikkaa: RYGB (n: 110), sekoitetun tekniikka, ja laparoskooppisten holkki gastrectomy ((LSG) n: 107) rajoittavaa tekniikkaa. Ei ollut eroja painoindeksi (BMI), ikä, muut sairaudet ja ruokinta käyttäytyminen ryhmien välillä. Keskimääräinen operatiivinen aika oli lyhyempi LSG kuin RYGB. Komplikaatiot (< 30 päivää) oli taipumus esiintyä useammin RYGB kuin LSG (p = 0,067). Kuitenkin ero vakavia komplikaatioita ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,21). Kehon painon pudotus oli samanlainen molemmissa ryhmissä yhden vuoden leikkausta (p = 0,2). Tekijät päättelivät, että LSG voitaisiin suorittaa lyhyemmässä ajassa kuin RYGB ja on suuntaus kohti vähemmän komplikaatioita kuin RYGB. Molemmat tekniikat osoittivat samanlaisia ​​tehokkuuden kehon painon ja paraneminen liittyvien perussairaus, lukuun ottamatta varten refluksitaudin, paremmin ratkaistu jälkeen RYGB. Se kiinnittää huomiota, että T2D oli tehokkaasti hoitaa molemmat leikkauksia tekniikoilla ilman eroja niitä [49].
SG parantaa glukoosin aineenvaihduntaa yhtä tehokkaasti kuin RYGB. Taustalla olevaa mekanismia ei vielä tunneta, mutta Zhang W. et ai, [50] arveltu, että greliini hormoni voisivat olla mukana tässä mekanismissa. Ei-aktiivinen greliini (des asyyli greliini) aktivoidaan asyyli greliinin vatsassa toiminnan kautta greliini O
-acyltransferase entsyymi (vuohi) - aktiivinen muoto greliinin. Estyminen vuohen toiminta voi olla seurausta SG tekniikkaa. Lisäksi greliini voi kykenee sen orexigenic toimintaa erityisillä modulaatio Sirtuin1 (SIRT1) /p53 ja AMP-actived proteiinikinaasi (AMPK) reittejä, jotka lisäävät agoutin liittyvä proteiini (AGRP) ja neuropeptidi Y (NPY) ilmentyminen hypotalamuksen kaarevien nucleus (ARC). Greliini laukaisee jyrkkä nousu on hypotalamuksen sääntelyn nisäkkään rapamysiinin kohde signalointireitin (mTOR) [51]. On vastavuoroinen vuorovaikutus mTOR reittejä ja greliinin /GOAT akselilla. Sen jälkeen SG, vähentyneen ravinnonoton viestitetään perifeeristä negatiivinen energiatasapaino, minkä seurauksena mTOR toiminnan esto. Tämä olisi kannustanut mahalaukun greliini tuotantoa ja eritystä ja ravinnon signalointia hypotalamuksen. Kuitenkin vatsa ei voi käsitellä tätä tilannetta, koska greliini tuottava X /Solu tilavuus pienenee merkittävästi SG.
Martins L, et ai, [51] osoitti, että keskeinen mTOR signalointia rapamysiinin vähensi orexigenic greliinin toiminnassa ja normalisoitu mRNA: n ilmentymisen NPY ja AGRP sekä sen suuret loppupään transkriptiotekijöitä, eli proteiini cAMP vaste-elementti sitova proteiini (pCREB) ja forkhead laatikko O1 (FoxO1 yhteensä ja fosforyloituu). Yhteenvetona, mTOR aktivointi on hypotalamuksen, lähinnä ARC-sijaitsee, mekanismi välittävä greliini toiminta ruokinnassa lisäämällä AGRP ja NPY-geenin ilmentymisen. Aktivointi hypotalamuksen mTOR signalointi näyttää olevan välittäjänä ravinnon, jotka voivat olla merkittäviä ymmärtämiseksi ja liikalihavuuden hoidossa. Siksi GOAT toiminnan säätelyä alaspäin indusoi aktivoitumisen mTOR. Insuliinin eritystä aiheuttama glukoosi voidaan parantaa ja päätöslauselman T2D saavutettu [50, 51].
Kolekystokiniini
Kolekystokiniini (CCK) toimii kylläisyyden ohjaus, vesicular supistuminen, haiman ja mahahapon eritystä, ja glukoosihomeostaasi. CCK peptidi tuotetaan I solujen läsnä pääasiassa pohjukaissuolessa ja tyhjäsuolen ja erittyy vasteena ravinteiden suolen onteloon, erityisesti lipidejä ja proteiineja [43, 52]. CCK taso kasvaa nopeasti ja huippu 15 min aterian jälkeen [53]. CCK on kaksi reseptoreihin, CCK1R ja CCK2R. CCK1R näyttää olevan vastuussa ruuan kulutuksen vähenemistä [42], kun taas CCK2R välittää valvonnan glukoosihomeostaasiin haiman. In vitro
, CCK stimuloi glukagonin vapautumista ihmisen haiman saarekkeiden ja lisää haiman β-solujen lisääntymisen [43]. Kuitenkin kokeellisesti, CCK stimuloi myös insuliinineritystä glukoosi-riippuvaisella tavalla. Lisäksi infuusion muodossa CCK kahdeksan aminohappoa (CKK-8) in T2D potilailla nostaa plasman insuliinin ja vähentää aterian jälkeisiä glukoosi- aterian jälkeen [43]. Harvat tutkimukset ihmisillä ovat yhdistäneet CCK kanssa Laihdutusleikkaus. Uraauurtava tutkimus, jossa arvioitiin potilailla, jotka saavat RYGB ei havainnut muutoksia plasman CCK 10 kuukautta leikkauksen jälkeen [53].
Harvat tutkimukset suoritettiin arvioimiseksi CCK. Kuitenkin Mumphrey et ai, [37] kokeellisessa tutkimuksessa arvioitiin pitkän aikavälin vaikutus RYGB in enteroendokriinisessä soluissa. Numbers CCK soluja merkittävästi lisääntynyt Roux ja yhteinen raajat, mutta ei biliopancreatic raaja RYGB rotilla. Havainnot viittaavat siihen, että määrä enteroendokriinisessä solujen kasvaa passiivisesti suolen sopeutuu, ja että lisääntynyt kokonaismäärä I solujen todennäköisesti tuottavan korkeamman verenkierrossa CCK, mikä saattaa johtaa tukahduttaminen ravinnon ja stimuloivan insuliinin eritystä [ ,,,0],37].
viime aikoihin asti, CCK ei ole saanut paljon huomiota, luultavasti koska ei muutoksia aterian jälkeistä CCK-vaste seka proteiini rasvaisen aterian raportoitu 6 kk kuluttua RYGB varhaisessa tutkimuksessa [38]. Kuitenkin viime aikoina on raportoitu, että aterianjälkeinen CCK vaste oli merkittävästi lisääntynyt 2 viikkoa sen jälkeen, kun RYGB [39]. Ero aterian jälkeistä CCK vaste havaittiin myös potilaiden välillä RYGB tai SG. RYGB oli merkittävä pohjukaissuolen syrjäytymisen vaikutus CCK [54]. Vuoden kuluttua leikkauksesta, CCK pitoisuudet testin jälkeen aterian kasvoi vähemmän RYGB ryhmässä kuin SG ryhmä, joista jälkimmäinen näyttää huomattavasti suurempi maksimaalinen CCK pitoisuuksia [40]. Johdonmukaisemmat löydökset raportoitu potilailla jejuno-sykkyräsuolen ohitusleikkaus, jossa aterian jälkeinen CCK tasoa huomattavasti 3 kuukautta [55] ja että vielä 20 vuoden kuluttua leikkauksesta [56]. Proksimaalinen jejunum oli anastomosed on sykkyräsuolen loppupäässä. Tämä tekniikka on vahvistettu tehokas laihtuminen, vaikka vakavia komplikaatioita johti luopumista se vuonna 1970 [57].
Inkretiinien
Inkretiinien ovat enteerisesti hormoneja pidetään insulinotrooppiselle koska niiden kyky stimuloida aterianjälkeistä insuliinin eritystä. Inkretiinin konsepti perustuu havaintoon suuremman insuliinin eritys oraaliseen glukoosiin verrattuna laskimoon glukoosia. Peräisin olevia aineita suolistossa ja julkaisi seurauksena suun ravintoaineiden saantia (Inkretiinit) katsottiin potentiaalia eritystä insuliinin [58]. Nämä havainnot tukevat hypoteesia, että gluko--sääntelyprosessissa johtuu vuorovaikutuksesta haiman hormonien (insuliini ja glukagonin) ja suoliston hormonit; Lisäksi nämä havainnot vahvistavat käsitystä, että T2D voivat johtua eri hormonijärjestelmien [59].
Kaksi tärkeintä Inkretiinit ovat gip (GIP) ja glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) [58, 60 ]. Nämä proteiinit toimivat suoraan haiman β-soluissa, jotka ilmentävät G-proteiinikytkettyjen reseptorien (GPCR: t) sekä GLP-1 ja GIP. Stimulaatio näiden reseptorien lisää syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) pitoisuudet, mikä puolestaan ​​lisää insuliinin eritystä alle sallitun olosuhteissa, kuten on korkeat plasman glycemia [61].
GIP on 42 aminohapon peptidi lohkaistiin sen esiaste peptidi, proGIP. Sen nimikkeistön syntyi sen kyky estää mahahapon eritystä. Molemmat vaikuttavat [GIP (1-42)] ja aktiivinen [GIP (3-42)] muotoja GIP tuotetaan K soluja pohjukaissuolessa ja tyhjäsuolessa alle glukoosin läsnäollessa ja rasvan pohjukaissuolessa. GIP myös stimuloi insuliinin eritystä ja on parhaillaan nimeltä glukoosi insulinotrooppinen polypeptidi [58, 60]. Ei vaikutusta glukagonin eritystä on kokeellisesti raportoitu jaksot hyperglykemia, mikä viittaa siihen, että GIP-välitteinen glukagonin eritys riippuu hypoglykemia [62].
GLP-1 ja GLP-2 pilkotaan esiaste proglukago- suolen endokriiniset L-solut, jotka sijaitsevat pääosin sykkyräsuoli ja paksusuolen [60]. Proglukago- ilmentyy pääasiassa L-solujen suolistossa ja α solut haiman. Ensisijainen selostukset ja kääntämisen tuotteet proglukagonin
geeni ovat identtisiä kahden tyyppisiä soluja, mutta translaation jälkeistä prosessointia proglugagonin eroaa kudos-spesifisellä tavalla, jolloin pääasiassa bioaktiivisen glukagonin peptidi haimassa ja GLPs in suolistossa (kuvio 1) [60, 63]. Kuvio 1 translaation jälkeistä prosessointia proglugagonin eri kudoksissa. Legend: Lyhenteet - GRPP: Glisentiinin liittyvä haiman peptidi; GLP-1: glukagonin kaltainen peptidi 1; GLP-2: glukagonin kaltainen peptidi 2 Mukautettu [63].
Kun enteroendokriinisten L-solut, GLP-1 ja GLP-2 valmistetaan prohormoni konvertaasi 1/3 (PC 1/3) toimintaa. Translaation jälkeistä prosessointia johtaa useita verenkierrossa olevista muodoista GLP-1: inaktiivisen muotoja GLP-1 (1-37) ja GLP-1 (1-36) ja biologisesti aktiivisia muotoja, mukaan lukien N-terminaalisia peptidejä GLP-1 ( 7-37) ja GLP-1 (7-36) amidi. Molemmat vaikuttavat peptidit ovat tehokkaita insulinotropics. Toisaalta GLP-2 on tehokas intestinotropic ominaisuuksia lisääntymistä ja apoptoosia suolen limakalvon, mutta ei stimuloi insuliinin eritystä [44, 60, 62, 64, 65].
GLP-1 (7-37 ) pääosin stimuloi haiman β-solujen erittää insuliinia jälkeen aterianjälkeistä glykeemistä kasvaa [42, 44]. GLP-1 (7-36) on yleisin aktiivinen muoto GLP-1 verenkierrossa ja alentaa seerumin glukoosin stimuloimalla insuliinin eritystä [66]. GLP-1 säilynyt ja jopa kasvanut β solumassan viljelmissä eristetyissä ihmisen haiman saarekkeiden, vaikka tuhoaminen GLP-1-reseptoreita kasvoi β-solujen apoptoosin [46, 62]. Paasto tasot GLP-1 on pieni, mutta kasvaa sen jälkeen nauttimisesta sekoitettu aterioita tai aterioiden runsaasti rasvaa ja hiilihydraatteja. Lisäksi stimuloimalla insuliinin eritystä, GLP-1 estää vapauttamista glukagonin, hidastaa mahalaukun tyhjenemistä, parantaa insuliiniherkkyyttä ja vähentää ruoan kulutusta [58, 60].
Ihmisissä GIP ja GLP-1-pitoisuudet verenkierrossa lisäys 15 min aterian jälkeen ja saavuttavat huippunsa (~ 200-50 pmol /l, vastaavasti) 30 ja 45 min aterian jälkeen, palaten lähtötasolle pitoisuudet 2-3 tunnin kuluttua. Vuorovaikutusta inkretiinien GLP-1 ja GIP on vastuussa noin 50% aterianjälkeistä insuliinin lisäys. Molemmat inkretiinejä on puoliintumisaika 3-5 min, koska entsymaattisen toiminnan dipeptidyylipeptidaasi IV (DPP-IV), joka nopeasti muuntaa aktiivisia muotoja GLP-1 ja GIP niiden inaktiivisiksi metaboliiteiksi [64, 65].
DPP-IV: n, joka tunnetaan myös nimellä CD26, on kaikkialla läsnä oleva entsyymi ilmentyy laajalti monissa kudoksissa ja solutyypeissä, mukaan lukien munuaiset, keuhkot, lisämunuainen, maksa, suolet, kivekset, haima, keskushermostoon, ja pinnalla lymfosyytit ja makrofagit. Sen lisäksi, että muotoon sidottu pinnalla solujen, liukoinen proteiini muodossa tämän entsyymin havaitaan verenkierrossa [60, 67]. Koska laaja jakautuminen DPP-IV, GLP-1 hajoaa nopea hajoaminen. Noin 25%: n eritetyn hormonin saavuttaa laskimoverenkiertoon ehjä muodossa, 40%: sta 50%: pilkotaan maksassa, ja vain 10%: sta 15% saavuttaa reuna liikkeeseen ehjä GLP-1 [62].
Potilaat, joilla T2D ovat inkretiinin-puutteellisia. Tämä vaje näyttää tapahtuvan johtuen erityksen väheneminen GLP-1 sekä heikentynyt insulinotrooppisesta vaikutuksesta GIP. Näillä potilailla pitoisuudet plasmassa GLP-1 on vähentynyt, mutta biologinen vaikutus GLP-1 stimuloimaan insuliinin eritystä säilyy. Selityksiä nämä havainnot sisältävät vialliset ilmaisun ja downregulation GIP reseptorien haiman β-soluissa, kun taas taustalla olevan mekanismin vähentynyt GLP-1 eritys ei vielä tiedetä [48]. On puute merkittävä tutkimuksia arvioitaessa vaikutusta Laihdutusleikkaus on GLP-1 tasot, mutta käytettävissä olevat tulokset viittaavat siihen, että aterian jälkeisiä GLP-1 johdonmukaisesti kasvattaa pian malabsorptive Laihdutusleikkaus, kun taas puhtaasti rajoittava menettelyt eivät muutu postprandial GLP-1 tasot [46 ].
Vastakohtana GLP-1, pitoisuuksia plasmassa GIP ovat normaaleja T2D potilailla, mutta vaikutus GIP insuliinin eritystä vaikuttaa [58, 68]. Joissakin tutkimuksissa on kertomus vaikutus Laihdutusleikkaus on GIP plasmassa. Paastotilassa, tämä hormoni on todettu joko vähentää tai jälkeen ennallaan kirurgisten toimenpiteiden, jotka johtavat imeytymishäiriö ruokaa. Aterian jälkeisen tasot GIP vähennetään lihavilla potilailla 2 viikon kuluttua jejunoileal ohituksen [69] tai RYGB. Aterian jälkeisen tasot GIP vähennetään myös lihavilla potilailla, joilla T2D jälkeen biliopancreatic johtaminen [70, 71], mutta kasvoi 1 kuukauden kuluttua mahalaukun ohitusleikkaus [72, 73]. Tutkimukset arvioidaan vaikutusta rajoittavat kirurgisten pitoisuuksiin plasmassa GIP raportoitu mitään muutoksia vähintään 23 kuukautta istuttamisen jälkeen säädettävän mahalaukun bändi [74, 75]. Viime aikoina on spekuloitu, että GIP stimuloi haiman glukagonin eritystä ja stimuloi haiman β solujen kasvua, johtava glucagonotropic vaikutus T2D potilailla [34, 35].
Enteroglukagonin
enteroglukagonin peptidi, myös koodaa proglukago- geeni, on ilmentyy pääasiallisesti L-soluissa distaalisen suolen. Termi enteroglukagonin viittaa suoliston GLPs-lähinnä glisentiinin ja oksyntomoduliini (OXM) [76].
Glisentiinin on 69 aminohapon peptidi, jolla ei ole selvästi määritelty biologinen aktiivisuus. Tämä hormoni voi stimuloida insuliinin eritystä ja estää glukagonin, mutta glisentiinin näyttää myös estävän mahahapon eritystä ja säännellä suoliston liikkuvuutta [76, 77]. Kuitenkin on paljastunut, että rakenteen proglugagonin, jotkut tutkijat pitävät glisentiini vain hävittää metaboliitti proglugagonin jälkeen pilkkominen GLP-1 ja GLP-2 [76, 78].
OXM on 37 aminohapon peptidi, joka lähinnä vähentää mahahapon eritystä, mutta se toimii myös suoraan hypotalamuksen keskuksiin vähentää ruokahalua ja kalorien nauttiminen. OXM lisää insuliinin eritystä ja estää haiman β-solujen apoptoosia. Samanlainen kuin GLP-1, OXM inaktivoituu nopeasti DPP-IV: [53]. OXM voi pienentää seerumissa greliinin noin 15%: sta 20% jyrsijöillä ja 44% ihmisellä [21]. Erityiset OXM reseptoria ei ole vielä tunnistettu, vaikka se toimii kaksinkertainen agonisti GLP-1-reseptorin, jolla on hyvin alhainen affiniteetti (50 kertaa heikompi kuin GLP-1) [52, 76, 79, 80].
satunnaistetussa tutkimuksessa arvioitiin OXM tasolla 20 lihavilla naisilla T2D 1 kk kuluttua RYGB (n
= 10) ja ruokavalion aiheuttama vastaava laihtuminen (n
= 10). Suullinen glukoosi (OGTT) liittyi kasvua OXM vasta Laihdutusleikkaus. Kasvu OXM korreloi merkitsevästi kasvuun hormoneja GLP-1 ja PYY (3-36). Tämä tulos ei ole yllättävä, kunhan OXM erittyy yhdessä näiden hormonien suoliston L-solut. Tekijät päättelivät, että muutokset plasman OXM tapahtui lähinnä vastauksena kirurgisia toimenpiteitä eikä seurauksena laihtuminen, mikä saattaa osittain selittää menestyksen leikkauksen suhteen T2D resoluutio [79].
Lisätutkimukset siitä, millaisia ​​vaikutuksia eri Laihdutusleikkaus tekniikoita enteroglukagonin ilmentymistä ohutsuolessa ovat tarpeen.
peptidi YY
Peptide tyrosiini tyrosiini (PYY) koostuu 36 aminohaposta, jossa tyrosiini (Y) kuin ensimmäinen ja viimeinen sekvenssi [21]. Tämä hormoni kuuluu haiman polypeptidin (PP) perheen ja vapautuu suoliston L-solut, pääasiassa paksusuoleen ja peräsuoleen [44, 81]. Toiminnan PYY on estää suoliston toimintaa ja haimassa ja mahahapon eritystä [81]. Kiertävä pitoisuus PYY on alhainen aikana paasto, nousee nopeasti aterian jälkeen, ja huippu jälkeen 1-2 tuntia, ja edelleen korkea useiden postprandial tuntia [59]. PYY eritys on verrannollinen kaloritiheys syöty ruoka, ja korkeamman jälkeen havaitaan vievää lipidit ja hiilihydraatit, [17].
Jälkeen eritystä PYY, DPP-IV lohkaisee N-terminaalista sen orexigenic muodon (1 -36), jotka tuottavat sen ruokahalua hillitseviä muoto (3-36) [78]. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• MicroRNA-144 estää etäpesäkkeiden mahasyövän suuntaamalla MET ilme
• Poikkeava voimistumista 14-3-3ơ ilmaisun toimii huonompi ennustetekijöitä biomarkkereiden mahasyövän