Vzťah medzi črevné hormóny a homeostázy glukózy po bariatrickej chirurgie

Vzťah medzi črevné hormóny a homeostázy glukózy po bariatrickej chirurgie
abstraktné
diabetes mellitus 2. typu (T2D) sa stáva celosvetovým problémom verejného zdravia, a je prevažne spojená so zvýšeným výskytom obezity. Bariatrickej chirurgie je v súčasnosti považovaná za najúčinnejšiu liečbu pre ťažko obéznych pacientov. Po bariatrickej chirurgie, pacienti T2D ukázali významné zlepšenie glykemickej kontroly, ešte predtým, ako podstatné zníženie hmotnosti a často prerušenia medikácie na kontrolu diabetu. Hlavnú úlohu pre enteroendokrinních buniek z epitelu gastrointestinálneho traktu bola špekulovalo v tomto pooperačnej javu. Tieto bunky produkujú a vylučujú polypeptidy hormóny čriev - - ktoré sú spojené s regulácii príjmu energie a homeostázy glukózy prostredníctvom modulácie periférnych cieľových orgánov, vrátane endokrinného pankreasu. Tento článok pojednáva o hodnotení a biologické účinky črevá hormónov ghrelin, cholecystokinín, inkretíny, enteroglucagon a peptidu YY, z ktorých všetky boli nedávno identifikované ako potenciálnych kandidátov na mediátorov glykémiu po bariatrickej chirurgie. Záverom možno povedať, aktuálne dáta posilňujú hypotézu, že T2D reverzia po bariatrickej chirurgie môže byť v súvislosti s glykemický homeostázy vyvinutý čreva.
Kľúčové
Diabetes mellitus 2. typu obezita bariatrickej chirurgie hormóny čriev enteroendokrinní bunkám homeostázy glukózy Úvod
Typ diabetes mellitus 2. typu (T2D) a obezita sú hlavnými a stále viac spoločné globálne zdravotné problémy [1-4], ktoré sú často spojené so sebou. Tento vzťah zahŕňa dva hlavné nedostatky: inzulínovú rezistenciu (tj., Znížená schopnosť inzulínu stimulovať príjem glukózy v inzulín-dependentný tkaniva a na potlačenie endogénneho uvoľňovanie glukózy, najmä z pečene) a β bunkovú dysfunkciu čo vedie k zníženiu sekrécie inzulínu [5]. Systémová rezistencie na inzulín v obezity môže byť zahájená z veľkej časti v tukovom tkanive. Makrofágov sprostredkovaná tkaniva zápal je kľúčovým mechanizmom dysfunkcie v tukovom tkanive. Tukové tkanivo môže komunikovať s pečene a ďalších orgánov, ako je sval a slinivky brušnej, a uvoľnenie prozápalových cytokínov, ktoré vedú k zníženiu citlivosti na inzulín [6].
Intervenčné programy na podporu zdravého životného štýlu, ako je nutričné ​​terapia, fyzické cvičenie a farmakoterapia, sú široko používané v rôznych kombináciách na boj s obezitou. Bohužiaľ, s veľmi vzácnymi výnimkami, strata hmotnosti je zvyčajne veľmi skromné, a to najmä u ťažko obéznych osôb [5, 7, 8]. Bariatrickej chirurgie je stále viac uznávaný ako účinnú metódu liečby ťažko obéznych pacientov (Body Mass Index [BMI] ≥40 kg /m 2) a /alebo pacienti s obezitou stupeň II (BMI ≥35), aby sa dosiahla remisia z obezitou spojené komorbidity, vrátane T2D [9-11].
Existuje mnoho rôznych chirurgických postupov, ktorých cieľom je strata hmotnosti tela u ťažko obéznych pacientov, a môžu byť klasifikované ako techniky restrictives (napr, zníženie žalúdočnej objeme, ako je napríklad AGB a SG), malabsorptives (napr črevnej bypass, ako je DJB), alebo v zmesi (kombinácia obmedzujúcich a malabsorptive techník, ako je BPD, BPD-DS a RYGB), a to nasledovne v tabuľke 1 1.Table bariatrickej operácií: hlavne typy a popisy
princíp
Sem
Popis
Reštriktívny
nastaviteľná žalúdočné bandáž (AGB)
zahŕňa nafukovací pás, ktorý je umiestnený okolo hornej časť žalúdka, čo vytvára malý vačok žalúdka nad skupinou, a zvyšok žalúdka pod pás. Veľkosť otvoru žalúdka môže byť nastavená naplnenie nafukovací pás sterilným fyziologickým roztokom, ktorá sa vstrekuje cez port umiestnené pod kožu [12].
Puzdro gastrektómii (SG)
tiež známy ako vertikálne gastrektómia. Tento postup odstráni fundus a telo žalúdka, takže žalúdočnej sondy po menšom krivky [13].
Malabsorptive
Duodenojejunal bypass (DJB)
pylorus je zachovaná aj dĺžka biliopankreatická končatiny je 70 cm z väzu Treitz. Roux končatina je 100 cm dlhé. Dvanástnika a jejunum sú vynechaná pre tok živín. Táto technika je v súčasnej dobe experimentálny postup [9, 14, 15].
Zmiešané
biliopankreatická odklon (BPD)
Táto technika spočíva v znížení žalúdočnej sáčku (70 ± 10 ml), čo alimentárnou rameno zložené 400 cm, spoločné končatiny 100 cm, a biliopankreatická končatiny, zostávajúca časť tenkého čreva [16].
biliopankreatická zneužívania s duodenálnej spínač (BPD-DS)
adaptácia z biliopankreatická zneužívania. je postup s dvoma zložkami. Prvé, menšie, rúrkové žalúdka sáčok je vytvorený tým, že odstráni 70% z časti žalúdka, veľmi podobné rukáve gastrektómia. Ďalej, veľká časť tenkého čreva je vynechané [12, 17-19].
Roux-en-Y žalúdočnej bypass (RYGB)
spočíva v znížení žalúdočnej potravín zásobníka (s kapacitou 30 do 50 ml), a vylučuje priechod živín cez zostávajúce žalúdka, dvanástnika a proximálny jejunum, s izolovanou Y v tvare slučky je jejunálnu anastomosed do malého vačku žalúdka [20, 21].
Najmä glykémie po homeostázy bariatrickej chirurgie je závislá od druhu použitého chirurgické techniky. Po reštriktívne postupy, glykemický homeostázy trvá dlhšie vytvoriť a je do značnej miery súvisí s chudnutie [15], zatiaľ čo plná T2D remisie je pozorované v priebehu niekoľkých dní alebo niekoľkých týždňov [10, 22, 23] po malabsorptive alebo zmiešané chirurgické postupy [24], ešte predtým, než úbytok hmotnosti významný koná. V súčasnej dobe, Roux-en-Y žalúdočnej bypass (RYGB) je považovaný za zlatý štandard technikou medzi postupov bariatrickej chirurgie [11, 20, 21].
Remisia T2D za použitie obmedzenia operačnej techniky, ako je napríklad, AGB je 48%, v porovnaní s 84% ​​po RYGB. Hypoglykemického Účinky malabsorptive alebo zmiešaných chirurgické zákroky nezdá, že závisí iba na stratu telesnej hmotnosti [25-28].
Gastrointestinálny trakt je veľmi dôležité pre kontrolu energetickej homeostázy. Enteroendokrinní bunky z povlaku epitelu produktov gastrointestinálneho traktu a vylučujú polypeptidy, ktoré môžu aktivovať nervových obvodov, ktoré na oplátku komunikovať do periférnych orgánov, vrátane pečene, svalové tkanivá, tukovom tkanive, a Langerhansove ostrovčeky v pankrease. Prostredníctvom týchto vlastností, tieto hormóny môžu zohrávať dôležitú úlohu pri kontrole potravín a glykemický homeostázy [6, 14, 29-32].
Pre vysvetlenie predčasné odpustenie T2D po bariatrickej chirurgie, sme nedávno preskúmaná hypotéza navrhuje, aby anatomické zmeny nastanú z malabsorptive postupov s metabolickým zmenám v tenkého čreva [29]. Tu budeme diskutovať o dôkaz spájajúci tieto metabolické zmeny biologického účinku črevných hormónov, ako je ghrelin, cholecystokinín, inkretínov, enteroglucagon a peptid YY, z ktorých všetky boli nedávno identifikovaný ako potenciálnych kandidátov pre navodenie kontrolu glykémie po bariatrickej chirurgie, zdôrazňujúce pojem "metabolickú chirurgiu" [30].
Existujú dve hypotézy hlavne o mechanizmoch T2D remisia po bariatrickej chirurgie. Obaja z nich zahŕňa zmenu črevných hormónov :. Hindgut hypotézy a foregut hypotézu [29]
hindgut hypotézu navrhnuté Cummings et al. [31] navrhol, že výroba sa inzulínotropná črevnej hormóny, ako je napríklad GLP-1 a PYY, sú stimulované pri živín dorazí priamo do distálneho čreva, čo prispieva k navrátenie hyperglykémia, a to aj v neprítomnosti akéhokoľvek žalúdočnej obmedzenia.
na druhej strane, v foregut hypotézy navrhnutých Rubino, et al. [33], naznačujú, že u citlivých jedincov, chirurgické odchýlka proximálnej čreva inhibuje uvoľňovanie diabetogenními signálov, ako sú GIP, čo uvoľňovanie môže byť vyvolaná prítomnosťou potravy v duodene. Keď jedlo prestane pretekajúcej dvanástnika a proximálnom jejune po RYGB, tento /tieto faktor (y), s názvom "anti-inkretín," je /sú inhibované. Preto je kontrola glykémie, prispieva k T2D remisson. GIP vyzerá, že má dvojakú funkciu týkajúce sa kontroly glykémie; že je schopný redukovať glykémie (inzulínotropná účinky), ale je tiež schopný zvýšiť glykémiu (glucagonotropic efekt). U pacientov T2D, GIP má menej inzulínotropná sily, chová predovšetkým ako glucagonotropic hormónu u týchto pacientov [34, 35]. Preto je táto hypotéza bola považovaná za veľký vedecký význam, ale jeho platnosť musí byť ešte potvrdená. Pozri tabuľku 2 niektorí najmä štúdie, ktoré korelujú zmeny črevných hormónov po odlišné chirurgickej techniques.Table 2 Zhrnutie hlavných zmien v črevných hormónov po bariatrickej chirurgie * [13] [16] [36] - [40]

Pôst ghrelinu
ghrelinu (PP)
Pôst CCK
CCK (PP)
Pôst GLP-1
GLP-1 (PP)
Pôst GIP
GIP (PP)
Pôst OXM
OXM (PP)
Pôst PYY

PYY (PP)
AGB
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔
↔
↔
↔
Ø
Ø
↔
↔
SG
↓
↓
↔
↑
↔
↑
Ø
Ø
Ø
Ø
↔ ↑ ↓ ↑
BPD
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔ ↑ ↑
↓ ↓
Ø
Ø
↑ ↑
Ø
BPD-DS
↓
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
↑
↑
RYGB
↔ ↑ ↓
↔ ↓
↔
↑
↔
↑
↔ ↔
↔
↑
↔
↑
legenda - * Dôkaz bol získaný z oboch ľudských a zvieracích publikovaných štúdií. Žiadne štúdie boli nájdené o črevných hormónov a DJB. Skratky
- AGB
Nastaviteľný Žalúdočné Band VBG
vertikálne páskovaný gastroplasty SG
Puzdro gastrektómia JB
jejunoileální Bypass, DJB
Duodenojejunal Bypass, BPD
biliopankreatická odchýlila BPD -DS
biliopankreatická presmerovanie s Dvanástnikové Switch RYGB
Roux-en-Y žalúdočnej bypass. ↔: Žiadna významná zmena vo väčšine štúdií; ↑: Významné vzrástol vo väčšine štúdií; ↓: Významné znížila vo väčšine štúdií; Ø: Žiadne štúdie tohto parametra; PP: po jedle; CCK: cholecystokinínu; GLP-1: glukagónu podobný peptid-1; GIP: glukóza-dependentný inzulínotropná polypeptid; OXM: Oxyntomodulin; PYY :. Peptid YY
Prevzaté z: [36]
ghrelinu
ghrelinu je v súčasnosti jediným známym črevnej hormón s orexigenic funkciou [41] .. Tento 28-aminokyselinový proteín je odvodený od pre-proghrelin. Ghrelin je syntetizovaný hlavne v bunkách X /žalúdočné a tenké črevo, v menšej miere, založené na väčšie vzdialenosti od vrátnika. Ghrelin skúsenosti jedinečné posttranslační Acylácia, v ktorom serínové zvyšok 3 je kovalentne pripojená k butylester kyseliny za vzniku acyl-ghrelinu. Táto Acylácia je nevyhnutné pre ghrelin pre pripojenie k sekréciu rastového hormónu receptora (GHS-R), a cez hematoencefalickú bariéru [42]. V hypotalame, koncentrácia ghrelinu stúpať počas pôstu a pred jedlom na stimuláciu chuti do jedla a tráviace sekréty [9, 41, 43, 44]. Experimentálne, chronické podávanie ghrelinu spôsobuje hyperfágia a zvyšuje adipozity [9].
Homeostáza glukózy je tiež ovplyvnený ghrelinu. Ghrelin pravdepodobne zvyšuje hladinu glukózy v plazme po stimulácii inzulínu čítača regulačné glukagón, potlačiť inzulín-senzibilizujúce hormónu adiponektínu, ktorá blokuje pečeňové signálu pre inzulín na úrovni fosfoinositidu 3-kinázy a inhibuje vylučovanie inzulínu [9]. Ghrelin zvyšuje sekréciu glukagónu v endokrinného pankreasu in vitro, ale či k tomu dôjde in vivo je stále neznámy [45].
Štúdie ukázali, že deaktivácia pre-proghrelin génu u chudých krýs znižuje hladinu glykémie a endogénnej produkcie glukózy, a zvyšuje hladinu glukózy stimulovanej inzulínu v porovnaní s kontrolou divokého typu u potkanov. Tieto dáta ukazujú, že ghrelin limity glukoneogenézy a syntézu glykogénu sprostredkované inzulínom [45]. Okrem potlačenie ghrelinu v ob
/ob
krysích modeloch diabetu znižuje glykémiu a nalačno hladinu inzulínu a zlepšuje toleranciu glukózy [43, 45, 46].
U človeka je plazmatická koncentrácia ghrelinu je inverzne koreluje so stupňom adiposity a zmeny BMI a telesnej hmotnosti. Obézni jedinci majú nižšie cirkulujúce hladiny ghrelinu, hoci táto hladina sa zvyšuje v prípade, že tieto osoby podrobené stravy vyvolané chudnutie [9, 46]. Vplyv bariatrickej chirurgie na plazmatické koncentrácie ghrelinu je sporná. Zvýšenie ghrelinu sa očakáva, že pri chudnutí, ale je tiež pozorovaný tento nárast nie je vždy vyskytujú, a zníženie hladiny ghrelinu v plazme [17, 45]. Tieto zdanlivo paradoxné zistenie je možné vysvetliť používanie rôznych chirurgických techník.
Najvyššia koncentrácia ghrelin dochádza v žalúdku fundu. Jeho výroba sa znižuje, ak je táto oblasť odpojený, pretože by mohlo dôjsť po bariatrickej chirurgie zahŕňajúce proximálnej resekcii žalúdka. Plazma ghrelin je tiež významne znížená po RYGB, hoci sa zvyšuje u obéznych jedincov, ktorí majú podobné úrovne diétou indukovanej chudnutie. Trvalé absencia potravy v žalúdku a dvanástnika v súvislosti s žalúdočnej bypass môže mať za následok kontinuálne stimulačný signál pre inhibíciu ghrelinu, favorizovat úbytok hmotnosti po operácii [47]. Na druhej strane, sa plazmatická koncentrácia ghrelinu je vysoká po postupov, ktoré odchádzajú z žalúdočného fundusu a nervu vagu neporušený, napríklad po nastaviteľné žalúdočnej bandáže implantáciu. Avšak, v prípade, že malé množstvo ghrelinu tkaniva produkujúce aj po operácii, pooperačné plazmatická koncentrácia ghrelinu nesmie meniť [17, 48]. Vzhľadom k fyziologické vlastnosti ghrelinu, zníženie hladiny v plazme po operácii pravdepodobne hrá dôležitú úlohu pri sprostredkovaní úbytku hmotnosti a prospešné metabolické účinky bariatrickej chirurgie [9].
Posledný švajčiarsky multicentrickej, randomizovanej štúdii [49], v porovnaní v 217 obéznych pacientov, dvaja chirurgické techniky: RYGB (n: 110), zmiešané technika a laparoskopické rukáv gastrektómii ((LSG) n: 107) obmedzujúce techniku. Neboli zistené žiadne rozdiely v indexe telesnej hmotnosti (BMI), veku, komorbidít a kŕmenie správanie medzi skupinami. Priemerná doba operácia bola kratšia u LSG než pre RYGB. Komplikácie (menej ako 30 dní) mala tendenciu vyskytovať sa častejšie u RYGB než LSG (p = 0,067). Avšak rozdiel závažných komplikácií nebol štatisticky významný (p = 0,21). úbytok telesnej hmotnosti bola podobná v oboch skupinách po jednom roku chirurgia (p = 0,2). Autori uzatvárajú, že LSG by mohli byť vykonané v kratšom čase, než RYGB a majú tendenciu smerom k menším počtom komplikácií než RYGB. Obe techniky vykazovali podobnú účinnosť telesnej chudnutie a zlepšenie v pridružených komorbidít, s výnimkou pre gastroezofageálny reflux, lepšie vyriešený po RYGB. Upozorňuje, že T2D bola účinne liečiť oboch typov operácií techník bez rozdielov medzi nimi [49].
SG zlepšuje metabolizmus glukózy rovnako účinne ako RYGB. Základný mechanizmus nie je doteraz známy, ale Zhang W. et al, [50] Predpokladá sa, že ghrelin hormón by mohli byť zapojené do tohto mechanizmu. Neaktívne ghrelin (des acyl ghrelinu), aktivuje sa acylovou ghrelinu v žalúdku pôsobením na ghrelin O
-acyltransferase enzýmu (kozia) - aktívnu formu ghrelinu. Inhibícia kozie činnosti môže byť dôsledkom techniky SG. Okrem toho, ghrelin môže vykonáva svoj orexigenic činnosti prostredníctvom špecifickej modulácie Sirtuin1 (SIRT1) /p53 a AMP-actived proteínové kinázy (AMPK) ciest, ktoré zvyšujú agouti-related proteín (AGRP) a neuropeptid Y výraz (NPY) v hypotalame oblúkovité jadro (ARC). Ghrelin spúšťa prudký nárast na hypotalame reguláciu cicavcov cieľ rapamycínu signálne dráhy (mTOR) [51]. Tam je vzájomná interakcia medzi mTOR dráh a osou ghrelin /kozy. Po SG, znížený príjem potravy je signalizovaný ako periférne negatívny energetickej bilancie, s inhibíciou následným mTOR aktivity. To by stimuloval žalúdočné ghrelin produkciu a sekréciu a príjem potravy signalizáciu v hypotalame. Avšak, žalúdok nemôže zvládnuť túto situáciu, ako ghrelinu produkujúce X /objem bunky je výrazne znížená v PG.
Martins L, et al, [51] preukázali, že centrálna inhibícia mTOR signalizácia s rapamycín znížila orexigenic účinok ghrelinu a normalizovaná expresie mRNA NPY a AGRP, rovnako ako jeho hlavný prúdu transkripčných faktorov, tj, väzobný proteín cAMP odpoveď-element proteín (pCREB) a Forkhead box O1 (FoxO1 celkom a fosforylovanej). Stručne povedané, aktivácia mTOR je hypotalamus, hlavne ARC-umiestnený, akčné mechanizmy mediácie ghrelin o kŕmenie prostredníctvom zvýšenej AGRP a génovú expresiu NPY. Aktivácia hypotalame mTOR signalizácie sa zdá, že je mediátorom príjmu potravy, potenciálny význam pre pochopenie a liečenie obezity. Preto aktivita dole regulácia koza indukuje aktiváciu mTOR. Sekrécie inzulínu vyvolaného glukózy môže byť rozšírený a rozlíšenie T2D dosiahnutá [50, 51].
Cholecystokinínu
cholecystokinín (CCK) pôsobí na ovládací prvok sýtosti, vezikulárnej kontrakcie, pankreasu a sekréciu žalúdočnej kyseliny, a homeostázu glukózy. CCK peptid je produkovaný bunkami I prítomné hlavne v duodene a jejune a vylučuje v reakcii na živiny v lumen čreva, najmä tukov a bielkovín [43, 52]. hladina CCK rýchlo rastú a vrchol 15 min po jedle [53]. CCK má dve hlavné receptory, CCK1R a CCK2R. CCK1R sa zdá byť zodpovedná za zníženie príjmu potravy [42], pričom CCK2R sprostredkováva kontrolu glukózovej homeostázy v pankrease. In vitro
, CCK stimuluje uvoľňovanie glukagónu ľudských pankreatických ostrovčekov pankreasu a zvyšuje β proliferácie buniek [43]. Avšak, experimentálne, CCK tiež stimuluje sekréciu inzulínu v závislosti od koncentrácie glukózy. Okrem toho, infúzie formy CCK s ôsmimi aminokyselín (CKK-8), v T2D subjektov zvyšuje plazmatickú koncentráciu inzulínu a znižuje postprandiálnej glukózy po jedle [43]. Niekoľko štúdií u ľudí spojená s CCK bariatrickej chirurgie. Priekopnícke štúdia, ktorá hodnotila pacientov liečených RYGB nepodarilo detekovať zmeny v plazmatickej koncentrácie CCK 10 mesiacov po operácii [53].
Málo štúdií boli vykonávané za účelom vyhodnotenia CCK. Avšak, Mumphrey et al, [37] v experimentálnej štúdie hodnotila dlhodobý účinok RYGB v enteroendokrinních bunkách. Množstvo CCK buniek sa významne zvýšila v Roux a spoločné končatín, ale nie na biliopankreatická končatinu v RYGB krýs. Tieto výsledky naznačujú, že počet enteroendokrinních buniek sa zvyšuje pasívne ako črevo prispôsobí, a že zvýšený celkový počet buniek aj je pravdepodobné, že prispievajú k vyššej cirkulujúce hladiny CCK, čo môže viesť k potlačeniu príjmu potravy a stimuláciu sekrécie inzulínu [ ,,,0],37].
až do nedávnej doby, CCK nezískala veľkú pozornosť, pravdepodobne preto, že žiadne zmeny v postprandiálnej CCK-odpoveď na zmiešanú jedlo proteín-tuk boli hlásené 6 mesiacov po tom, čo RYGB v počiatočnej štúdii [38]. Avšak, nedávno bolo oznámené, že postprandiálna odpoveď CCK bola významne zvýšená 2 týždne po RYGB [39]. Rozdiel v postprandiálnej odpovede CCK sa tiež zistilo, medzi pacientmi s RYGB alebo SG. RYGB mal významný vplyv na dvanástniku vylúčenie CCK [54]. Jeden rok po operácii, koncentrácia CCK po skúške jedle dochádza k menšiemu vzostupu v skupine RYGB než skupiny SG, s druhým vykazujú významne vyššie maximálne koncentrácie CCK [40]. Viac konzistentné nálezy boli hlásené u pacientov po jejuni-ileální bypass, s postprandiálnej hladiny CCK výrazne vzrástol 3 mesiace [55], a dokonca aj 20 rokov po operácii [56]. Proximálnej jejunum bol anastomosed na terminálnom ileu. Táto technika bola potvrdená ako účinné pre zníženie hmotnosti, ale vážne komplikácie viedli k neopustí v roku 1970 [57].
Inkretíny
inkretíny sú enterickej hormóny považované za inzulínotropná vzhľadom na ich schopnosti stimulovať postprandiálnej sekréciu inzulínu. Koncept inkretín je založený na pozorovaní väčšie reakcie inzulínu na orálny glukózy v porovnaní s iv podaní glukózy. Látky odvodené z čreva a prepustený v dôsledku perorálnej príjem živín (inkretínov) boli považované za potenciálne sekretagogy inzulínu [58]. Tieto zistenia podporujú hypotézu, že gluko-regulačný postup vedie z interakcie pankreatických hormónov (inzulínu a glukagónu) a črevných hormónov; Okrem toho, tieto nálezy posilnenie koncepcie, ktorá T2D môže vzniknúť z rôznych hormonálny systém [59].
Dva hlavné inkretíny sú žalúdočné inhibičný polypeptid (GIP) a glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1) [58, 60 ]. Tieto proteíny pôsobia priamo na pankreatické beta bunky, ktoré exprimujú receptory G-proteínom (GPCR) pre GLP-1 a GIP. Stimulácia týchto receptorov zvyšuje cyklický adenozín monofosfát (cAMP), koncentrácia, ktorá zase zvyšuje sekréciu inzulínu v prípustných podmienok, ako je prítomnosť vysokej plazmatické glykémie [61].
GIP je peptid 42 aminokyselín odštiepi z jeho prekurzor peptid, proGIP. Jeho nomenklatúra vznikol z jeho schopnosť inhibovať sekréciu žalúdočnej kyseliny. Obe aktívny [GIP (1-42)], a neaktívne [GIP (3-42)] formy GIP sú produkované K bunkami v duodene a jejune za prítomnosti glukózy a tukov v dvanástniku. GIP tiež stimuluje sekréciu inzulínu a je v súčasnej dobe nazýva glukóza-dependentný inzulínotropná polypeptid [58, 60]. Žiadne účinky na sekréciu glukagónu boli experimentálne hlásené počas epizód hyperglykémie, čo naznačuje, že GIP-sprostredkovanú sekréciu glukagónu, závisí na hypoglykémia [62].
GLP-1 a GLP-2 sa odštiepi od prekurzora proglukagonu črevnými endokrinné L bunkách, ktoré sa nachádzajú hlavne v distálnom ileu a hrubom čreve [60]. Proglukagonu je prevažne exprimovaný v L bunkách čreva a alfa bunkách endokrinného pankreasu. Primárne prepisy a translačný produkty proglukagonu
génu sú rovnaké v oboch typov buniek, ale post-translačný spracovanie proglukagonu sa líšia v tkanivovo špecifickým spôsobom, čo vedie najmä v bioaktívne glukagónom peptidu v pankrease a v GLPs črevo (obrázok 1) [60, 63]. Obrázok 1 Post-translačný spracovanie proglukagonu v rôznych tkanivách. Legenda: Skratky - GRPP: glicentin súvisiace slinivky peptidové; GLP-1: glukagónu podobný peptid 1; GLP-2 :, glukagónu podobný peptid 2 Prevzaté z [63]
V enteroendokrinní L bunkách, GLP-1 a GLP-2 sú produkované prohormón konvertázou 1/3 (1/3 PC) akcie. Post-translačný spracovanie vedie k niekoľkým cirkulujúcich foriem GLP-1: neaktívne formy GLP-1 (1-37) a GLP-1 (1-36) a biologicky aktívne formy, vrátane N-terminálnych peptidov GLP-1 ( 7-37) a GLP-1 (7-36) amid. Obe aktívne peptidy sú silné insulinotropics. Na druhej strane, GLP-2 má silné intestinotropic vlastnosti na proliferáciu a apoptóze črevnej sliznice, ale nestimuluje sekréciu inzulínu [44, 60, 62, 64, 65].
GLP-1 (7-37 ) do značnej miery stimuluje pankreatické beta bunky k sekrécii inzulínu po jedle glykemickým zvyšuje [42, 44]. GLP-1 (7-36) je najčastejšou formou aktívny GLP-1 v obehu a znižuje sérové ​​hladiny glukózy stimuláciou sekrécie inzulínu [66]. GLP-1 zachovaná, a dokonca aj zvýšená hmotnosť β buniek v kultúrach ľudských pankreatických ostrovčekov izolovaných, zatiaľ čo zničenie GLP-1 receptory zvyšuje β apoptózu buniek [46, 62]. Hladiny nalačno GLP-1 sú nízke, ale zvyšuje po požití jedla zmiešaných alebo jedlá s vysokým obsahom tukov a sacharidov. Okrem stimulácia sekrécie inzulínu, GLP-1 potláča uvoľňovanie glukagónu, spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, zlepšuje citlivosť na inzulín, a znižuje spotreba potravy [58, 60].
U ľudí, GIP a koncentrácia GLP-1 v cirkulácii zvýšenie behom 15 minút po jedle a dosahuje vrchol (~ 200 až 50 pmol /l, v danom poradí), medzi 30 až 45 minút po jedle, vracia do východiskovej koncentrácie po 2-3 hodinách. Interakcia medzi inkretíny GLP-1 a GIP je zodpovedné za približne 50% postprandiálnej zvýšenie inzulínu. Oba Inkretíny majú polčas 3-5 min v dôsledku enzymatické pôsobenia dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV), ktorý sa rýchlo prevádza na aktívne formy GLP-1 a GIP do ich neaktívne metabolity [64, 65].
DPP-IV, tiež známy ako CD26, je všadeprítomný enzým široko exprimovaný v rôznych tkanivách a bunkových typov, vrátane obličiek, pľúc, nadobličky, pečeň, črevá, semenníkov, pankreasu, centrálneho nervového systému, a na povrchu lymfocyty a makrofágy. Okrem formy spojené na povrchu buniek, rozpustná forma proteínu tohto enzýmu sa nachádza v obehu [60, 67]. Vzhľadom k širokej distribúcii DPP-IV, GLP-1 dochádza k rýchlej degradácii. Približne 25% z vylučovaného hormónu dosiahne žilového obehu v nezmenenej forme, 40% až 50%, sa štiepi v pečeni, a iba 10% až 15% sa dostane periférnej cirkulácie ako intaktné GLP-1 [62].
pacienti s T2D sú inkretín deficitné. Tento deficit sa zdá, dochádza v dôsledku zníženej sekrécii GLP-1 a ku zhoršeniu inzulínotropná účinok GIP. U týchto pacientov sú plazmatické koncentrácie GLP-1 sa zmenšil, ale biologický účinok GLP-1 pri stimulácii sekrécie inzulínu je zachovaná. Vysvetlenie týchto pozorovaní zahŕňa defektné expresiu a down-reguláciu receptora GIP v pankreatických beta bunkách, zatiaľ čo základný mechanizmus zmenšil sekrécie GLP-1, nie je doteraz známy [48]. Je nedostatok podstatných štúdií hodnotiacich účinok bariatrickej chirurgie na hladiny GLP-1, ale k dispozícii výsledky naznačujú, že postprandiálna GLP-1 trvalo zvyšuje skoro po malabsorptive bariatrickej chirurgie, zatiaľ čo čisto reštriktívny postupy nemení postprandiálnej hladiny GLP-1 [46 ].
v protiklade k GLP-1, plazmatické koncentrácie GIP sú bežné u pacientov T2D, ale je ovplyvnený účinok GIP na sekréciu inzulínu [58, 68]. Niektoré štúdie uvádzajú vplyv bariatrickej chirurgie na plazmatické hladiny GIP. Nalačno bolo zistené, že tento hormón má byť buď znížená alebo nezmenená po chirurgických zákrokoch, ktoré vedú k malabsorpcii potravy. Postprandiálnej hladiny GIP sú znížené u obéznych pacientov 2 týždne po jejunoileální obchvate [69] alebo RYGB. Postprandiálnej hladiny GIP sú tiež znížené u obéznych pacientov s T2D po biliopankreatická odvodenie [70, 71], ale vzrástli o 1 mesiac po žalúdočnej bypass [72, 73]. Štúdia hodnotiaca vplyv reštriktívnych chirurgických zákrokov na plazmatické hladiny GIP hlásené žiadne zmeny najmenej 23 mesiacov po implantácii nastaviteľné žalúdočnej bandáže [74, 75]. V poslednej dobe sa špekulovalo, že GIP stimuluje pankreatickú sekréciu glukagónu a stimuluje rast buniek pankreatických β, vedie glucagonotropic účinok T2D pacientov [34, 35].
Enteroglucagon
enteroglucagon peptid, aj kódovaný génom proglukagonového, je vyjadrený najmä v L bunkách distálneho čreva. Termín enteroglucagon odkazuje na črevnú GLPs-predovšetkým glicentin a oxyntomodulin (OXM) [76].
Glicentin je peptid, kyselina 69-amino bez jasne definovanú biologickú aktivitu. Tento hormón môže stimulovať sekréciu inzulínu a glukagónu inhibovať, ale tiež sa zdá glicentin na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny a na reguláciu čriev [76, 77]. Avšak, s objavom štruktúry proglukagonu, niektorí výskumníci považujú glicentin iba odhodenú metabolit proglukagonu po štiepenie GLP-1 a GLP-2 [76, 78].
OXM je 37-aminokyselinový peptid, ktorý predovšetkým znižuje sekréciu žalúdočnej kyseliny, ale tiež pôsobí priamo v hypotalamických centier pre zníženie chuti do jedla a kalorický požití. OXM zvyšuje sekréciu inzulínu a zabraňuje pankreasu β apoptózu buniek. Podobne ako v GLP-1, OXM sa rýchlo inaktivuje DPP-IV [53]. OXM môže znížiť sérové ​​koncentrácie ghrelinu približne o 15% až 20% u hlodavcov a o 44% u ľudí [21]. doteraz nebol identifikovaný špecifický receptor OXM, aj keď pôsobia ako dvojitý agonista pre GLP-1 receptor s veľmi nízkou afinitou (50 krát slabšie než GLP-1) [52, 76, 79, 80].
randomizovaná štúdia hodnotila úroveň OXM 20 obéznych žien s T2D 1 mesiac po RYGB (n = 10) stroje a ekvivalentná chudnutie diétou indukovanej (n = 10)
. Tento test tolerancie perorálnej glukózy (OGTT) bola spojená so zvýšením OXM iba po bariatrickej chirurgie. Nárast OXM významne koreluje s nárastom hormónov GLP-1 a PYY (3-36). Tento výsledok nie je prekvapujúce, ak OXM je vylučovaný spolu s týmito hormónmi črevnej L bunkách. Autori dospeli k záveru, že zmeny v plazmatických koncentrácií OXM došlo najmä v reakcii na chirurgický zákrok, a nie v dôsledku úbytku hmotnosti, čo môže čiastočne vysvetliť úspech operácie v súvislosti s rozlíšením T2D [79].
Ďalšie štúdie o účinku rôznych bariatrickej chirurgie techník na enteroglucagon expresiu v tenkom čreve, sú nevyhnutné.
peptid YY
Peptide tyrozín tyrozín (PYY), sa skladá z 36 aminokyselín, s tyrozínu (Y), je prvý a posledný v sekvencie [21]. Tento hormón patrí do rodiny pankreatický polypeptid (PP) a je uvoľňovaný črevných L bunkách, najmä v ileu, hrubého čreva, konečníka a [44, 81]. Pôsobenie PYY je inhibícia gastrointestinálnej motility a exokrinné pankreas a vylučovanie žalúdočných štiav [81]. Cirkulujúci koncentrácia PYY je nízka pri pôstu, zvýši sa rýchlo po jedle, s maximom po 1 až 2 hodiny, a zostáva na vysokej úrovni po dobu niekoľkých hodín po jedle [59]. Sekrécia PYY je úmerná kalorickú hustotu potraviny jesť, a vyššej úrovne sú pozorované po požití lipidov a sacharidov. [17]
Po sekréciu PYY, DPP-IV štiepi N-terminálny jeho orexigenic formy (1 -36), produkovať svoju anorektické formu (3-36) [78]. Aktivita DPP-IV je u obéznych jedincov zvyšuje. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• MicroRNA-144 inhibuje metastázy rakoviny žalúdka zacielením THP výraz
• Aberrant upregulace 14-3-3ơ výrazu slúži ako podradné prognostický biomarker žalúdočné cancer