Взаимосвязь между кишечными гормонами и гомеостазом глюкозы после бариатрической хирургии

Взаимосвязь между кишечными гормонами и гомеостазом глюкозы после бариатрической хирургии
Аннотация
сахарным диабетом 2 типа (T2D) развивается как во всем мире проблемой общественного здравоохранения, и в основном связано с увеличением числа случаев ожирения. Bariatric хирургия в настоящее время считается наиболее эффективным средством для лечения больных с тяжелым ожирением. После бариатрической хирургии, пациенты СД2 показали значительное улучшение гликемического контроля, даже до существенной потери веса и часто прекращение лекарства для контроля диабета. Центральную роль для энтероэндокринные клеток из эпителия желудочно-кишечного тракта размышлялось в этом послеоперационного явление. Эти клетки продуцируют и секретируют полипептиды - кишечные гормоны -, которые связаны с регулированием потребления энергии и гомеостаза глюкозы через модуляцию периферических органов-мишеней, в том числе эндокринной поджелудочной железы. В этой статье рассматриваются и обсуждаются биологические действия кишечника гормоны грелин, холецистокинин, инкретины, enteroglucagon и Пептид YY, все из которых были недавно определены в качестве потенциальных кандидатов для медиаторов гликемического контроля после бариатрической хирургии. В заключение, текущие данные укрепляют гипотезу о том, что после того, как T2D реверсии бариатрической хирургии может быть связано с гликемического гомеостаза, разработанной кишечника.
Ключевые слова
сахарный диабет 2 типа Ожирение Bariatric хирургии Гут гормоны энтероэндокринные клеткам гомеостаз глюкозы Введение
Тип диабет 2 типа (T2D) и ожирение являются основными и все более общие глобальные проблемы со здоровьем [1-4], которые часто связаны друг с другом. Эта связь включает в себя два основных недостатка: резистентность к инсулину (т.е., снижение способности инсулина стимулировать поглощение глюкозы в инсулин-зависимых тканей и подавлять эндогенный высвобождение глюкозы, главным образом, из печени) и дисфункции β клеток приводит к снижению секреции инсулина [5]. Системную резистентность к инсулину при ожирении может быть начато в основном в жировой ткани. Макрофаг-опосредованного воспаление ткани является основным механизмом дисфункции в жировой ткани. Жировая ткань может взаимодействовать с печени и других органов, таких как, мышц и поджелудочной железы, а также выпуск провоспалительных цитокинов, приводящие к снижению чувствительности к инсулину [6].
Программ вмешательства с целью пропаганды здорового образа жизни, таких как лечебное питание, физические упражнения , и медикаментозное лечение, широко используются в нескольких комбинациях, чтобы бороться с лишним весом. К сожалению, за очень редкими исключениями, потеря веса, как правило, весьма скромными, особенно в сильно лиц с ожирением [5, 7, 8]. Bariatric хирургии все чаще признается в качестве эффективного метода лечения больных с тяжелым ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥40 кг /м 2) и /или у пациентов с ожирением II класса (ИМТ ≥35) для достижения ремиссии ожирения ассоциированных сопутствующих заболеваний, в том числе сахарного диабета 2 типа [9-11].
Есть много различных хирургических процедур, направленных потеря массы тела в больных с тяжелым ожирением, и они могут быть классифицированы как методы restrictives (например, уменьшение объема желудка, таких как AGB и SG), malabsorptives (например, шунтирование тонкой кишки, такие как DJB), или смешанный (сочетание ограничительных и malabsorptive методов, таких как BPD, BPD-DS и RYGB), как указано ниже в таблице 1.Table 1 Bariatric операции: в основном типы и описания
Принцип

Тип

Описание

Ограничительные
Регулируемый желудочный бандаж (AGB)
предполагает надувной группу, которая помещается вокруг верхней часть желудка, создавая маленький мешочек желудка выше группы, а остальную часть живота ниже зоны. Размер отверстия желудка можно регулировать путем заполнения надувную полосу стерильным физиологическим раствором, который вдувают через отверстие под кожу [12].
Рукав гастрэктомии (SG)
также известный как вертикальной гастрэктомии. Процедура удаляет желудка глазного дна и тела, в результате чего желудочный зонд вдоль меньшей кривой [13].
Malabsorptive
дуоденоеюнального байпас (DJB)
привратника сохраняется, а длина Biliopancreatic конечности составляет 70 см от связки Treitz. Конечность Roux длиной 100 см. Двенадцатиперстной кишки и тощей кишки обойдены для потока питательных веществ. Этот метод в настоящее время экспериментальная процедура [9, 14, 15].
Смешанный
Biliopancreatic диверсия (BPD)
Этот метод состоит в уменьшении желудочного мешка (70 ± 10 мл), алиментарной конечности состоит 400 см, общей конечности 100 см, и Biliopancreatic конечности, остальную часть тонкой кишки [16].
Biliopancreatic переадресацию с выключением двенадцатиперстной кишки (ППР-DS)
Адаптация от Biliopancreatic утечки. представляет собой процедуру с двумя компонентами. Во-первых, меньший, трубчатый мешочек желудка создается путем удаления 70% части желудка, очень похожий на рукав гастрэктомии. Далее, большая часть тонкой кишки обходят [12, 17-19].
Ру-ан-Y желудочного шунтирования (RYGB)
состоит в сокращении желудка пищи резервуара (до мощности 30 до 50 мл) и исключает прохождение питательных веществ через оставшиеся в желудке, двенадцатиперстной кишке и проксимальной тощей кишки с изолированным Y-образной петли тощей будучи анастомозировали к небольшой желудка мешок [20, 21].
Следует отметить, что после того, как гликемический гомеостаз бариатрической хирургии зависит от вида применяемой хирургической техники. После ограничительных процедур, гликемический гомеостаз занимает больше времени, чтобы установить и в значительной степени связана с потерей веса [15], в то время как полная T2D ремиссия наблюдается в течение нескольких дней или нескольких недель [10, 22, 23] после malabsorptive или смешанные хирургические процедуры [24], даже до потери значительного веса происходит. В настоящее время, Ру-ан-Y желудочного шунтирования (RYGB) считается золотым стандартом метод среди процедур бариатрической хирургии [11, 20, 21].
Процент ремиссии сахарного диабета 2 типа с использованием ограничительного хирургической техники, такие как, AGB составляет 48%, по сравнению с 84% после RYGB. В гипогликемические эффекты malabsorptive или смешанных хирургических процедур, как представляется, не зависеть только от потери массы тела [25-28].
Желудочно-кишечного тракта является весьма важным для контроля энергетического гомеостаза. Энтероэндокринные клетки из покрытия эпителия продуктов желудочно-кишечного тракта и секретируют полипептиды, которые могут активировать нейронные цепи, которые, в свою очередь, сообщают в периферических органах, в том числе печени, мышечной ткани, жировой ткани, и островки Лангерганса в поджелудочной железе. С помощью таких свойств, эти гормоны могут играть важную роль в контроле пищевых продуктов и гликемического гомеостаза [6, 14, 29-32].
Чтобы объяснить раннюю ремиссию СД2 после бариатрической хирургии, недавно мы рассмотрели гипотезы, предлагающие которые возникают анатомические изменения от malabsorptive процедур с метаболическими изменениями тонкой кишки [29]. Здесь мы рассмотрим доказательства, связывающие эти метаболические изменения в биологические действия кишечных гормонов, таких как грелин, холецистокинин, инкретинов, enteroglucagon и Пептид YY, все из которых были недавно определены в качестве потенциальных кандидатов для индукции гликемического контроля после бариатрической хирургии, усиливая понятие "метаболической хирургии" [30].
Есть две в основном гипотезы о механизмах T2D ремиссии после бариатрической хирургии. Оба они связаны изменения в кишечнике гормонов:. Кишке гипотезу и гипотезу передней кишки [29]
кишке гипотезу, предложенную Cummings и соавт. [31] Предполагается, что производство Инсулинотропную кишечных гормонов, таких как GLP-1 и PYY, стимулируются, когда питательные вещества прибывают непосредственно к дистальному кишечника, способствуя реверсии гипергликемии, даже при отсутствии каких-либо ограничений желудка.
с другой стороны, в нежелезистый гипотез, предложенных Rubino, и др. [33], предположил, что у восприимчивых лиц, хирургическое отклонение проксимального кишечника ингибирует высвобождение диабетогенные сигналов, таких как GIP, которые высвобождают могут быть вызваны присутствием пищи в двенадцатиперстную кишку. Когда пища перестает проходить через двенадцатиперстную кишку и проксимального отдела тощей кишки после RYGB, это /эти фактор (ы), называемый "анти-инкретин" является /подавляются. Таким образом, гликемический контроль способствует T2D remisson. GIP, как представляется, имеют двойную функцию в отношении гликемического контроля; она способна уменьшить уровень гликемии (инсулинотропную эффект), но также может увеличить уровень гликемии (glucagonotropic эффект). У больных сахарным диабетом 2 типа, GIP имеет меньше инсулинотропную власти, ведет себя в основном как glucagonotropic гормона у этих больных [34, 35]. Таким образом, эта гипотеза была рассмотрена большое научное значение, но срок его действия еще должна быть подтверждена. См в таблице 2, некоторые в основном, исследования, которые коррелируют изменения в кишечных гормонов после различных хирургических techniques.Table 2 Резюме основных изменений в кишечнике гормонов после бариатрической хирургии * [13] [16] [36] - [40]

Голодание грелин

грелин (PP)

Голодание ССК

ССК (PP)

Голодание GLP-1

GLP-1 (PP)

Голодание GIP

GIP (PP)

Голодание ОХМ

ОХМ (PP)

Голодание PYY

PYY (PP)

AGB
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔
↔
↔
↔
Ø
Ø
↔
↔
SG
↓
↓
↔
↑
↔
↑
Ø
Ø
Ø
Ø
↔ ↑ ↓ ↑

ПРЛ
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔ ↑
↑ ↓

↓
Ø <бр> Ø
↑
↑ Ø
BPD-DS
↓
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
↑
↑
RYGB
↔ ↑ ↓
↔ ↓ ↔

↑
↔
↑
↔ ↔

↔
↑
↔
↑
Легенда - * Данные были получены от человека и животных опубликованных исследований. Ни в одном исследовании не было обнаружено около кишечных гормонов и DJB. Сокращения
- AGB
регулируемый желудочный бандаж, VBG
Вертикальный гастропластикой, окольцованных SG
Рукав гастрэктомия, JB
Jejunoileal Bypass, Djb
дуоденоеюнального Bypass, ПРЛ
Biliopancreatic Diversion, BPD -ds
Biliopancreatic Diversion с дуоденальной коммутаторе, RYGB
Ру-ан-Y желудочного шунтирования. ↔: Никаких существенных изменений в большинстве исследований; ↑: Значительное увеличилась в большинстве исследований; ↓: Значительное снизился в большинстве исследований; Ø: никаких исследований для этого параметра; PP: постпрандиальной; ССК: Холецистокинин; ГПП-1: Глюкагон пептидным-1; ГИП: Глюкоза инсулинотропные полипептида; ОХМ: Оксинтомодулин; PYY:. Пептид YY
адаптировано из [36]
грелин
грелина в настоящее время является единственным известным кишечным гормоном с orexigenic функций [41].. Этот белок 28-аминокислоты получают из предварительно proghrelin. Грелин синтезируется в основном клетками Х /желудочную и тонкой кишки, в меньшей степени на основе по увеличению расстояния от привратника. Грелин испытывает уникальный пост-трансляционной ацилирование, в котором серин остаток 3 ковалентно связан с каприловой кислотой с образованием ацил-грелин. Это ацилирование необходимо для грелина, чтобы соединиться с усиливающее секрецию гормона роста-рецептор (СГС-R) и пересечь гематоэнцефалический барьер [42]. В гипоталамусе, концентрация грелина расти во время голодания и перед едой, чтобы стимулировать аппетит и пищеварительные выделениями [9, 41, 43, 44]. Экспериментально хроническое введение грелина вызывает гиперфагию и увеличивает тучность [9].
Гомеостаз глюкозы также зависит от грелина. Грелин вероятно увеличивает глюкозы в плазме крови посредством стимуляции инсулином противотоком регуляторный гормон глюкагон, подавляет инсулин-сенсибилизации гормона адипонектина, который блокирует печеночный сигнал для инсулина на уровне фосфоинозитидного 3-киназы и подавляет секрецию инсулина [9]. Грелин повышает секрецию глюкагона в эндокринной поджелудочной железы в пробирке, но происходит ли это в естественных условиях до сих пор неизвестна [45].
Исследования показали, что инактивация гена предварительно proghrelin у худых крыс снижает уровень гликемии натощак и эндогенного глюкозы, а также повышает уровень инсулина и глюкозы стимулируется по сравнению с крысами дикого типа. Эти данные указывают на то, что ограничения грелина глюконеогенез и синтез гликогена, опосредованного инсулина [45]. Кроме того, подавление грелина в моделях О.Б.
/О.Б.
крыс диабета снижает уровень гликемии и инсулина натощак и улучшает толерантность к глюкозе [43, 45, 46].
В организме человека концентрация в плазме грелин в обратной зависимости от степени ожирения и изменения ИМТ и веса тела. Тучные люди имеют более низкий уровень циркулирующего грелина, хотя этот уровень повышается, если эти лица подвергаются диеты индуцированных потеря веса [9, 46]. Эффект бариатрической хирургии на концентрации в плазме крови грелина, является спорным. Увеличение грелина, как ожидается, с потерей веса, но это увеличение не всегда происходит, и снижение уровня грелина в плазме наблюдается также [17, 45]. Эти, казалось бы парадоксальные результаты могут быть объяснены применением различных хирургических методов.
Самая высокая концентрация грелина происходит в глазном дне желудка. Его производство уменьшается, когда эта область отключается, так как может произойти после бариатрической операции с участием проксимальной резекции желудка. Плазменный грелин также значительно снижается после того, как RYGB, хотя она увеличивается в ожирением людей, которые испытывают сходные уровни диеты индуцированной потере веса. Постоянное отсутствие пищи в желудке и двенадцатиперстной кишке в контексте желудочного шунтирования может привести к непрерывному стимулирующего сигнала для подавления грелина, способствуя снижению веса после операции [47]. С другой стороны, концентрация в плазме крови грелина высока после того, как процедуры, которые оставляют желудка глазного дна и блуждающим нервом неповрежденными, например, после регулируемого желудочного имплантации зоны. Тем не менее, если небольшое количество грелина продуцирующих ткани остается после операции, послеоперационная концентрация в плазме крови грелина может не измениться [17, 48]. Учитывая физиологические свойства грелина, снижение уровней в плазме после операции, вероятно, играет важную роль в посредничестве потери веса и полезных метаболических эффектов бариатрической хирургии [9].
Недавний швейцарский многоцентровое рандомизированное исследование [49] по сравнению в 217 пациентов с ожирением, две хирургические методы: RYGB (п: 110), смешанная техника, и лапароскопическая рукав гастрэктомии ((LSG) п: 107) ограничительная техника. Там не было никаких различий в индексе массы тела (ИМТ), возраста, сопутствующих заболеваний и пищевого поведения между группами. Средняя продолжительность операции была короче для ОМСУ, чем для RYGB. Осложнения (&л; 30 дней) имели тенденцию происходить чаще, чем RYGB LSG (р = 0,067). Тем не менее, разница серьезных осложнений не было статистически значимым (р = 0,21). потеря массы тела была одинаковой в обеих группах после одного года после операции (р = 0,2). Авторы пришли к выводу, что LSG может быть выполнена в более короткие сроки, чем RYGB и имеют тенденцию к меньшим количеством осложнений, чем RYGB. Оба метода показали одинаковую эффективность в потере веса тела и улучшение связанных с ними сопутствующих заболеваний, за исключением для желудочно-пищеводного рефлюкса, лучше решен после RYGB. Он обращает внимание, что T2D было эффективно лечить с помощью обоих методов без кабинетов различия между ними [49].
SG улучшает метаболизм глюкозы так же эффективно, как RYGB. Основной механизм до сих пор не ясно, но, Чжан У. и др [50] предположили, что гормон грелин может быть причастен к этому механизму. Неактивный грелин (дез ацил грелина) приводится в действие для ацил грелина в желудке под действием грелин O
-acyltransferase фермента (коза) - активной формы грелина. Ингибирование КОЗЬИМ активности может быть следствием техники SG. Кроме того, грелин может оказывает свое orexigenic действие посредством специфической модуляции Sirtuin1 (SIRT1) /p53 и AMP-Actived протеинкиназы (AMPK) пути прохождения, которые увеличивают агути связанных белков (AGRP) и экспрессии нейропептида Y (NPY) в гипоталамической дугообразных ядро (ARC). Грелин вызывает резкий подъем на гипоталамо регуляции мишени у млекопитающих сигнального пути рапамицин (МРМ) [51]. Существует взаимное взаимодействие между MTOR путей и осью грелин /козу. После того, как SG, снижение потребления пищи сигнализирует как периферическая отрицательного энергетического баланса, с последующим торможением MTOR активности. Это позволило бы стимулировали желудка грелина производства и секреции и приема пищи сигнализации в гипоталамусе. Тем не менее, желудок не может справиться с этой ситуацией, как грелина продуцирующих X /A объем ячейки значительно снижается в SG.
Martins L, и др [51] показали, что центральное ингибирование МРМ сигнализации с рапамицином уменьшил orexigenic действие экспрессии грелина и нормализовали мРНК NPY и AGRP, а также его основных факторов транскрипции вниз по течению, то есть белок цАМФ ответ-элемент-связывающий белок (pCREB) и Forkhead окно O1 (foxo1 общей и фосфорилируется). Таким образом, активация MTOR является гипоталамуса, главным образом, АРК-расположен механизм действия грелина посредническую на кормлении за счет увеличения AGRP и экспрессии гена NPY. Активация гипоталамо сигнализации MTOR, как представляется, является посредником приема пищи, потенциальное значение для понимания и лечения ожирения. Таким образом, активность регул КОЗОЧКИ вызывает активацию МРМ. Секреция инсулина, индуцированной глюкозой может быть повышена, и разрешение СД2 достигнуто [50, 51].
Холецистокинин
холецистокинин (CCK) действует под контролем сытости, везикулярного спазма, панкреатической и желудочной секреции кислоты, и гомеостаз глюкозы. ССК пептид продуцируемый клетками I присутствует в основном в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке и секретируется в ответ на питательные вещества в просвет кишечника, в частности, липидов и белков [43, 52]. Уровни ССК быстро нарастает, достигает максимума через 15 мин после приема пищи [53]. ССК имеет два основных рецепторов, CCK1R и CCK2R. CCK1R по-видимому, отвечает за снижения потребления пищи [42], в то время как CCK2R опосредует контроль гомеостаза глюкозы в поджелудочной железе. В пробирке
, CCK стимулирует высвобождение глюкагона панкреатическими островками человека и увеличивает панкреатическую β пролиферации клеток [43]. Тем не менее, экспериментально, ССК также стимулирует секрецию инсулина в глюкозо-зависимым образом. Кроме того, настой из формы CCK с восемью аминокислотами (ЦКК-8) у субъектов с T2D повышает концентрацию инсулина в плазме и снижает содержание глюкозы после приема пищи, после приема пищи [43]. В нескольких исследованиях у людей связаны с CCK бариатрической хирургии. Пионерское исследование, в котором оценивали пациентов, получающих RYGB не удалось обнаружить изменения в концентрации в плазме ССК через 10 месяцев после операции [53].
Несколько исследований были проведены для оценки CCK. Тем не менее, Mumphrey и др [37] в экспериментальном исследовании оценивали долгосрочный эффект RYGB в энтероэндокринные клетках. Число клеток ССК были значительно увеличены в Roux и общих конечностей, но не Biliopancreatic конечности у крыс RYGB. Полученные данные свидетельствуют о том, что число энтероэндокринные клеток увеличивается пассивно, как кишечник адаптируется, и что увеличение общего количества I клеток, вероятно, внести свой вклад в более циркулирующих уровней CCK, что потенциально ведет к подавлению приема пищи и стимуляции секреции инсулина [ ,,,0],37]. не
до недавнего времени ССК не получил много внимания, вероятно, потому, что никаких изменений в постпрандиальном CCK-ответ смешанного белка-жира еды не было зарегистрировано 6 месяцев после того, как RYGB в раннем исследовании [38]. Тем не менее, в последнее время сообщалось, что постпрандиальной ответ ССК была значительно увеличена через 2 недели после RYGB [39]. Разница в постпрандиальной реакции на CCK был также найден между пациентами с RYGB или SG. RYGB оказали значительное влияние исключения двенадцатиперстной кишки на ССК [54]. Через год после операции, концентрации ССК после приема пищи испытаний увеличилась меньше в группе RYGB чем SG группы, причем последний показывают значительно более высокие максимальные концентрации ССК [40]. Более последовательные результаты были получены у пациентов после jejuno-подвздошной шунтирование, с постпрандиальной уровнями ССК значительно увеличилась за 3 месяца [55] и даже через 20 лет после операции [56]. Проксимальный тощей был анастомозировали к подвздошной. Этот метод был подтвержден как эффективным для снижения веса, хотя серьезные осложнения привели к отказу от его в 1970-е годы [57].
Инкретины
Инкретины являются кишечно гормоны считаются инсулинотропную из-за их способности стимулировать секрецию инсулина после приема пищи. Концепция инкретин основана на наблюдении большего ответа инсулина оральной глюкозы по сравнению с внутривенной глюкозы. Вещества, полученные из кишечника и высвобождаемые в результате перорального приема питательных веществ (инкретинов) рассматривались потенциальные секреции инсулина [58]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что глюко-регуляторный процесс приводит от взаимодействия панкреатических гормонов (инсулина и глюкагона) и кишечных гормонов; Кроме того, эти данные подтверждают концепцию, что T2D можно извлекать из различных систем гормонов [59].
Два основных Инкретины являются желудочный ингибиторный полипептид (GIP) и глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) [58, 60 ]. Эти белки действуют непосредственно на панкреатических -клеток, которые выражают G-белками (GPCR,) как для GLP-1 и GIP. Стимуляция этих рецепторов увеличивает циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) концентрации, которая, в свою очередь, увеличивает секрецию инсулина при допустимых условиях, таких как наличие высокой плазмы гликемии [61].
ГИП представляет собой пептид 42-аминокислоты отщепляют от его предшественник пептида, proGIP. Его номенклатура возникла из его способности ингибировать секрецию желудочного сока. Оба активные [GIP (1-42)] и неактивным [GIP (3-42)] формы GIP продуцируются K клеток в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке в присутствии глюкозы и жиров в двенадцатиперстной кишке. ГИП также стимулирует секрецию инсулина и в настоящее время называется глюкозо-зависимой инсулинотропными полипептида [58, 60]. Никакого влияния на секрецию глюкагона экспериментально не сообщалось во время эпизодов гипергликемии, предполагая, что секрецию GIP-опосредованной глюкагон зависит от гипогликемии [62].
ГПП-1 и GLP-2, отщепляют от предшественника проглюкагона кишечными эндокринные L клеток, которые расположены в основном в дистальном отделе подвздошной кишки и толстой кишки [60]. Проглюкагона в основном экспрессируется в L клетках кишечника и альфа клеток поджелудочной железы, эндокринной. Первичные транскрипты и продукты перевод с проглюкагона
гена идентичны в обоих типах клеток, но посттрансляционное обработка проглюкагона отличается ткане-специфические, в результате чего в основном в биоактивным глюкагона пептида в поджелудочной железе и в ГЛПС кишечник (рисунок 1) [60, 63]. Рисунок 1 Пост-трансляционный обработку проглюкагона в различных тканях. Легенда: Сокращения - GRPP: глицентин связанных с панкреатического пептида; ГПП-1: глюкагон-подобного пептида 1; ГПП-2:. Глюкагон-подобный пептид 2. адаптировано из [63]
В энтероэндокринные L клеток, ГПП-1 и GLP-2, получают прогормонов конвертазой 1/3 (ПК 1/3) действие. Посттрансляционное обработка приводит к нескольким циркуляционных форм ГПП-1: неактивные формы ГПП-1 (1-37) и GLP-1 (1-36) и биологически активные формы, в том числе N-концевых пептидов GLP-1 ( 7-37) и GLP-1 (7-36) амид. Оба активные пептиды являются мощными insulinotropics. С другой стороны, ГПП-2 обладает мощными intestinotropic свойствами на пролиферацию и апоптоз слизистой оболочки кишечника, но не стимулирует секрецию инсулина [44, 60, 62, 64, 65].
ГПП-1 (7-37 ) в значительной степени стимулирует бета-клеток поджелудочной железы к секреции инсулина после приема пищи гликемическим возрастает [42, 44]. ГПП-1 (7-36) является наиболее частой активной формой GLP-1 в кровотоке и снижает сывороточные уровни глюкозы путем стимуляции секреции инсулина [66]. GLP-1 сохраняется и даже увеличение массы β клеток в культурах изолированных островков поджелудочной железы человека, в то время как разрушение GLP-1 рецепторов β увеличилась апоптоз клеток [46, 62]. Уровни поста ГПП-1 являются низкими, но увеличивают после приема пищи или смешанных блюд, богатых содержанием жиров и углеводов. В дополнение к стимуляции секреции инсулина, ГПП-1 подавляет высвобождение глюкагона, затормаживается опорожнение желудка, улучшает чувствительность к инсулину, а также снижает потребление пищи [58, 60].
В организме человека, GIP и GLP-1 концентрациях в увеличении циркуляции в течение 15 мин после еды и достигают пика (~ 200 до 50 пмоль /л, соответственно) от 30 до 45 мин после еды, вернулась к исходному состоянию концентрации через 2-3 часа. Взаимодействие между Инкретины GLP-1 и GIP отвечает за примерно 50% от постпрандиальной увеличение инсулина. Оба Инкретины имеют период полураспада от 3 до 5 мин из-за ферментативной действия дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), который быстро преобразует активные формы ГПП-1 и ГИП в их неактивных метаболитов [64, 65].
DPP-IV, также известный как CD26, является повсеместным фермент широко экспрессируется в различных тканях и типах клеток, в том числе почки, легкие, надпочечники, печень, кишечник, яичках, поджелудочной железы, центральной нервной системы, а также на поверхности лимфоциты и макрофаги. В дополнение к форме, связанной на поверхности клеток, растворимую форму белка этого фермента обнаруживается в кровотоке [60, 67]. Из-за широкого распространения DPP-IV, ГПП-1 подвергается быстрой деградации. Около 25% секретируемого гормона достигает венозного кровообращения в интактной форме, от 40% до 50% расщепляется в печени, и только 10% до 15% достигает периферическое кровообращение как неповрежденного GLP-1 [62].
У пациентов с СД2 являются инкретин дефицитом. Этот дефицит-видимому, происходит из-за пониженной секреции ГПП-1 и к пораженной инсулинотропными эффекта GIP. У этих больных концентрации в плазме GLP-1 уменьшаются, а биологический эффект GLP-1 в стимуляции секреции инсулина сохраняется. Пояснения к этим наблюдениям, включают дефектный экспрессию и понижающей регуляции рецепторов GIP в панкреатических -клеток, в то время как основной механизм заниженных секреции GLP-1 пока не известно [48]. Существует отсутствие значительных исследований, оценивающих влияние бариатрической хирургии на GLP-1 уровнях, однако имеющиеся результаты позволяют предположить, что постпрандиальной GLP-1 последовательно увеличивается вскоре после malabsorptive бариатрической хирургии, в то время как чисто ограничительные процедуры не меняют постпрандиальные уровни GLP-1 [46 ].
в противоположность GLP-1 в плазме концентрации GIP являются нормальными у больных сахарным диабетом 2 типа, но эффект GIP на секрецию инсулина влияет [58, 68]. Некоторые исследования показывают эффект бариатрической хирургии на плазменные уровни GIP. В условиях голодания, этот гормон было обнаружено, либо сокращены или неизменным после хирургических вмешательств, которые приводят к мальабсорбции пищи. Постпрандиальной уровни GIP снижаются у пациентов с ожирением через 2 недели после jejunoileal шунтирования [69] или RYGB. Постпрандиальной уровни GIP также снижается у пациентов с ожирением с СД2 после Biliopancreatic вывода [70, 71], но вырос на 1 месяц после желудочного шунтирования [72, 73]. Исследования по оценке влияния ограничительных хирургических процедур на плазменные уровни GIP сообщили об отсутствии изменений по крайней мере, 23 месяцев после имплантации регулируемого желудочного бандажа [74, 75]. В последнее время было предположение, что GIP стимулирует секрецию панкреатического глюкагона и стимулирует рост клеток поджелудочной железы β, что приводит к glucagonotropic эффект у больных сахарным диабетом 2 типа [34, 35].
Enteroglucagon
The enteroglucagon пептид, также кодируемый геном проглюкагона, является выражается прежде всего в L клетках дистальных кишечника. Термин enteroglucagon относится к кишечным ГЛПС-основном глицентин и оксинтомодулин (ОХМ) [76].
Глицентин представляет собой пептид 69-аминокислоты без ярко выраженного биологической активности. Этот гормон может стимулировать секрецию инсулина и глюкагона ингибируют, но глицентин также по-видимому, ингибирует секрецию желудочной кислоты и регулировать перистальтику кишечника [76, 77]. Тем не менее, с открытием структуры проглюкагона, некоторые исследователи считают глицентин лишь отбрасываются метаболит проглюкагона после расщепления GLP-1 и GLP-2 [76, 78].
ОХМ представляет собой 37-аминокислотный пептидный что главным образом, уменьшает секрецию желудочного сока, но он также действует непосредственно в гипоталамических центрах для снижения аппетита и калорийности прием пищи. ОХМ повышает секрецию инсулина и предотвращает поджелудочной железы β апоптоза клеток. По аналогии с GLP-1, ОХМ быстро инактивируется DPP-IV [53]. ОХМ может снизить концентрации сыворотки грелина примерно на 15% до 20% у грызунов и на 44% у людей [21]. Специфический рецептор ОХМ еще не идентифицированы, хотя он действует в качестве двойного агониста для рецептора GLP-1 с очень низким сродством (в 50 раз слабее, чем у GLP-1) [52, 76, 79, 80]. <бр> рандомизированное исследование оценило уровень Охт в 20 женщин с ожирением и СД2 через 1 месяц после RYGB (п
= 10) и диеты индуцированной эквивалентной потере веса (п
= 10). Тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) сопровождалось увеличением ОХМ только после бариатрической хирургии. Увеличение ОХМ значимо коррелировало с увеличением гормонов GLP-1 и PYY (3-36). Этот результат не удивительно, до тех пор, как ОХМ выделяется вместе с этими гормонами кишечными L клеток. Авторы пришли к выводу, что изменения в плазме концентрации ОХМ происходило главным образом в ответ на хирургическое вмешательство, а не как следствие потери веса, что может частично объяснить успех операции в отношении резолюции T2D [79].
Дальнейшие исследования о влиянии различных бариатрической методик операций на экспрессию enteroglucagon в тонкой кишке необходимы.
Пептид YY
Пептид тирозин тирозин (PYY) состоит из 36 аминокислот, с тирозина (Y), как первый и последний в последовательность [21]. Этот гормон принадлежит к семейству панкреатический полипептид (РР) и освобождается от кишечных L клеток, главным образом, в подвздошной, толстой кишки и прямой кишки [44, 81]. Действие PYY является ингибирование моторики желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы и экзокринной секреции желудка [81]. Циркуляционный концентрация PYY низка во время голодания, быстро возрастает после еды, с пика через 1 до 2 часов, и остается на высоком уровне в течение нескольких часов после приема пищи [59]. секреции PYY пропорциональна калорийную плотность съеденной пищи, а также более высокие уровни наблюдаются после употребления липидов и углеводов [17]. После
секреции PYY, DPP-IV расщепляет N-концевой его orexigenic форме (1 -36), производя его аноректических вид (3-36) [78]. Активность DPP-IV увеличивается в тучных людей. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• МикроРНК-144 ингибирует метастазирование рака желудка путем охвата MET expression
• Ненормальная регуляция экспрессии 14-3-3ơ служит нижней прогностического биомаркера для желудка cancer