Relazione tra ormoni intestinali e l'omeostasi del glucosio dopo bariatrica rapporto surgery

tra ormoni intestinali e l'omeostasi del glucosio dopo chirurgia bariatrica
Abstract diabete
mellito di tipo 2 (T2D) sta emergendo come un problema di salute pubblica in tutto il mondo, ed è principalmente associato ad un aumentato incidenza dell'obesità. La chirurgia bariatrica è attualmente considerato il trattamento più efficace per i pazienti gravemente obesi. Dopo la chirurgia bariatrica, i pazienti T2D hanno mostrato un significativo miglioramento del controllo glicemico, prima ancora che sostanziale perdita di peso e spesso la sospensione del farmaco per il controllo del diabete. Un ruolo centrale per le cellule enteroendocrine dall'epitelio del tratto gastrointestinale è stato ipotizzato in questo fenomeno postoperatoria. Queste cellule producono e secernono polipeptidi - ormoni intestinali - che sono associati con regolare assunzione di energia e l'omeostasi del glucosio attraverso la modulazione di organi bersaglio periferici, compreso il pancreas endocrino. Questo articolo esamina e discute le azioni biologiche dell'intestino ormoni grelina, colecistochinina, incretine, enteroglucagone, e Peptide YY, che sono stati tutti recentemente identificati come potenziali candidati per mediatori del controllo glicemico dopo la chirurgia bariatrica. In conclusione, i dati attuali rafforzano l'ipotesi che T2D ritorno dopo chirurgia bariatrica può essere correlato a omeostasi glicemica sviluppato dall'intestino. Ormoni
Parole
diabete di tipo 2 Obesità bariatrica chirurgia Gut cellule enteroendocrine omeostasi del glucosio Introduzione
Tipo 2 diabete mellito (T2D) e l'obesità sono i principali e sempre più comuni problemi di salute a livello mondiale [1-4] che sono spesso associati con l'altro. Questa relazione prevede due difetti principali: la resistenza all'insulina (cioè, ridotta capacità di insulina per stimolare l'assorbimento del glucosio nei tessuti insulino-dipendenti e di sopprimere il rilascio di glucosio endogeno, soprattutto dal fegato) e disfunzione delle cellule β con conseguente diminuzione della secrezione di insulina [5]. L'insulino-resistenza sistemica in obesità può essere avviata in gran parte nel tessuto adiposo. Macrofagi mediata infiammazione dei tessuti è un meccanismo centrale di disfunzione nel tessuto adiposo. Il tessuto adiposo può comunicare con il fegato e altri organi, come ad esempio, il muscolo e del pancreas, e rilasciare citochine proinfiammatorie che portano alla riduzione della sensibilità all'insulina [6].
programmi di intervento per promuovere un sano stile di vita, come la terapia nutrizionale, esercizi fisici e farmacoterapia, sono ampiamente utilizzati in diverse combinazioni per combattere l'obesità. Purtroppo, con rarissime eccezioni, la perdita di peso è di solito abbastanza modesto, soprattutto in persone gravemente obese [5, 7, 8]. La chirurgia bariatrica è sempre più riconosciuto come un metodo efficace per il trattamento di pazienti gravemente obesi (indice di massa corporea [BMI] ≥40 kg /m 2) e /o pazienti con un grado II obesità (BMI ≥35) per ottenere la remissione di comorbidità associate all'obesità, tra DT2 [9-11].
ci sono molte procedure chirurgiche diverse volte la perdita di peso corporeo in pazienti gravemente obesi, e possono essere classificate come tecniche restrictives (ad esempio, riduzione del volume gastrico, quali AGB e SG), malabsorptives (ad esempio, bypass intestinale, quali DJB), o misto (combinazione di tecniche restrittive e malassorbimento, come BPD, BPD-DS e RYGB), come segue in chirurgia Tabella 1.Table 1 bariatrica: principalmente tipologie e descrizioni
Principio
tipo
Descrizione
restrittiva
regolabile banda gastrica (AGB)
comporta una banda gonfiabile che viene inserito intorno al superiore parte dello stomaco, creando una piccola tasca gastrica sopra la banda, e il resto dello stomaco sotto la banda. La dimensione dell'apertura stomaco può essere regolata riempiendo banda gonfiabile con soluzione salina sterile, che viene iniettato attraverso una porta posta sotto la pelle [12]. Gastrectomia
manicotto (SG)
noto anche come gastrectomia verticale. La procedura rimuove il fondo gastrico e il corpo, lasciando un tubo gastrico lungo la curva minore [13].
Malabsorptive
bypass duodenojejunal (DJB)
il piloro è conservato e la lunghezza dell'arto biliopancreatica è di 70 cm dal legamento di Treitz. L'arto Roux è lunga 100 cm. Il duodeno e digiuno vengono bypassati per il flusso di sostanze nutritive. Questa tecnica è attualmente una procedura sperimentale [9, 14, 15].
Misto
diversione biliopancreatica (BPD)
Questa tecnica consistono in una riduzione della tasca gastrica (70 ± 10 mL), un arto alimentare composto di 400 cm, un arto comune di 100 cm, e un arto bilio-pancreatica, il resto del piccolo intestino [16].
diversione biliopancreatica con switch duodenale (BPD-DS)
adattamento dalla diversione biliopancreatica. è una procedura con due componenti. Innanzitutto, un sacchetto di stomaco più piccolo, tubolare è creato rimuovendo il 70% della porzione dello stomaco, molto simile alla gastrectomia manica. Successivamente, una gran parte del piccolo intestino viene bypassato [12, 17-19].
Roux-en-Y bypass gastrico (RYGB)
consiste nella riduzione del serbatoio cibo gastrica (ad una capacità di 30 a 50 mL) ed esclude il passaggio di sostanze nutritive attraverso lo stomaco restante, duodeno, digiuno prossimale e, con un ciclo digiuno forma di Y isolato essendo anastomizzato sacchetto piccolo stomaco [20, 21].
particolare, glicemico omeostasi dopo chirurgia bariatrica dipende dal tipo di tecnica chirurgica applicata. Dopo le procedure restrittive, l'omeostasi glicemica richiede più tempo per stabilire ed è in gran parte legato alla perdita di peso [15], mentre completa T2D remissione si osserva in pochi giorni o poche settimane [10, 22, 23] dopo procedure chirurgiche malassorbimento o misti [24], anche prima significativa perdita di peso avviene. Attualmente, Roux-en-Y bypass gastrico (RYGB) è considerata la tecnica gold standard tra le procedure di chirurgia bariatrica [11, 20, 21].
Il tasso di remissione T2D con l'uso di una tecnica chirurgica restrittiva, come, AGB è del 48%, rispetto al 84% dopo RYGB. Gli effetti ipoglicemizzanti di procedure chirurgiche malassorbimento o misti non sembrano dipendere solo sulla perdita di peso corporeo [25-28].
Il tratto gastrointestinale è molto importante per il controllo dell'omeostasi energetica. cellule enteroendocrine dal rivestimento dell'epitelio dei prodotti tratto gastrointestinale e secernono polipeptidi che possono attivare circuiti neurali che, a loro volta, comunicano agli organi periferici, compreso il fegato, tessuto muscolare, tessuto adiposo, e isole di Langerhans nel pancreas. Attraverso tali proprietà, questi ormoni possono svolgere un ruolo importante nel controllo degli alimenti e nella omeostasi glicemica [6, 14, 29-32].
Per spiegare la remissione precoce di T2D dopo la chirurgia bariatrica, abbiamo recentemente rivisto ipotesi proponendo che i cambiamenti anatomici sorgono dalle procedure di malassorbimento con modificazioni metaboliche dell'intestino tenue [29]. Qui, si discute prove che collegano queste modificazioni metaboliche alle azioni biologiche di ormoni intestinali, come la grelina, colecistochinina, incretine, enteroglucagone, e Peptide YY, che sono stati tutti recentemente identificati come potenziali candidati per indurre il controllo glicemico dopo la chirurgia bariatrica, rafforzando la concetto di "chirurgia metabolica" [30].
ci sono principalmente due ipotesi sui meccanismi di T2D remissione dopo chirurgia bariatrica. Entrambi coinvolgono cambiamento di ormoni intestinali:. Hindgut ipotesi e foregut ipotesi [29]
L'ipotesi hindgut proposta da Cummings et al. [31] ha suggerito che la produzione degli ormoni intestinali insulinotropico, come GLP-1 e PYY, sono stimolate quando i nutrienti arrivano direttamente l'intestino distale, contribuendo alla reversione di iperglicemia, anche in assenza di qualsiasi restrizione gastrica.
D'altra parte, in ipotesi foregut proposti da Rubino, et al. [33], suggerisce che in soggetti sensibili, la deviazione chirurgica dell'intestino prossimale inibisce il rilascio di segnali diabetogeni, come GIP, che rilascio possono essere indotte dalla presenza di cibo nel duodeno. Quando il cibo smette di fluire attraverso il duodeno ed il digiuno prossimale dopo RYGB, questo /i fattore (s), chiamato "anti-incretin", è /sono inibiti. Pertanto, il controllo glicemico contribuisce a T2D remisson. GIP sembra avere una duplice funzione per quanto riguarda il controllo glicemico; è in grado di ridurre la glicemia (insulinotropico effetto), ma è anche in grado di aumentare la glicemia (effetto glucagonotropic). Nei pazienti T2D, GIP ha meno insulinotropico potere, comportandosi principalmente come un ormone glucagonotropic in questi pazienti [34, 35]. Pertanto, questa ipotesi è stato considerato di grande importanza scientifica, ma la sua validità deve ancora essere confermata. Vedere nella tabella 2 alcuni principalmente studi che correlano i cambiamenti di ormoni intestinali dopo diverso techniques.Table chirurgica 2 Sintesi delle principali cambiamenti in ormoni intestinali dopo chirurgia bariatrica * [13] [16] [36] - [40]

Il digiuno grelina
grelina (PP)
digiuno CCK
CCK (PP)
digiuno GLP-1
GLP-1 (PP)
digiuno GIP
GIP (PP)
digiuno OXM
OXM (PP)
digiuno PYY

PYY (PP)
AGB
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔
↔
↔
↔
Ø
Ø
↔
↔
SG
↓
↓
↔
↑
↔
↑
Ø
Ø
Ø
Ø
↔ ↑ ↓ ↑

BPD
↔ ↑
↔
Ø Ø

↔ ↑ ↑

↓ ↓

Ø
Ø
↑ ↑
Ø
BPD-DS
↓
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
↑
↑
RYGB
↔ ↑ ↓
↔ ↓
↔
↑
↔
↑
↔ ↔

↔
↑
↔
↑
leggenda - * Le prove sono state ottenute da entrambi gli studi pubblicati umani e animali. Non sono stati trovati studi su ormoni intestinali e DJB. Abbreviazioni
- AGB
gastrico regolabile Band, VBG
verticale fasciato gastroplastica, SG
sleeve gastrectomy, JB
digiuno-ileale Bypass, DJB
duodenojejunal Bypass, BPD
diversione biliopancreatica, BPD -DS
diversione biliopancreatica con switch duodenale, RYGB
Roux-en-Y bypass gastrico. ↔: Nessun cambiamento significativo nella maggior parte degli studi; ↑: significativo aumento nella maggior parte degli studi; ↓: significativa diminuzione nella maggior parte degli studi; Ø: Nessuno studio per questo parametro; PP: postprandiale; CCK: colecistochinina; GLP-1: glucagone Like Peptide-1; GIP: insulinotropico glucosio-dipendente polipeptide; OXM: oxyntomodulin; PYY:. Peptide YY
Tratto da: [36]
grelina
La grelina è attualmente l'ormone intestinale conosciuto solo con le funzioni orexigenic [41].. Questa proteina acido 28-amino deriva dal pre-proghrelin. La grelina è principalmente sintetizzata dalle cellule X /A gastrici e dell'intestino tenue, in minor misura basata su una maggiore distanza dal piloro. La grelina esperienze uniche acilazione post-traslazionale, in cui serina residui 3 è collegato al covalentemente ottanoico acido per formare acil-grelina. Questo acilazione è necessario per la grelina per connettersi alla ormone della crescita secretagogo-recettore (GHS-R) e di attraversare la barriera emato-encefalica [42]. Nell'ipotalamo, le concentrazioni di grelina aumentano durante il digiuno e prima dei pasti per stimolare l'appetito e secrezioni digestive [9, 41, 43, 44]. Sperimentalmente, la somministrazione cronica di grelina provoca iperfagia e aumenta l'adiposità [9].
Glucosio omeostasi è anche influenzata dalla grelina. Ghrelin probabile aumenta glucosio plasmatico attraverso la stimolazione di insulina contro-regolatore dell'ormone glucagone, per sopprimere il adiponectin dell'ormone insulina-sensibilizzante, che blocca il segnale epatica di insulina a livello di phosphoinositide 3-chinasi e inibisce la secrezione di insulina [9]. Grelina aumenta la secrezione di glucagone nel pancreas endocrino in vitro, ma se questo avviene in vivo è ancora sconosciuta [45]
. Studi hanno dimostrato che l'inattivazione del gene pre-proghrelin in ratti magri riduce il livello di glicemia a digiuno e la produzione di glucosio endogeno, e aumenta il livello di insulina glucosio-stimolata rispetto ai ratti wild-type. Questi dati indicano che limiti ghrelin gluconeogenesi e la sintesi di glicogeno mediata da insulina [45]. Inoltre, la soppressione della grelina nei modelli ob
/ob
ratto di diabete riduce la glicemia e di insulina a digiuno e migliora la tolleranza al glucosio [43, 45, 46].
Negli esseri umani, la concentrazione plasmatica di grelina è inversamente correlata con il grado di adiposità e cambiamenti di BMI e peso corporeo. individui obesi hanno un più basso livello di circolazione di grelina, anche se questo livello è aumentata se queste persone subiscono la perdita di peso indotta dalla dieta [9, 46]. L'effetto della chirurgia bariatrica sul concentrazione plasmatica di grelina è controversa. Un aumento della grelina è previsto con la perdita di peso, ma si osserva anche questo aumento non si verifica sempre, e la riduzione dei livelli di grelina plasmatici [17, 45]. Questi risultati apparentemente paradossali possono essere spiegati con l'applicazione di diverse tecniche chirurgiche.
La concentrazione di grelina più alto si verifica nel fondo gastrico. La sua produzione diminuisce quando questa zona è scollegata, come può verificarsi dopo chirurgia bariatrica coinvolgono resezione gastrica prossimale. grelina al plasma è anche significativamente ridotta dopo RYGB, anche se aumenta in individui obesi che sperimentano livelli simili di perdita di peso indotta dalla dieta. Permanente assenza di cibo nello stomaco e duodeno nel contesto di bypass gastrico può provocare un segnale stimolatorio continuo per inibire grelina, favorendo la perdita di peso dopo l'intervento [47]. D'altra parte, la concentrazione plasmatica di grelina è alto dopo procedure che lasciano il fondo gastrico e il nervo vagale intatto, ad esempio dopo l'impianto bendaggio gastrico. Tuttavia, se una piccola quantità di tessuto grelina che producono rimane dopo l'intervento chirurgico, la concentrazione plasmatica post-operatorio di grelina non può cambiare [17, 48]. Considerando le proprietà fisiologiche di grelina, una diminuzione dei livelli plasmatici dopo l'intervento chirurgico probabilmente svolge un ruolo importante nella mediazione della perdita di peso e gli effetti metabolici benefici della chirurgia bariatrica [9].
Il recente studio multicentrico randomizzato in Svizzera [49] rispetto , in 217 pazienti obesi, due tecniche chirurgiche: RYGB (n: 110), una tecnica mista, e gastrectomia manicotto laparoscopica ((LSG) n: 107) una tecnica restrittiva. Non ci sono state differenze di indice di massa corporea (BMI), l'età, comorbidità e comportamento alimentare tra i gruppi. Il tempo medio operatorio è stato più breve per LSG che per RYGB. Complicazioni (< 30 giorni) avevano la tendenza a manifestarsi più spesso in RYGB di LSG (p = 0,067). Tuttavia, la differenza di gravi complicanze non era statisticamente significativa (p = 0,21). perdita di peso corporeo è stata simile in entrambi i gruppi dopo un anno di un intervento chirurgico (p = 0.2). Gli autori hanno concluso che LSG potrebbe essere eseguita in tempo più breve rispetto RYGB ed hanno una tendenza verso un minor numero di complicanze rispetto RYGB. Entrambe le tecniche hanno dimostrato l'efficienza simile a perdita di peso corporeo e il miglioramento della comorbidità associate, con l'eccezione per il reflusso gastroesofageo, meglio risolto dopo RYGB. Si richiama l'attenzione che è stata T2D efficacemente trattata con entrambe le tecniche interventi chirurgici senza differenze tra loro [49].
SG migliora il metabolismo del glucosio nel modo più efficace RYGB. Il meccanismo sottostante non è ancora chiaro, ma, Zhang W. et al, [50] ha ipotizzato che l'ormone grelina potrebbe essere coinvolto in questo meccanismo. grelina Inattivo (des acil grelina) viene attivata per acil grelina nello stomaco attraverso l'azione della O
-acyltransferase enzima grelina (capra) - la forma attiva di grelina. L'inibizione dell'attività CAPRA può essere conseguenza della tecnica SG. Inoltre, la grelina può esplica la sua azione orexigenic attraverso specifiche modulazione della Sirtuin1 (SIRT1) /p53 e proteina chinasi AMP-actived (AMPK) percorsi, che aumentano la proteina agouti-correlato (AgRP) e Y espressione neuropeptide (NPY) nel arcuato ipotalamico nucleo (ARC). La grelina provoca un forte aumento alla regolazione ipotalamica di mammalian target of percorso di segnalazione rapamicina (mTOR) [51]. C'è interazione reciproca tra le vie di mTOR e asse grelina /capra. Dopo SG, l'assunzione di cibo ridotta viene segnalata come bilancio energetico negativo periferici, con conseguente inibizione di attività mTOR. Ciò avrebbe stimolato la produzione grelina gastrica e la secrezione e l'assunzione di cibo segnalazione nell'ipotalamo. Tuttavia, lo stomaco non può gestire questa situazione, come la grelina produttrici X /A volume delle cellule è significativamente ridotta in SG.
Martins L, et al, [51] hanno dimostrato che l'inibizione centrale mTOR segnalazione con rapamicina diminuito il orexigenic azione della grelina e mRNA normalizzato espressione di NPY e AgRP così come i suoi principali fattori di trascrizione a valle, vale a dire, la proteina proteina cAMP risposta elemento-binding (pCREB) e la scatola forkhead O1 (totale FoxO1 e fosforilata). In sintesi, l'attivazione di mTOR è un ipotalamico, soprattutto ARC-locati, l'azione il meccanismo di mediazione di grelina su alimentazione attraverso una maggiore AgRP e l'espressione del gene NPY. L'attivazione di ipotalamo segnalazione mTOR sembra essere un mediatore di assunzione di cibo, potenzialmente importanti per la comprensione e il trattamento dell'obesità. Pertanto, l'attività verso il basso regolamento CAPRA induce l'attivazione di mTOR. Secrezione di insulina indotta da glucosio può essere migliorata e la risoluzione di T2D raggiunto [50, 51].
Colecistochinina
colecistochinina (CCK) agisce nel controllo sazietà, la contrazione vescicolare, al pancreas e la secrezione acida gastrica, e l'omeostasi del glucosio. Il peptide CCK è prodotto dalle cellule I presenti principalmente nel duodeno e nel digiuno e viene secreto in risposta ai nutrienti nel lume intestinale, in particolare lipidi e proteine ​​[43, 52]. i livelli di CCK aumentano rapidamente e picco di 15 minuti dopo i pasti [53]. CCK ha due recettori principali, CCK1R e CCK2R. CCK1R sembra essere responsabile per la riduzione dell'assunzione di cibo [42], mentre CCK2R media controllo dell'omeostasi del glucosio dal pancreas. In vitro
, CCK stimola il rilascio di glucagone dalle isole pancreatiche umane e aumenta pancreatiche β proliferazione cellulare [43]. Tuttavia, sperimentalmente, CCK stimola anche la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Inoltre, l'infusione di una forma di CCK con otto aminoacidi (CKK-8) in soggetti T2D aumenta la concentrazione plasmatica di insulina e riduce glucosio postprandiale dopo i pasti [43]. Pochi studi sugli esseri umani hanno collegato CCK con la chirurgia bariatrica. Uno studio pionieristico che ha valutato i pazienti che ricevono RYGB non è riuscito a rilevare i cambiamenti nella concentrazione plasmatica di CCK 10 mesi dopo l'intervento chirurgico [53].
Pochi studi sono stati condotti per valutare CCK. Tuttavia, Mumphrey et al, [37] in uno studio sperimentale ha valutato l'effetto a lungo termine di RYGB nelle cellule enteroendocrine. Numero di cellule CCK erano significativamente aumentate negli arti Roux e comuni, ma non l'arto biliopancreatica nei ratti RYGB. I risultati suggeriscono che il numero di cellule aumenta enteroendocrine passivamente come l'intestino si adatta, e che l'aumento del numero totale di cellule i è in grado di contribuire ai livelli superiori circolanti di CCK, che potrebbe condurre alla soppressione di assunzione di cibo e la stimolazione della secrezione di insulina [ ,,,0],37].
Fino a poco tempo, CCK non ha ricevuto molta attenzione, probabilmente perché nessun cambiamento nella postprandiale CCK-risposta a un pasto proteico di grassi misti sono stati riportati 6 mesi dopo RYGB in un primo studio [38]. Tuttavia, recentemente è stato riportato che la risposta CCK postprandiale è risultata significativamente aumentata 2 settimane dopo RYGB [39]. La differenza nella risposta CCK postprandiale è stata trovata anche tra i pazienti con RYGB o SG. RYGB ha avuto un significativo effetto di esclusione duodenale su CCK [54]. Un anno dopo l'intervento, le concentrazioni di CCK dopo i pasti di prova aumentato meno nel gruppo RYGB di gruppo SG, con quest'ultimo spettacolo significativamente più alte concentrazioni massime CCK [40]. Più risultati consistenti sono stati riportati in pazienti dopo intervento chirurgico di bypass digiuno-ileale, con livelli di CCK postprandiali aumentato significativamente 3 mesi [55] e anche 20 anni dopo l'intervento [56]. Il digiuno prossimale è stata anastomizzato per l'ileo terminale. Questa tecnica è stata confermata come efficace per la perdita di peso, anche se gravi complicazioni portato a abbandonarla nel 1970 [57].
Incretine
incretine fanno ormoni enterici considerati insulinotropico a causa della loro capacità di stimolare la secrezione di insulina post-prandiale. Il concetto incretin si basa sull'osservazione di una maggiore risposta insulinica al glucosio per via orale rispetto al glucosio per via endovenosa. Sostanze derivate dall'intestino e immesse in conseguenza di nutrienti orale (incretins) sono stati considerati potenziali secretagoghi di insulina [58]. Questi risultati supportano l'ipotesi che il processo di gluco-regolamentare il risultato dell'interazione degli ormoni pancreatici (insulina e glucagone) e ormoni intestinali; Inoltre, questi risultati rafforzano il concetto che T2D può derivare da diversi sistemi ormonali [59].
I due principali sono incretine polipeptide inibitorio gastrico (GIP) e glucagone-like peptide-1 (GLP-1) [58, 60 ]. Queste proteine ​​agiscono direttamente sulle cellule beta pancreatiche, che esprimono i recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) sia per GLP-1 e GIP. La stimolazione di questi recettori aumenta adenosina monofosfato ciclico (cAMP) concentrazioni, che, a sua volta, aumenta la secrezione di insulina in condizioni ammissibili, come la presenza della glicemia plasma ad alta [61].
GIP è un peptide di 42 aminoacidi spaccati da la sua peptide precursore, proGIP. La nomenclatura nasce dalla sua capacità di inibire la secrezione acida gastrica. Entrambi attiva [GIP (1-42)] e inattiva [GIP (3-42)] forme di GIP sono prodotte da cellule K nel duodeno e nel digiuno sotto la presenza di glucosio e grassi nel duodeno. GIP stimola anche la secrezione di insulina ed è attualmente in fase di chiamata glucosio-dipendente polipeptide insulinotropico [58, 60]. Non ci sono effetti sulla secrezione di glucagone sono stati sperimentalmente riportati durante gli episodi di iperglicemia, suggerendo che la GIP-mediata la secrezione di glucagone dipende ipoglicemia [62].
GLP-1 e GLP-2 sono spaccati dalla proglucagon precursori da parte delle cellule intestinali endocrino L, che si trovano principalmente nel ileo distale e del colon [60]. Proglucagon è espresso principalmente nelle cellule L delle cellule dell'intestino e alfa del pancreas endocrino. Le trascrizioni primarie e prodotti di traduzione del proglucagon
gene sono identici nei due tipi di cellule, ma l'elaborazione post-traslazionale di proglucagon differisce in maniera tessuto-specifica, derivanti principalmente in un peptide glucagone bioattivo nel pancreas e GLP in l'intestino (figura 1) [60, 63]. Figura 1 trattamento post-traslazionale di proglucagon in diversi tessuti. Legenda: Abbreviazioni - GRPP: glicentina-peptide correlato al pancreas; GLP-1: glucagone-like peptide 1; GLP-2:. Glucagone-like peptide 2. Adattato da [63]
Nelle cellule enteroendocrine L, GLP-1 e GLP-2 sono prodotte da pro-ormone convertasi 1/3 (1/3 PC) azione. l'elaborazione post-traslazionale conduce a molteplici forme circolanti di GLP-1: le forme inattive GLP-1 (1-37) e GLP-1 (1-36) e le forme biologicamente attive, tra cui i peptidi N-terminale GLP-1 ( 7-37) e GLP-1 (7-36) amide. Entrambi i peptidi attivi sono insulinotropics potenti. D'altra parte, GLP-2 ha potenti proprietà intestinotropic sulla proliferazione e apoptosi della mucosa intestinale, ma non stimola la secrezione di insulina [44, 60, 62, 64, 65].
GLP-1 (7-37 ) stimola in gran parte delle cellule beta del pancreas a secernere insulina dopo aumento glicemica postprandiale [42, 44]. GLP-1 (7-36) è la forma attiva più frequente di GLP-1 nella circolazione e riduce i livelli sierici di glucosio, stimolando la secrezione di insulina [66]. GLP-1 conservato e anche un aumento della massa delle cellule β in colture di isole pancreatiche isolate umani, mentre la distruzione di GLP-1 recettori aumenta l'apoptosi delle cellule β [46, 62]. I livelli a digiuno di GLP-1 sono bassi, ma aumentano dopo l'ingestione di pasti misti o pasti ricchi di grassi e carboidrati. Oltre a stimolare la secrezione di insulina, GLP-1 sopprime il rilascio di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico, migliora la sensibilità all'insulina, e riduce il consumo di cibo [58, 60].
Negli esseri umani, GIP e GLP-1 concentrazioni aumentare la circolazione entro 15 minuti dopo un pasto e raggiungere un picco (~ 200 a 50 pmol /L, rispettivamente) da 30 a 45 minuti dopo un pasto, ritornando a concentrazioni basali dopo 2-3 ore. L'interazione tra i incretins GLP-1 e GIP è responsabile di circa il 50% di aumento di insulina post-prandiale. Entrambe le incretine hanno una emivita di 3-5 minuti a causa delle azioni enzimatiche della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV), che converte rapidamente le forme attive di GLP-1 e GIP nei loro metaboliti inattivi [64, 65].
DPP-IV, noto anche come CD26, è un enzima ubiquitario ampiamente espressa in diversi tessuti e tipi di cellule, inclusi i reni, polmoni, ghiandola surrenale, fegato, intestino, testicoli, pancreas, sistema nervoso centrale, e sulla superficie di linfociti e macrofagi. Oltre alla forma legata sulla superficie delle cellule, una forma proteina solubile di questo enzima si trova nella circolazione [60, 67]. A causa della grande distribuzione di DPP-IV, GLP-1 subisce rapida degradazione. Circa il 25% del ormone secreto raggiunge la circolazione venosa in forma intatta, 40% al 50% viene scisso nel fegato, e solo il 10% al 15% raggiunge la circolazione periferica intatto GLP-1 [62].
I pazienti con T2D sono incretine-carenti. Questo deficit sembra verificarsi a causa della ridotta secrezione di GLP-1 e alla compromissione insulinotropico effetto del GIP. In questi pazienti, le concentrazioni plasmatiche di GLP-1 sono diminuiti, ma l'effetto biologico di GLP-1 nello stimolare la secrezione di insulina è conservato. Spiegazioni per queste osservazioni sono espressione difettoso e down-regulation dei recettori GIP nelle cellule beta pancreatiche, mentre il meccanismo alla base della ridotta secrezione di GLP-1 non è ancora noto [48]. Vi è una mancanza di studi rilevanti per valutare gli effetti della chirurgia bariatrica sui livelli di GLP-1, ma i risultati disponibili suggeriscono che postprandiale GLP-1 aumenta costantemente subito dopo chirurgia bariatrica malassorbimento, mentre le procedure puramente restrittive non cambiano postprandiali livelli di GLP-1 [46 ].
in opposizione al GLP-1, le concentrazioni plasmatiche di GIP sono normali nei pazienti T2D, ma l'effetto del GIP sulla secrezione di insulina è interessato [58, 68]. Alcuni studi riportano l'effetto della chirurgia bariatrica sui livelli plasmatici GIP. In condizioni di digiuno, questo ormone è stato trovato per essere ridotti o invariata dopo interventi chirurgici che portano alla malassorbimento di cibo. livelli postprandiali di GIP sono ridotti nei pazienti obesi 2 settimane dopo bypass digiuno-ileale [69] o RYGB. livelli postprandiali di GIP sono anche ridotti nei pazienti obesi con diabete tipo 2 dopo derivazione biliopancreatica [70, 71], ma sono aumentati 1 mese dopo bypass gastrico [72, 73]. Studi che hanno valutato l'effetto di procedure chirurgiche restrittive sui livelli plasmatici di GIP non hanno riportato cambiamenti di almeno 23 mesi dopo l'impianto di un bendaggio gastrico [74, 75]. Recentemente è stato ipotizzato che GIP stimola la secrezione pancreatica di glucagone e stimola la crescita delle cellule pancreatiche β, che porta un effetto glucagonotropic nei pazienti T2D [34, 35]
. Enteroglucagone
Il peptide enteroglucagone, codificato anche dal gene proglucagon, è espressi principalmente nelle cellule L dell'intestino distale. Il termine si riferisce alle enteroglucagone GLP-intestinali soprattutto glicentina e oxyntomodulin (OXM) [76].
Glicentina è un peptide di 69-amino senza attività biologica chiaramente definito. Questo ormone può stimolare la secrezione di insulina e glucagone inibire, ma glicentina sembra anche inibire la secrezione di acido gastrico e di regolare la motilità intestinale [76, 77]. Tuttavia, con la scoperta della struttura del proglucagon, alcuni ricercatori considerano glicentina solo metabolita scartato di proglucagon dopo la scissione di GLP-1 e GLP-2 [76, 78].
OXM è un amino-37 peptide acido che riduce principalmente secrezione acida gastrica, ma agisce anche direttamente nei centri ipotalamici per ridurre l'appetito e ingestione calorica. OXM aumenta la secrezione di insulina e previene pancreatica β apoptosi delle cellule. Simile al GLP-1, OXM è inattivato rapidamente dal DPP-IV [53]. OXM può diminuire le concentrazioni sieriche di grelina di circa il 15% al ​​20% nei roditori e del 44% negli esseri umani [21]. Il recettore specifico OXM non è stato ancora identificato, pur agendo come un doppio agonista per il recettore GLP-1 con una affinità molto bassa (50 volte più debole di quella del GLP-1) [52, 76, 79, 80].
Uno studio randomizzato ha valutato i livelli di OXM in 20 donne obese con diabete tipo 2 1 mese dopo RYGB (n
= 10) e la perdita di peso equivalente indotta dalla dieta (n
= 10). Il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) è stata accompagnata da un aumento di OXM solo dopo chirurgia bariatrica. L'incremento di OXM è risultata significativamente correlata con un aumento di ormoni GLP-1 e PYY (3-36). Questo risultato non è sorprendente, purché OXM è secreto insieme a questi ormoni dalle cellule intestinali L. Gli autori hanno concluso che le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di OXM verificati principalmente in risposta all'intervento chirurgico e non come conseguenza della perdita di peso, che può in parte spiegare il successo della chirurgia con riferimento a risoluzione DT2 [79].
Ulteriori studi circa l'effetto delle diverse tecniche di chirurgia bariatrica sull'espressione enteroglucagone nel piccolo intestino sono necessari
. Peptide YY
Peptide tirosina tirosina (PYY) è composto da 36 aminoacidi, con tirosina (Y) come la prima e l'ultima in la sequenza [21]. Questo ormone appartiene alla famiglia polipeptide pancreatico (PP) rilasciata dalle cellule intestinali L, principalmente nell'ileo, colon, retto [44, 81]. L'azione di PYY è quello di inibire la motilità gastrointestinale e esocrina del pancreas e secrezioni gastriche [81]. La concentrazione circolante di PYY è basso durante il digiuno, aumenta rapidamente dopo un pasto, con un picco dopo 1 a 2 ore, e rimane alto per diverse ore postprandiale [59]. secrezione PYY è proporzionale alla densità calorica del cibo mangiato, e si osservano livelli elevati dopo aver consumato lipidi e carboidrati [17].
Dopo la secrezione di PYY, DPP-IV scinde l'N-terminale della sua forma orexigenic (1 -36), producendo la sua forma anoressico (3-36) [78]. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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