Forholdet mellom gut hormoner og glukose homeostase etter fedmekirurgi

Forholdet mellom gut hormoner og glukose homeostase etter fedmekirurgi
Abstract
type 2 diabetes mellitus (T2D) fremstår som en verdensomspennende folkehelseproblem, og er i hovedsak forbundet med økt forekomst av fedme. Fedmekirurgi er i dag ansett som den mest effektive behandlingen for alvorlig overvektige pasienter. Etter fedmekirurgi, har T2D pasienter vist en betydelig forbedring av glykemisk kontroll, selv før betydelig vekttap og ofte seponering av medikamenter for diabetes kontroll. En sentral rolle for enteroendocrine celler fra epitelet i fordøyelseskanalen har vært spekulert på denne postoperativ fenomenet. Disse celler produserer og utskiller polypeptider - gut hormoner - som er forbundet med regulering av energiinntaket og glukosehomeostase gjennom modulering av perifere målorganene, inkludert endokrin pankreas. Denne artikkelen anmeldelser og diskuterer de biologiske handlinger av gut hormoner ghrelin, cholecystokinin, Inkretinene, enteroglucagon, og Peptide YY, som alle ble nylig identifisert som mulige kandidater for formidlere av glykemisk kontroll etter fedmekirurgi. I konklusjonen, aktuelle data forsterke hypotesen om at T2D hjemfall etter fedmekirurgi kan være relatert til den glykemiske homeostase utviklet av tarmen.
Nøkkelord
type 2 diabetes mellitus Fedme Fedmekirurgi Gut hormoner Enteroendocrine celler glukose homeostase Innledning
Type 2 diabetes mellitus (T2D) og fedme er store og stadig mer vanlige globale helseproblemer [1-4] som ofte er forbundet med hverandre. Dette forhold medfører to hovedfeil: insulinresistens (dvs. nedsatt kapasitet av insulin for å stimulere glukoseopptak i insulinavhengig vev og for å undertrykke endogen glukose frigivelse, hovedsakelig fra leveren) og β celle dysfunksjon som resulterer i redusert insulinsekresjon [5]. Systemisk insulinresistens i fedme kan initieres i stor grad i fettvev. Makrofag-mediert vevsinflammasjon er en kjerne mekanisme av dysfunksjon i fettvev. Fettvev kan kommunisere med leveren og andre organer, for eksempel, muskel og bukspyttkjertel, og slipper proinflammatoriske cytokiner som fører til reduksjon av insulinfølsomhet [6].
Intervensjonsprogrammer for å fremme en sunn livsstil, slik som ernæringsterapi, fysiske øvelser og farmakoterapi, er i utstrakt bruk i flere kombinasjoner for å bekjempe fedme. Dessverre, med svært få unntak, er vekttap vanligvis ganske beskjedne, spesielt i sterkt overvektige personer [5, 7, 8]. Fedmekirurgi blir i økende grad anerkjent som en effektiv metode for behandling av alvorlig overvektige pasienter (Body Mass Index [BMI] ≥40 kg /m 2) og /eller pasienter med en klasse II fedme (BMI ≥35) for å oppnå remisjon av fedme-assosiert samtidige sykdommer, inkludert T2D [9-11].
Det finnes mange forskjellige kirurgiske prosedyrer som tar sikte kroppsvekttap i sterkt overvektige pasienter, og de kan klassifiseres som teknikker restrictives (for eksempel reduksjon av magevolumet, såsom AGB og SG), malabsorptives (f.eks intestinal bypass, som DJB), eller blandet (kombinasjon av restriktive og malabsorptive teknikker, for eksempel BPD, BPD-DS og RYGB), som følger i tabell 1.Table en Bariatric kirurgi: hovedsakelig typer og beskrivelser
Prinsipp
Skriv
Beskrivelse
Restriktiv
Justerbar magebånd (AGB)
innebærer en oppblåsbar band som er plassert rundt øvre del av magesekken, noe som skaper en liten mage posen over bandet, og resten av magen under båndet. Størrelsen på magen åpning kan justeres ved å fylle den oppblåsbare band med sterilt saltvann, som injiseres gjennom en port plassert under huden [12].
Sleeve gastrektomi (SG)
Også kjent som vertikal gastrektomi. Prosedyren fjerner mage fundus og kropp, og etterlater en magesonde langs mindre kurve [13].
Malabsorbtiv
Duodenojejunal bypass (DJB) Bedrifter Den pylorus er bevart og lengden på biliopancreatic lem er 70 cm fra Treitz-senen. Roux lem er 100 cm lang. Duodenum og jejunum er forbigått for næringsflyt. Denne teknikken er i dag en eksperimentell prosedyre [9, 14, 15].
Blandet
Biliopancreatic avledning (BPD)
denne teknikken består i en reduksjon av mage posen (70 ± 10 ml), et næringsmiddel lem sammensatt på 400 cm, en vanlig lem på 100 cm, og en biliopancreatic lem, resten av tynntarmen [16].
biliopancreatic avledning med duodenal omkobling (BPD-DS)
Adaptation fra biliopancreatic avledning. er en prosedyre med to komponenter. Først blir en mindre, rørformet magen posen er laget ved å fjerne 70% av del av magesekken, svært lik hylsen gastrectomy. Deretter blir en stor del av tynntarmen omgås [12, 17-19].
Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB)
består i reduksjon av den gastriske mat reservoaret (til en kapasitet på 30 til 50 mL), og utelukker passasje av næringsstoffer gjennom den gjenværende magen, tolvfingertarmen, og proksimal jejunum, med en isolert Y-formet jejunal sløyfe blir anastomoseres til den lille magen posen [20, 21].
Spesielt, glykemisk homeostase etter fedmekirurgi avhenger av hva slags kirurgisk teknikk brukt. Etter restriktive prosedyrer, tar glykemisk homeostase lengre tid å etablere og er i stor grad knyttet til vekttap [15], mens fulle T2D remisjon er observert i løpet av dager eller et par uker [10, 22, 23] etter malabsorptive eller blandede kirurgiske prosedyrer [24], selv før betydelig vekttap finner sted. Foreløpig er Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) regnet som gullstandarden teknikken blant bariatrisk kirurgi prosedyrer [11, 20, 21].
T2D remisjon rente med bruk av en restriktiv kirurgisk teknikk, for eksempel, AGB er 48%, sammenlignet med 84% etter RYGB. De hypoglykemiske virkninger av malabsorptive eller blandede kirurgiske prosedyrer synes ikke å være avhengig bare av kroppsvekttap [25-28].
Mage- og tarmkanalen er ganske viktig for kontrollen av homeostase energisk. Enteroendocrine celler fra belegget epitelet i mage-tarmkanalen produsere og utskille polypeptider som kan aktivere nevrale kretser som i sin tur kommuniserer til perifere organer, inkludert lever, muskel-vev, fettvev, og Langerhanske øyer i bukspyttkjertelen. Gjennom slike egenskaper, kan disse hormonene spiller viktige roller i næringsmiddelkontroll og i glykemisk homeostase [6, 14, 29-32].
Å forklare den tidlige ettergivelse av T2D etter fedmekirurgi, vi nylig anmeldt hypoteser foreslår at det oppstår anatomiske forandringer fra malabsorptive prosedyrer med metabolske modifikasjoner av tynntarmen [29]. Her diskuterer vi bevis knytter disse metabolske endringer i de biologiske virkninger av gut hormoner som ghrelin, cholecystokinin, Inkretinene, enteroglucagon, og Peptide YY, som alle ble nylig identifisert som mulige kandidater for å indusere glykemisk kontroll etter fedmekirurgi, forsterkende begrepet "metabolsk kirurgi" [30].
Det er to hypoteser hovedsak om mekanismene for T2D remisjon etter fedmekirurgi. Begge involverer endring i gut hormoner. Hindgut hypotese og forutgående hypotese [29]
hindgut hypotese foreslått av Cummings et al. [31] har foreslått at produksjonen av de insulinotrope tarm hormoner, slik som GLP-1 og PYY, blir stimulert når næringsstoffer kommer direkte til den distale tarmen, bidrar til tilbakeføring av hyperglykemi, selv i fravær av enhver gastrisk begrensning.
på den annen side, i forutgående hypoteser foreslått av Rubino, et al. [33], foreslått at hos følsomme individer, den kirurgiske avviket til den proksimale tarm hemmer frigjøring av diabetogeniske signaler, som GIP, hvilken frigjøring kan induseres ved nærværet av mat i tolvfingertarmen. Når maten slutter å strømme gjennom tolvfingertarmen og den proksimale jejunum etter RYGB, blir dette /disse faktor (e), som kalles "anti-inkretinsystemet," /hemmes. Derfor bidrar glykemisk kontroll til T2D remisson. GIP ser ut til å ha en dobbel funksjon om glykemisk kontroll; det er i stand til å redusere glykemi (insulinotrop virkning), men er også i stand til å øke glykemi (glucagonotropic effekt). I T2D pasienter, har GIP mindre insulinotropisk makt, oppfører seg hovedsakelig som en glucagonotropic hormon hos disse pasientene [34, 35]. Derfor har denne hypotesen blitt ansett av stor vitenskapelig betydning, men dens gyldighet fortsatt må bekreftes. Se tabell 2 noen hovedsak studier som korrelerer endringer i tarmhormoner etter annen kirurgisk techniques.Table 2 Sammendrag av de viktigste endringene i gut hormoner etter fedmekirurgi * [13] [16] [36] - [40]

Fasting Ghrelin
Ghrelin (PP)
Fasting CCK
CCK (PP)
Fasting GLP-1
GLP-1 (PP)
Fasting GIP
GIP (PP)
Fasting OXM
OXM (PP)
Fasting PYY

PYY (PP)
AGB
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔
↔
↔
↔
Ø
Ø
↔
↔
SG
↓
↓
↔
↑
↔
↑
Ø
Ø
Ø
Ø
↔ ↑ ↓
↑
BPD
↔ ↑
↔
Ø
Ø
↔ ↑
↑
↓
↓
Ø
Ø
↑
↑ Ø
BPD-DS
↓
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
↑
↑
RYGB
↔ ↑ ↓
↔ ↓
↔
↑
↔
↑
↔
↔
↔
↑
↔
↑
Legend - * Bevis ble innhentet fra både mennesker og dyr publiserte studier. Ingen studier ble funnet om gut hormoner og DJB. Forkortelser
- AGB
Justerbar Gastric Band, VBG
Vertikal Banded Gastroplasty, SG
Sleeve gastrektomi, JB
jejunoileal Bypass, DJB
Duodenojejunal Bypass, BPD
Biliopancreatic Diversion, BPD -DS
Biliopancreatic avledning med duodenal omkobling, RYGB
Roux-en-Y gastrisk bypass. ↔: Ingen signifikant endring i de fleste studier; ↑: Betydelig økt i de fleste studier; ↓: Betydelig redusert i de fleste av studiene; Ø: Ingen studier for denne parameteren; PP: postprandial; CCK: Cholecystokinin; GLP-1: Glukagon-liknende peptid-1; GIP: Glukose avhengig insulinotropisk polypeptid; OXM: Oxyntomodulin; PYY. Peptide YY
Hentet fra: [36]
Ghrelin
Ghrelin er foreløpig den eneste kjente tarm hormon med orexigenic funksjoner [41].. Dette 28-aminosyre proteinet er avledet fra pre-proghrelin. Ghrelin syntetiseres hovedsakelig av X /A-gastriske celler og tynntarmen til en mindre grad basert på økt avstand fra pylorus. Ghrelin opplever unike post-translasjonell acylering hvori serinrest 3 er kovalent koblet til oktansyre for å danne acyl-ghrelin. Denne acylering er nødvendig for ghrelin for å koble til den veksthormonutskillelsesmiddel-reseptor (GHS-R), og til å krysse blod-hjerne-barrieren [42]. I hypothalamus, ghrelin konsentrasjoner stige under faste og før måltider for å stimulere appetitten og fordøyelses sekreter [9, 41, 43, 44]. Eksperimentelt, kronisk administrasjon av ghrelin fører hyperphagia og øker fedme [9].
Glukose homeostase er også påvirket av ghrelin. Ghrelin øker sannsynligvis plasmaglukose gjennom stimulering av insulin telleren regulerende hormonet glukagon, for å undertrykke den insulin-sensibiliserende hormon adiponectin, som blokkerer den hepatiske signal for insulin på nivået av fosfoinositid 3-kinase og hemmer insulin sekresjon [9]. Ghrelin øker utskillelsen av glukagon i det endokrine pankreas in vitro, men enten dette skjer in vivo er fremdeles ukjent [45].
Studier har vist at inaktivering av pre-proghrelin genet i magre rotter reduserer nivået av faste og glykemi endogen glukoseproduksjon og øker nivået av glukose-stimulerte insulin sammenlignet med villtype-rotter. Disse data indikerer at ghrelin grenser glukoneogenese og syntese av glykogen mediert av insulin [45]. I tillegg undertrykkelse av ghrelin i ob Twitter /ob
rottemodeller av diabetes reduserer glykemi og faste insulin og forbedrer glukose toleranse [43, 45, 46].
Hos mennesker plasmakonsentrasjonen av ghrelin er inverst korrelert med graden av fedme og endringer i BMI og kroppsvekt. Overvektige mennesker har en lavere sirkulerende nivået av ghrelin, men dette nivået økes hvis disse personene gjennomgå diett-indusert vekttap [9, 46]. Effekten av fedmekirurgi på plasmakonsentrasjonen av ghrelin er kontroversielt. En økning i ghrelin er forventet med vekttap, men denne økningen er ikke alltid finner sted, og reduksjon i plasmanivåer ghrelin er også observert [17, 45]. Disse tilsynelatende paradoksale funnene kan forklares ved påføring av forskjellige kirurgiske teknikker.
Høyeste ghrelin-konsentrasjon forekommer i den gastriske fundus. Produksjonen synker når dette området er frakoblet, som kan oppstå etter fedmeoperasjon som involverer proksimale mage reseksjon. Plasma ghrelin er også betydelig redusert etter RYGB, selv om det øker hos overvektige personer som opplever tilsvarende nivåer av diett-indusert vekttap. Permanent fravær av mat i magen og tolvfingertarmen i forbindelse med gastrisk bypass kan resultere i en kontinuerlig stimulerende signal for å hemme ghrelin, favoriserer vekttap etter kirurgi [47]. På den annen side, plasmakonsentrasjonen av ghrelin er høy etter prosedyrer som forlater den gastriske fundus og det vågale nerve intakt, for eksempel etter justerbare magebåndet implantasjon. Imidlertid, hvis en liten mengde av ghrelin-produserende vev forblir etter operasjonen, postoperativ plasmakonsentrasjon på ghrelin kan ikke endre [17, 48]. Tatt i betraktning de fysiologiske egenskapene til ghrelin, en reduksjon i plasmanivå etter operasjonen spiller trolig en viktig rolle i formidling av vekttap og de gunstige metabolske effekter av fedmekirurgi [9].
Siste sveitsiske multi randomisert studie [49] sammen i 217 overvektige pasienter, to kirurgiske teknikker: RYGB (n: 110), en blandet teknikk, og laparoskopisk ermet gastrektomi ((LSG) n: 107) en restriktiv teknikk. Det var ingen forskjell i kroppsmasseindeks (BMI), alder, komorbiditet og fôring atferd mellom gruppene. Gjennomsnittlig operasjonstid var kortere for LSG enn for RYGB. Komplikasjoner (< 30 dager) hadde en tendens til å forekomme oftere hos RYGB enn LSG (p = 0,067). Imidlertid er forskjellen i alvorlige komplikasjoner var ikke statistisk signifikant (p = 0,21). Vekttap var lik i begge gruppene etter ett år med kirurgi (p = 0,2). Forfatterne konkluderte med at LSG kunne utføres på kortere tid enn RYGB og har en trend mot færre komplikasjoner enn RYGB. Begge teknikkene viste lignende effektivitet i vekttap og forbedring i tilknyttede komorbiditet, med unntak for gastroøsofageal refluks, bedre løst etter RYGB. Det gjør oppmerksom på at T2D ble effektivt behandlet av begge typer kirurgi teknikker uten forskjeller mellom dem [49].
SG forbedrer glukose metabolisme så effektivt som RYGB. Den underliggende mekanismen er fortsatt ikke klart, men Zhang W. et al, [50] hypotese at ghrelin hormonet kan være involvert i denne mekanismen. Inaktive ghrelin (des acyl ghrelin) er aktivert for å acyl ghrelin i magesekken gjennom handling av ghrelin O
-acyltransferase enzym (GOAT) - den aktive formen av ghrelin. Inhiberingen av geite-aktivitet kan være konsekvensen av SG teknikk. Videre kan ghrelin utøver sin orexigenic handling gjennom bestemt modulasjon av Sirtuin1 (SIRT1) /p53 og AMP-Actived proteinkinase (AMPK) veier, noe som øker agouti-relatert protein (AGRP) og nevropeptid Y (NPY) ekspresjon i hypothalamus bueformede nucleus (ARC). Ghrelin utløser en kraftig økning i hypothalamus regulering av mammalian target of rapamycin signalveien (mTOR) [51]. Det er gjensidig samspill mellom mTOR trasé og ghrelin /GOAT aksen. Etter SG blir redusert matinntak signalisert som perifer negativ energibalanse, med påfølgende mTOR-aktivitet inhibering. Dette ville ha stimulert gastrisk ghrelin produksjon og sekresjon og matinntak signalering i hypothalamus. Imidlertid kan magen ikke håndtere denne situasjonen, da de ghrelin-produserende X /er et cellevolumet betydelig redusert i SG.
Martins L, et al, [51] har vist at den sentrale inhibering av mTOR signalering med rapamycin reduserte orexigenic virkning av ghrelin og normalisert mRNA ekspresjon av NPY og AGRP så vel som dens viktigste nedstrøms transkripsjonsfaktorer, dvs. proteinet cAMP responselement bindende protein (pCREB) og gaffelhodeboks O1 (FoxO1 total og fosforylert). Oppsummert er mTOR aktivering en hypothalamus, hovedsakelig ARC-plassert, mekanisme formidling ghrelin aksjon på fôring gjennom økt AGRP og NPY genuttrykk. Aktivering av hypothalamus mTOR signalering synes å være en mediator av matinntak, for potensiell betydning for forståelsen og behandlingen av fedme. Derfor induserer GOAT aktivitet nedregule aktivering av mTOR. Utskillelsen av insulin indusert av glukose kan bli styrket og oppløsning av T2D oppnådd [50, 51].
Cholecystokinin
Cholecystokinin (CCK) opptrer i metthetsfølelse kontroll, vesikulært sammentrekning, bukspyttkjertel og utskillelsen av magesyre, og glukose homeostase. CCK peptid blir produsert av I- celler tilstede hovedsakelig i duodenum og jejunum og utskilles i respons på næringsstoffer i tarmlumen, spesielt lipider og proteiner [43, 52]. CCK nivåene øker raskt og topp 15 min etter måltider [53]. CCK har to hoved reseptorer, CCK1R og CCK2R. CCK1R ser ut til å være ansvarlig for reduksjon av matinntak [42], mens CCK2R formidler kontroll av glukose homeostase av bukspyttkjertelen. In vitro
, stimulerer CCK glukagon frigjøring av menneskelig bukspyttkjertelen holmer og øker bukspyttkjertelen β celleproliferasjon [43]. Imidlertid, eksperimentelt, CCK også stimulerer insulinsekresjon på en glukoseavhengig måte. I tillegg infusjon av en form for CCK med åtte aminosyrer (CKK-8) i T2D individer øker plasmakonsentrasjonen av insulin og reduserer postprandial glukose etter måltider [43]. Få studier på mennesker har knyttet CCK med fedmekirurgi. En banebrytende studie som evaluerte pasienter som fikk RYGB ikke klarte å oppdage endringer i plasmakonsentrasjonen av CCK 10 måneder etter operasjonen [53].
Få studier ble utført for å evaluere CCK. Men Mumphrey et al, [37] i en eksperimentell studie vurdert den langsiktige effekten av RYGB i enteroendocrine celler. Antall av CCK-celler ble signifikant økt i Roux og vanlige lemmer, men ikke den biliopankreatisk lem i RYGB rotter. Resultatene tyder på at antallet av enteroendocrine cellene øker passivt som tarmen tilpasser seg, og at det økte totale antall I celler som er egnet til å bidra til den høyere sirkulerende nivåer av CCK, som kan føre til undertrykkelse av matinntak og stimulering av insulinsekresjon [ ,,,0],37].
Inntil nylig har CCK ikke fått mye oppmerksomhet, sannsynligvis fordi rapportert ingen endringer i postprandial CCK-respons til en blandet protein-fett måltid 6 måneder etter RYGB i en tidlig studie [38]. Imidlertid har nylig ble det rapportert at postprandial CCK-respons ble signifikant øket 2 uker etter RYGB [39]. Forskjell i postprandial CCK respons ble også funnet mellom pasienter med RYGB eller SG. RYGB hatt en betydelig duodenal utelukkelse effekt på CCK [54]. Ett år etter operasjonen, CCK konsentrasjoner etter test måltider økte mindre i RYGB gruppen enn SG gruppe, med sistnevnte viser signifikant høyere maksimal CCK konsentrasjoner [40]. Mer konsistente funn ble rapportert hos pasienter etter jejuno-ileal bypass kirurgi, med postprandial CCK nivåer betydelig økt 3 måneder [55] og til og med 20 år etter operasjonen [56]. Den proksimale jejunum ble anastomoseres til den terminal ileum. Denne teknikken har blitt bekreftet som effektive for vekttap, men alvorlige komplikasjoner førte til å forlate det i 1970 [57].
Inkretiner
Inkretiner enteriske hormoner anses å være insulinotropisk på grunn av deres evne til å stimulere postprandial insulinsekresjon. Inkretinsystemet Konseptet er basert på observasjon av et større insulin som svar på oral glukose sammenlignet med intravenøs glukose. Stoffer som stammer fra tarmen og utgitt som en konsekvens av oral næringsinntak (Inkretinene) ble ansett som potensielle utskillelses av insulin [58]. Disse funnene støtter hypotesen om at de gluko regulerende prosess resultater fra samspillet av pankreas hormoner (insulin og glukagon) og tarm hormoner; i tillegg er disse funnene forsterke konseptet at T2D annet kan påvirke hormon systemer [59].
De to hoved Inkretinene er gastrisk inhibitorisk polypeptid (GIP) og glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) [58, 60 ]. Disse proteinene virker direkte på pankreatiske p-celler, som uttrykker G-protein-koblede reseptorer (GPCR) både for GLP-1 og GIP. Stimulering av disse reseptorene øker cyklisk adenosin monofosfat (cAMP) konsentrasjoner, som i sin tur øker insulinsekresjon henhold tillatte tilstander, slik som tilstedeværelsen av høye plasma glykemi [61].
GIP er et 42-aminosyre-peptid spaltet fra dens forløper peptid, proGIP. Dens nomenklatur oppsto fra dens evne til å inhibere mavesyresekresjon. Både aktive [GIP (1-42)] og inaktive [GIP (3-42)] former GIP er produsert av K celler i duodenum og jejunum under nærvær av glukose og fett i tolvfingertarmen. GIP også stimulerer insulinsekresjon og blir nå kalles glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid [58, 60]. Ingen effekter på glukagonsekresjon er blitt eksperimentelt rapportert i løpet av episoder av hyperglykemi, noe som tyder på at GIP-mediert glukagonsekresjon er avhengig av hypoglykemi [62].
GLP-1 og GLP-2 er spaltet fra forløperen proglukagon av tarm endokrine L-celler, som er plassert hovedsakelig i den distale ileum og colon [60]. Proglukagon er hovedsakelig uttrykt i L-cellene i tarmen og a celler i det endokrine pankreas. Den primære transkripter og translasjonsprodukter fra proglukagon
genet er identiske i de to celletyper, men post-translasjonell prosessering av proglukagon forskjellig i en vev-spesifikk måte, som hovedsakelig resulterer i et bioaktivt peptid glukagon i bukspyttkjertel og i GLPs tarmen (figur 1) [60, 63]. Figur 1 Post-translasjonell prosessering av proglukagon i forskjellige vev. Legend: Forkortelser - GRPP: glicentin relaterte bukspyttkjertelen peptid; GLP-1: glukagon-lignende peptid 1; GLP-2.: Glukagonlignende peptid 2. Tilpasset fra [63]
I enteroendocrine L-celler, GLP-1 og GLP-2 er fremstilt ved prohormon konvertase 1/3 (PC 1/3) handling. Post-translasjonell behandling fører til flere sirkulerende former av GLP-1: de inaktive former GLP-1 (1-37) og GLP-1 (1-36) og de biologisk aktive former, inkludert de N-terminale peptider GLP-1 ( 7-37) og GLP-1 (7-36) amid. Begge aktive peptider er kraftige insulinotropics. På den annen side, har GLP-2 kraftige intestinotropic egenskaper på proliferasjon og apoptose av tarmslimhinnen, men stimulerer ikke insulinsekresjon [44, 60, 62, 64, 65].
GLP-1 (7-37 ) stimulerer i stor grad bukspyttkjertelen beta celler til å skille ut insulin etter postprandial glykemisk øker [42, 44]. GLP-1 (7-36) er den mest hyppig aktive formen av GLP-1 i sirkulasjonen og reduserer serumnivåer av glukose ved å stimulere insulinutskillelse [66]. GLP-1 konservert og til og med øket β cellemasse i kulturer av isolerte humane pankreatiske øyer, mens ødeleggelse av GLP-1-reseptorer øket β celle apoptose [46, 62]. De fastende nivå av GLP-1 er lav, men øker etter inntak av blandede måltider eller måltider rike på fett og karbohydrater. I tillegg til å stimulere insulinsekresjon, GLP-1 undertrykker utgivelsen av glukagon, bremser ventrikkeltømming, forbedrer insulinfølsomhet, og reduserer matforbruk [58, 60].
Hos mennesker, GIP og GLP-1 konsentrasjoner i sirkulasjonen øker innen 15 minutter etter et måltid, og når en topp (~ 200 til 50 pmol /L, henholdsvis) mellom 30 og 45 min etter et måltid, tilbake til basislinjekonsentrasjon etter 2-3 timer. Samspillet mellom inkretinene GLP-1 og GIP er ansvarlig for omtrent 50% av postprandial insulin øker. Begge Inkretinene har en halveringstid på 3 til 5 minutter på grunn av enzymatiske virkninger av dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV), som raskt omdanner de aktive former av GLP-1 og GIP inn i sine inaktive metabolitter [64, 65].
DPP-IV, også kjent som CD26, er en allestedsnærværende enzym allment uttrykt i en rekke vev og celletyper, inkludert nyrer, lunger, binyre, lever, tarm, testikler, bukspyttkjertel, sentralnervesystemet, og på overflaten av lymfocytter og makrofager. I tillegg til formen bundet på overflaten av cellene, blir et oppløselig protein form av dette enzym som finnes i sirkulasjonen [60, 67]. På grunn av den brede fordeling av DPP-IV, gjennomgår GLP-1 rask nedbrytning. Omtrent 25% av det utskilte hormonet når det venøse sirkulasjon i en intakt form, er 40% til 50% spaltet i leveren, og kun 10% til 15% når den perifere sirkulasjon som intakt GLP-1 [62].
pasienter med T2D er inkretinsystemet-mangelfull. Dette underskuddet synes å forekomme på grunn av redusert sekresjon av GLP-1 og til svekket insulinotrop virkning av GIP. I disse pasientene, er plasmakonsentrasjonen av GLP-1 redusert, men den biologiske effekten av GLP-1 til å stimulere insulinsekresjon er bevart. Forklaringer på disse observasjonene har defekt uttrykk og nedregulering av GIP reseptorer i bukspyttkjertelen beta celler, mens den underliggende mekanismen for svekket GLP-1 sekresjon ennå ikke er kjent [48]. Det er en mangel på store studier som evaluerte effekten av fedmekirurgi på GLP-1 nivåer, men tilgjengelige resultater tyder på at postprandial GLP-1 øker konsekvent snart etter malabsorptive fedmekirurgi, mens rent restriktive prosedyrer ikke endrer postprandial GLP-1 nivåer [46 ].
i opposisjon til GLP-1, plasmakonsentrasjonen av GIP er normal i T2D pasientene, men effekten av GIP på insulinsekresjon påvirkes [58, 68]. Noen studier rapporterer effekten av fedmekirurgi på GIP plasmanivåer. I fastende tilstand, har dette hormonet er funnet å være enten redusert eller uendret etter kirurgiske inngrep som fører til dårlig opptak av mat. Postprandial nivåer av GIP er redusert hos overvektige pasienter 2 uker etter jejunoileal bypass [69] eller RYGB. Postprandial nivåer av GIP er også redusert hos overvektige pasienter med T2D etter biliopancreatic avledning [70, 71], men økte en måned etter gastric bypass [72, 73]. Studier som evaluerer effekten av restriktive kirurgiske inngrep på plasmanivået av GIP rapporterte ingen endringer i minst 23 måneder etter implantasjon av en justerbar mage band [74, 75]. Nylig har det blitt spekulert i at GIP stimulerer bukspyttkjertelen glukagonsekresjonen og stimulerer bukspyttkjertelen β cellevekst, fører en glucagonotropic effekt i T2D pasienter [34, 35].
Enteroglucagon
enteroglucagon peptid, også kodet av proglukagon genet, er uttrykt hovedsakelig i L-cellene i tarmen. Begrepet enteroglucagon refererer til tarm GLPs-hovedsakelig glicentin og oxyntomodulin (OXM) [76].
Glicentin er en 69-aminosyre peptid uten klart definerte biologisk aktivitet. Dette hormonet kan stimulere sekresjon av insulin og glukagon hemme, men glicentin synes også å hemme sekresjonen av mavesyre og for å regulere intestinal motilitet [76, 77]. Men med oppdagelsen av strukturen av proglukagon noen forskere vurdere glicentin bare en kassert metabolitt av proglukagon etter spaltingen av GLP-1 og GLP-2 [76, 78].
OXM er et 37-aminosyrepeptid som hovedsakelig reduserer utskillelsen av magesyre, men det fungerer også direkte i hypothalamus sentre for å redusere appetitten og kalori inntak. OXM øker insulinsekresjon og hindrer pankreas β celle apoptose. I likhet med GLP-1, er OXM inaktiveres hurtig ved DPP-IV [53]. OXM kan redusere serumkonsentrasjonen av ghrelin med ca. 15% til 20% hos gnagere og med 44% hos mennesker [21]. Den spesifikke OXM reseptoren har ennå ikke blitt identifisert, selv om det virker som en dobbel-agonist til GLP-1 reseptoren med en meget lav affinitet (50 ganger svakere enn den til GLP-1) [52, 76, 79, 80].
En randomisert studie evaluert OXM nivåer på 20 overvektige kvinner med T2D en måned etter RYGB (n
= 10) og diett-indusert tilsvarende vekttap (n
= 10). Glukosetoleransetest (OGTT) ble ledsaget av en økning av OXM bare etter fedmekirurgi. Økningen av OXM ble signifikant korrelert med en økning i hormonene GLP-1 og PYY (3-36). Dette resultat er ikke overraskende, så lenge OXM utskilles sammen med disse hormonene by the intestinal-L-celler. Forfatterne konkluderte med at endringer i plasmakonsentrasjoner av OXM skjedde hovedsakelig i respons til det kirurgiske inngrep og ikke som følge av vekttap, noe som kan bidra til å forklare suksessen til operasjonen i forhold til T2D oppløsning [79].
Videre studier om effekten av ulike bariatric kirurgi teknikker på enteroglucagon uttrykk i tynntarmen er nødvendig Peptide YY
.
Peptide tyrosin tyrosin (PYY) består av 36 aminosyrer, med tyrosin (Y) som den første og siste i sekvensen [21]. Dette hormonet hører til pankreatisk polypeptid (PP) familie og er utgitt av tarm L-celler, hovedsakelig i ileum, tykktarmen, rektum og [44, 81]. Virkningen av PYY er å inhibere gastrointestinal motilitet og eksokrine pankreas og gastriske sekreter [81]. Den sirkulerende konsentrasjon av PYY er lav i faste, øker raskt etter et måltid, med en topp etter en til to timer, og er fortsatt høy i flere postprandial timer [59]. PYY sekresjon er proporsjonal med kaloritettheten av den mat som spises, og høyere nivåer observeres etter inntak av lipider og karbohydrater [17].
Etter utskillelsen av PYY, DPP-IV spalter den N-terminale fra sin orexigenic form (1 -36), som produserer sin anorektiske form (3-36) [78]. Aktiviteten av DPP-IV økes i overvektige individer. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• MikroRNA-144 hemmer metastasering av magekreft ved å målrette MET expression
• Avvikende oppregulering av 14-3-3ơ uttrykk fungerer som en mindreverdig prognostisk biomarkør for mage cancer