Fas I-studie av imatinib, cisplatin och 5-fluorouracil eller capecitabin i avancerad matstrupen och magsäcken adenocarcinoma

fas I-studie av imatinib, cisplatin och 5-fluorouracil eller capecitabin i avancerad matstrupen och magcancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
Trots alla förmån tillhandahålls av etablerade terapier prognos av magcancer fortfarande dålig. Riktade hämning av blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR) av imatinib kan påverka tumörtillväxt och förstärka kemoterapeutiska effekter.
Metoder
Denna fas I-studie utvärderades dosbegränsande toxicitet (DLT) av imatinib kombinerad med kemoterapi enligt en 3- patientkohorten doseskalerande design. Trettiofem patienter fick cisplatin (60 mg /m 2 d1 q 3w) /capecitabin (1250 mg /m 2 bud d1-14 q 21) eller cisplatin (50 mg /m 2 d1 q 2w) /5-fluorouracil (2 g /m 2 d1, q 1w). Imatinib inleddes d -. 4 med dosökning 300-700 mg QD i 100 mg steg
Resultat
På imatinib dosnivån 1 (300 mg) en DLT observerades, var ytterligare tre patienter inskrivna utan ytterligare DLT. På dosnivån 5 (700 mg) inträffade två gastric perforeringar, så 600 mg imatinib dykt upp som den högsta tolererade dosen. Större grade 3/4 toxicitet var illamående (6%), anemi (6%) och trötthet (3%). Svars utvärdering visade partiell respons i 27% och stabil sjukdom i 43% av de mätbara patienter.
Slutsatser
Kombination av imatinib och kemoterapi tolereras väl. Svarsfrekvensen var inte överlägsna de av standardbehandling. . Ytterligare undersökningar av en större grupp av patienter krävs för att bekräfta förstärkningen av kemoterapieffekter genom imatinib
Trial registrering
europeiska kliniska prövningar Databas: Eudra-CT2006-005792-17 och kliniska prövningar Databas: NCT00601510
Nyckelord
Imatinib PDGF gastric cancer cytostatika bakgrund
Bevis för nytta av kemoterapi hos patienter med avancerad gastroesofageal och magsäckscancer ökar. Flera studier har visat en förbättrad överlevnad och livskvalitet för kemoterapi jämfört med bästa understödjande behandling [1-3]. Också en mängd kliniska studier visade överlägsenhet kombinationsterapi under monoterapi behandling [4]. Men resektion är fortfarande den enda möjligheten för bot och de flesta patienter närvarande med avancerad sjukdom från början. Trots alla positiva effekter av pre- och perioperativ kemoterapi, återfall av magsäckscancer är hög. Integration av riktade terapier i nya behandlingsstrategier kan ge en ytterligare fördel, men faktiskt erfarenhet inom detta område är begränsat till några studier [5] Receptortyrosinkinaser (RTK).
Representerar en intressant målmolekyl på grund av sin nyckelroll i signaltransduktion och malign transformation. De har en viktig funktion i regleringen av celltillväxt, utveckling, metastaser och apoptos [6-8]. De blodplättshärledda tillväxtfaktorreceptorer (PDGFR) som trans RTK grupp uttrycks i olika humana tumörer, inklusive äggstockscancer, mag- och kolorektal cancer [9-12]. De blodplättshärledda tillväxtfaktorer (PDGF) proteiner utgör flera isoformer: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC och PDGF-DD [13]. PDGF α-receptorn binder alla varianter utom PDGF-DD, medan β-receptorn endast binder PDGF-BB. PDGF är potenta kemotaktiska och mitogena tillväxtfaktorer för fibroblaster, endotelceller och glatta muskelceller. De stimulerar tillväxten av stromal vävnad i maligna tumörer genom att aktivera så kallade carcinoma-associerade fibroblaster (CAFS) [14]. Förutom de har visat sig främja angiogenes [15], för att rekrytera pericyter [16] och påverka interstitiell vätsketryck (IFP) är ansvarig för den transvaskulär transport av kemoterapeutika [17]. Därför
Imatinib (Glivec ®) är en mycket selektiv hämmare av RTK familjen bestående Abl hämning av PDGF RTK- signalerar löften intressanta effekter på tumörtillväxt., Bcr-Abl-fusionsprotein som finns i de flesta fall av kronisk myeloisk leukemi ( CML), PDGFR- α och -β, och produkten av c-kit-proto-onkogenen (kIT). Hos patienter med KML och hos patienter med c-kit-positiva gastrointestinala stroma tumörer imatinib-behandling är en tolererad och effektiv väl behandlingsstrategi. Flera studier visade den avgörande roll som PDGF-B och PDGFR-β uttryck för mänsklig gastric cancer samt i musmodeller [8] som i gastric carcinoma cellinjer och kirurgiska prover [18]. Författarna antar lovande effekter av blockaden av PDGFR signalvägar. Enligt detta, våra egna prekliniska data visar gastric cancerceller som uttrycker PDGFR samt c-kit och deras tillväxt är uppenbarligen inhiberas av imatinib. Vidare, tidigare studier visade imatinib att förstärka effekterna av cisplatin [7] och 5-fluorouracil och leukovorin [19] i vissa cancerceller. Därför blockerar PDGF-medierad signaltransduktionsvägen kan förstärka kemoterapeutiska effekter vid behandling av gastrisk cancer. I musmodeller speciellt kombination med högdos imatinib visade betydande styrka [8].
Denna fas I-studie utfördes för att utvärdera säkerhet och dosbegränsande toxicitet (DLT) av imatinib i kombination med kemoterapi hos patienter med avancerad matstrupen och magcancer . Förutom docetaxel baserade regimer och trastuzumab innehåller terapier för HER2-positiv cancer, 5-fluorouracil (FU) -baserade kombinationer med cisplatin eller oxaliplatin betraktas det kemoterapeutiska standard. Den PLF- regimen med 5-FU (F), leukovorin (L) och cisplatin (P) är en av de vanligaste systemen [3, 20]. Emellertid är 5-FU ersättas oftare av dess prodrug capecitabin eftersom nya studier visat non-inferiority av capecitabin jämfört med infusion FU och liknande toxicitet utom diarré och hand-fot syndromet [21-23]. Därför båda fluoropyrimidiner kombinerades med cisplatin och imatinib för att bedöma toxiciteten av denna terapi i mag- och esofagus cancerpatienter.
Metoder
Prekliniska analys
Förundersökningar av PDGFR- och c-kit (CD 117 ) - uttryck i gastric cancerceller utfördes på vävnadsprover av 57 patienter med magcancer (prover hämtas från arkivet för avdelningen för patologi, Kiel). Medelåldern för patienterna var 66 år (intervall 26-84), 31 män och 26 kvinnliga försökspersoner (m: f = 1,2: 1). Gastric cancer klassificerades enligt Laurén i diffus typ (27 patienter) och tarm (30 patienter). Paraffin inbäddade prover skars vid 3 um seriesektioner och placeras på objektglas. De avparaffinerades och färgades med användning av hematoxylin och eosin. Efter förbehandling med EDTA immunfärgning utfördes med en monoklonal antikropp mot PDGFR-β (R &D Systems, utspädning 1:20) och en polyklonal antikropp mot CD117 (WAK-Chemie, Berlin, Tyskland, utspädning 1: 2000) som primär antikropp. Biotinylerad anti-mus-IgG /anti-kanin-IgG (Vector Laboratories, spädning 1: 200) administrerades som sekundär antikropp. Immunreaktioner visualiserades med avidin biotin komplicerad metod, tillämpa en Vectastain ABC alkaliskt fosfatas kit. Den biotinylerade sekundära antikroppen, avidin-pepparrot-peroxidaskonjugat, och den basiska DAB-lösning applicerades, i enlighet med tillverkarens instruktioner. Alla prover motfärgades med hematoxylin. Primära antikroppar utelämnades för negativa kontroller.
Patient behörighet Review, är detta multi öppen fas I-studie godkändes av etikkommittéer för de deltagande centra och registreras hos den europeiska databasen över kliniska prövningar (Eudra-CT 2006-005792-17 ) och kliniska prövningar Database (NCT 00.601.510). Alla inskrivna patienter gav sitt skriftliga informerade samtycke. Inklusionskriterier definierades: histologiskt bekräftade avancerad matstrupen eller magcancer, närvaron av åtminstone en mätbar lesion enligt RECIST kriterier tillräcklig hematopoetisk, lever- och njurfunktion - definieras som: vita blodkroppar (WBC) räknas ≥ 3000 /l, neutrofila räkna (ANC) ≥ 2000 /l, trombocyter ≥ 100000 /l, hemoglobinnivån ≥ 9,0 g /dl, totalt bilirubin < 2 gånger den övre gränsen för normal (ULN), SGOT och SGPT < 2,5 gånger UNL (eller < 5 x ULN om levermetastaser är närvarande), glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestanda status ≤ 2. Uteslutningskriterier var: Någon annan aktiv primär malignitet , svår okontrollerad medicinsk sjukdom, hjärtsvikt (New York Heart Association III-IV), kroniska leversjukdomar, kända hjärnmetastaser, känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV) infektion, känd dihydropyrimidindehydrogenas-brist, samtidig användning av Sorivudin eller relaterade ämnen , tidigare strålbehandling till ≥ 25% av benmärgen eller större operation inom 2 veckor före studien.
behandling konstruktion
Denna studie var utformad för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av imatinib kombineras med kemoterapi för att bestämma den maximalt tolererbara dosen (MTD). Patienterna fick imatinib och kemoterapi med cisplatin och capecitabin eller cisplatin och 5-FU /leukovorin enligt behandlingsregimer som presenteras i Tabell 1. terapi valdes i enlighet med patientens preferenser för infunderat 5-FU eller oralt capecitabin. Imatinib administrerades oralt som en enda dos start dag -4 och fortsatte under hela behandlingscykeln. Den terapi i samband med en dosökning design med kohorter av tre till sex patienter enligt Fibonacci systemet. Imatinib dosering började vid 300 mg och den maximala dosen nivå för att nå var 800 mg. Om ingen av tre patienter hade dosbegränsande toxicitet (DLT) var dosen eskalerade i 100 mg i taget kohort till kohort. Om en av tre patienter upplevde en DLT, var ytterligare tre patienter inkluderade i denna kohort. Ytterligare dosökning endast tillåten om inte mer än en av sex hade DLT. MTD var den högsta dosen av imatinib, vilket resulterade i DLT i färre än en av tre eller två i 6 patienter per kohort. Endast toxicitet under de tre första cyklerna ansågs för att fastställa MTD. Kombinationsbehandling fortsatte tills bästa svar, tecken på progressiv sjukdom, oacceptabel toxicitet, eller på grund av patientens medgivande. Den preliminära antitumöraktivitet definierades som ett sekundärt objective.Table 1 kemoterapier
Substans
Dos (mg /m2)
Ansökan
Schema
vid PLF qd 50
cisplatin
50
en timme infusion
d 1, 15, 29
5-fluorouracil
2000 Review 24 timmar infusion
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leukovorin
500
2 h infusion
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP qd 22
cisplatin
60
en timme infusion
d 1
capecitabin
1250
bud po
d 1 -14
toxicitet och effektivitetsbedömningen
säkerhet och toxicitet bedömning var utförs genom regelbundna patientens intervjuer, laboratorieförsök och fysiska undersökningar. Potentiella dosbegränsande toxicitet graderades enligt de kriterier National Cancer Institute Common Toxicity (NCI-CTC version 3.0). Dosbegränsande toxicitet (DLT) definierades som grad 3 neutropeni med feber eller infektion; grad 4 neutropeni kvar ≥ 7 dagar; grad 3 trombocytopeni med blödning eller grad 4 trombocytopeni > 7 dagar; alla icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4 med undantag av alopeci, illamående och kräkningar; ökning av urinretention parametrar ≥ grad 2; perifer sensorisk neuropati ≥ grad 3. Förhållandet mellan studieläkemedlet och toxicitet utvärderades med hänsyn till skillnader i biverkningar av fluorouracil /leukovorin och capecitabin. Dosjusteringar genomfördes på följande sätt: Om en patient upplevde en icke-hematologisk toxicitet administration ≥ grad 2 av studieläkemedlet och kemoterapi återupptas förrän toxiciteten avklingat till ≤ grad 1. Sedan kemoterapi och imatinib återupptogs vid samma dygnsdos. Om grad 2 toxicitet återkom dos av den misstänkta underliggande läkemedlet minskades enligt ett förutbestämt schema. Om kriterierna för fortsättning av kemoterapi inte var uppfyllda efter 2 veckors dosjustering eller behandling bryta patienten tillbaka från försöket. Om hematologisk toxicitet ≥ grad 3 inträffade behandling måste avbrytas tills toxicitet hade beslutat att ≤ grad 1. Imatinib och kemoterapi fortsatte på samma dos om toxicitet löst inom två veckor. Om toxiciteten ≥ grad 2 kvarstod eller återkom imatinib måste hållas inne och terapi måste anpassas med hänvisning till studiesystemet. Inga dosreduktioner utfördes för ≥ grad 3 anemi.
Antitumöraktiviteten utvärderades som en funktion av objektiv tumörrespons. För effektutvärdering CT eller MRT utfördes innan start av studiebehandling, efter 6 veckor och därefter var 12: e vecka till sjukdomsprogression eller studietillbakadragande från någon annan orsak. Svar definierades enligt RECIST kriterier och klassificeras enligt WHO-kriterierna.
Resultat
Expression av PDGFR och c-kit i magcancer
uttryck och rumslig fördelning av PDGFR-β undersöktes genom immunhistokemi av vävnadsprover erhållna genom kirurgi från 20 patienter. Immunfärgning för PDGFR-β återfanns i varje prov. PDGFR-β detekterades i tumörcellerna av 16 patienter oftare hos tarm typ [9 (100%) av patienterna] än i diffus typ [6 (55%) av patienterna]. En cytoplasmisk färgning av mindre än 10% av tumörcellerna fanns i 6 fall, en färgning av 10-50% i tre och en färgning av större än 50% återfanns i 7 tumörer. Bortsett från tumörceller, magsäcks ytepitelet uttryckt PDGFR-β av 10 patienter, och glatta muskelceller i muscularis mucosae eller muscularis propria hos 18 patienter. Intressant nog PDGFR-β uttryckte också från måttligt till kraftigt av myocyter av kärlväggar i 19 patienter (Figur 1). Figur 1 PDGF-immunohistokemi. Expression av PDGFR-β i magcancer prover: Intestinal typ (a) magcancer uttryckt oftare PDGFR-β, medan diffus typ (b) visade ofta inget uttryck. Notera starkt uttryck av PDGFR-β i ytan epitelet (b). Interestingly, PDGFR-β, hittades också i myocyter av tumörblodkärls (c, d). Anti- PDGFR-β, hematoxylin motfärg; Ursprungliga förstoringar. X400 (a), x200 (B, d) katalog att bestämma uttryck och rumslig fördelning av CD117 immunhistokemisk analys genomfördes i neoplastiska och icke-neoplastiska vävnadsprover från 37 patienter. CD117 immunreaktivitet var närvarande i varje prov, konstaterades det i varje fall i mastceller och celler av Cajal. Tumörceller färgades för CD117 på 4 (11%) patienter. I 3 fall mindre än 10% av tumörcellerna uttryckte CD117 och i ett enda fall 10-50% av tumörcellerna. I tre tumörprover en svag expression av CD117 hittades i några celler av tumörstroma (Figur 2). Figur 2 C-kit-immunohistokemi. Expression av CD117 i magcancer prover: Intestinal typ (a, b-pilspets) och diffus typ (d) magcancer prover slutna CD117-immunoreaktiva mastceller. Ibland var CD117 uttrycks av tumörceller (B) och stromala celler (c-pilspets). Anti-CD117, hematoxylin motfärg; Ursprungliga förstoringar. X400
Patienter
mars 2008 till november 2010 39 patienter inkluderades i studien. Två patienter avbröt på grund av en snabb försämring av deras allmäntillstånd innan behandlingen påbörjas. En patient beslutat att ha chemoembolisation av levermetastaser och en patient drog medgivande av personliga skäl före första dosen. Således 35 patienter var berättigade till studien och tilldelas 5 behandlingsgrupper. Medianåldern var 61 år (intervall, 39-76 år) och 21 (60%) av patienterna hade en ECOG PS på 0. För 15 (43%) patienter utan bevis för fjärrmetastaser terapi startades som neoadjuvant behandling. De återstående 20 (57%) patienter erhöll palliativ kemoterapi uppsåt på grund av fjärrmetastaser, en inoperabel primär tumör eller cancer manifestation som ett återfall av malignitet. En patient som ursprungligen anses inoperabel opererades efter särskilt krympning av en paraesophageal lymfkörtel metastas. Trettiofem patienter bedömas för analys toxicitet och säkerhet, 25 (71%) patienter bedömas med avseende på effekt. Baseline egenskaper sammanfattas i tabell 2.Table 2 Patient baslinjedata (n = 35) katalog Egenskaper
N = 35
Medianålder (intervall), år
61 (39 -76) Review Male /kvinnligt
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG en
13
ECOG 2 Review 1
primärtumör
matstrupsövergången
16
Mage
19
Histologi
väl /måttligt differentierad
6
dåligt differentiaited /signet- ring celltyp
21
sjukdomsstatus
lokalt avancerad
19
metastatiska
22
metastaslokalisationer
lever
12
Lymfkörtlar
11
bukhinna
4
Lung
5
Bone 2
Övriga 1
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group
PS, allmäntillstånd Säkerhet.
., tolerabilitet och MTD sälja The 35 valbara patienter behandlades i 5 kohorter på 5 dosnivåer av imatinib. På imatinib dosnivån 1 (300 mg) i 3 patienter en DLT observer bestående av omedelbar gastrointestinal intolerans med grad 3 illamående och anorexi. Enligt 3-patient kohortstudie konstruktion ytterligare tre patienter ingick i denna dos grupp och ingen ytterligare DLT uppstod. Imatinib dosen eskaleras via tre kohorter utan ytterligare DLT stött på.
På dosnivån 5 (700 mg imatinib) två gastric perforeringar inträffade. Den första patienten (73 år gammal, hane) med magcancer upplevt detta allvarliga biverkningar 4 veckor efter behandlingens början. Imatinib intag hade varade bara 7 dagar tills denna tidpunkt eftersom återkommande måttliga toxicitet (illamående, diarré) observerades och krävde - tillsammans med de försämrade allmänna Skick- upprepade sjukhusvård och behandling raster. Efter uppträdandet av de första symptomen gastric perforation fick diagnosen omedelbart och akutkirurgi utfördes. Inledningsvis Patienten återhämtade sig som förväntat efter operationen, men sedan flera cerebrala kramper inträffat. Datortomografi visade omfattande hjärnmetastaser. Det beslutades att inte fortsätta med cancerbehandling med tanke på den dödliga prognos och patienten dog kort därefter så länge får palliativ vård. Det andra fallet av gastric perforation utvecklas på ett 55-årig kvinna gastric cancerpatient 7 dagar efter behandlingsstart med 7 dagars imatinib intag genomförda. Akut kirurgi av denna patient genomfördes i ett lokalt sjukhus och patienten återhämtade sig utan följdsjukdomar.
Beträffande dessa dosbegränsande händelser imatinib dosnivån 4 (600 mg) definierades som den maximalt tolererbara dosen (tabell 3). Alla ytterligare inskrivna patienter tilldelades denna dosnivå tills antalet patienter utvärderbara för svar analys var reached.Table 3 Dos begränsande toxiska effekter av dosnivån
Dosnivå (mg)
n

dosbegränsande toxicitet (n)
300
6
illamående, anorexi (1) katalog 400
3 -
500
3
-
600
11 -
700 2
gastric perforation (2) Review median behandlingstiden var 14 veckor (intervall 1-24). De flesta av biverkningarna var grad 1 (65%) och 2 (21%). Större grad 3 (14%) och grad 4 (1%) toxicitet var illamående (6%), anemi (6%), trötthet (3%) och övre GI-blödning (3%). Det fanns ingen skillnad beroende på det valda kemoterapeutiska regimen (fluorouracil eller capecitabin). Dosminskning kemoterapi var nödvändig 7% av den administrerade cykler utan betydande korrelation till dosnivån av imatinib. Ingen patient dog som en följd av behandlingsrelaterad toxicitet. Toxicitet redovisas i tabell 4.Table 4 toxicitet enligt de kriterier National Cancer Institute Common Toxicity
Dosnivå (mg)
en (300)
2 (400) Review
3 (500)
4 (600)
5 (700)
Totalt
n
6
3
3
11
2
35
toxicitetsgrad
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%)
hematologisk toxicitet

Anemi -
- -
- 1
- -
- -
en 1
- -
- -
en (2,9) Review 2 (5,7) -
Neutropeni -
- Omdömen - 1
- -
en -
- 1
en -
- -
-
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) Review - -
Nonhematologic toxicitet
Illamående
5 -
- 1
- Omdömen -
1 -
-
10 2 Review - -
- -
17 (48,6) Review 2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) Review - -
Gastrointestinal perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7) Review Gastrointestinal bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9) Review 1 (2,9) -
ödem /vätskeretention 1
- -
- -
-

2 1 -
5 -
- -
- -
8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9) Review 2 (5,7) -
Sensorisk neuropati
en -
- -
- -
- Omdömen - -
3 -
- -
- -
4 (11,4) -
-
aktivitet
första effektbedömningen utfördes 6 veckor efter påbörjad studiebehandlingen. Enligt studieprotokollet endast patienter som fick imatinib minst tre veckor är taxeras för effekt, vilket 25 av 35 valbara patienter för analys. Svars utvärdering på 6 veckor, visade partiell respons (PR) i 27%, stabil sjukdom (SD) i 43% och progressiv sjukdom (PD) i 13% av de utvärderingsbara patienter. För det andra svaret utvärderingen 12 veckor senare 11 patienter var bedömas. Majoriteten av dem som uppnås stabil sjukdom (55%), var partiellt svar bekräftades i 27% och 18% hade progressiv sjukdom. Vid båda utvärderingarna fanns ingen skillnad i aktivitet om cancer lokalisering (matstrupen eller magcancer) eller valda kemoterapeutiska schema (cisplatin /capecitabin eller cisplatin /5-fluorouracil /leukovorin). För 13 (37%) patienter som övergav studiebehandlingen på grund av progressiv sjukdom Mediantiden till progression var 19 veckor (intervall 6-57). Medianöverlevnaden för dessa patienter var 59 veckor (intervall 22-103).
Diskussion
Förbättring av de terapeutiska alternativ för patienter med avancerad matstrupen och magcancer är en ständig utmaning med tanke på den dåliga prognosen. Hittills har effektiviteten av kemoterapi i en preoperativ såväl som i en palliativ situation demonstrerats av flera försök [2, 24]. Överlägsenheten av multi regimer över monoterapier har bevisats. Därför stora ansträngningar för närvarande görs för att förbättra cancer effekterna av kemoterapi. Integrationen av molekylära riktade medel i vanliga behandlingsscheman kan vara en lovande strategi.
I denna studie, säkerheten och tolerabiliteten av imatinib i kombination med 5-FU och platin baserad kombinationskemoterapi utvärderades för att bestämma MTD. Analys av toxicitetsdata från behandling av 35 patienter i en 3-patient kohort doseskalerande konstruktion avslöjade 600 mg imatinib som MTD. Denna upptäckt liknar resultaten av studien av Al-Batran et al., Som hade undersökt imatinib kombinerat med 5-FU /leukovorin kemoterapi i gastrointestinal cancer [19]. De observerade biverkningarna var måttlig och de flesta av toxicitet observerades i samband med kemoterapi eller progression av tumörsjukdom. Grad 3 och grad 4 toxicitet är jämförbara med de som publicerats i tidigare studier med 5-FU och Platina-baserade behandlingar. Oväntat ingen grad 3 och 4 diarré inträffade och endast ett betydande fall av ödem eller vätskeretention registrerades Två gastric perforeringar.
Utgjorde de allvarligaste händelserna i denna studie. Akut kirurgi i både patienter gav omedelbar vård och inga livshotande konsekvenser observerades. Men skälen och underliggande biologiska mekanismer för perforeringar fortfarande oklara. Ett särskilt stark effekt på tumörvävnaden vid dosnivån 700 mg imatinib kan diskuteras. Det finns flera fall av perforeringar under imatinib-behandling som avses i litteraturen, främst på grund av en snabb reaktion av den primära tumören eller metastaser [25]. Men i båda fallen perforering uppstod redan efter 7 dagars imatinib intag och därför efter bara en kurs av kemoterapi. En patient fick perforering 4 veckor efter behandlingen börja med upprepade avbrott av behandling som beskrivits tidigare. Histopatologisk analys av utskurna proverna visade dåligt differentierade tumörer med transmural infiltration i båda fallen som anses vara en negativ prognostisk faktor [26]. Dessa upptäckter kan hävda att de primära tumörerna var orsaken till perforeringar, men slutliga avgörandet var omöjligt. Dessutom kan ökat upptag av kemoterapi i cancerceller förmedlas av imatinib vara ytterligare ett skäl till den observerade stor inverkan av kombinationsbehandlingen på primär magsäckscancer.
Beträffande aktivitet kombinationen av imatinib och kemoterapi inte helt uppfyller förväntningarna . Jämfört med svarsfrekvens på cirka 38% under behandling med cisplatin /5-FU /leukovorin rapporteras i tidigare studier [27] resultaten av denna studie eftersläpning något bakom. I kombination med de observerade perforeringar i två patienter på ett mycket tidigt skede av behandlingen observerade reducerade svarsfrekvensen kan tyda på att kombinationen av kemoterapi med imatinib leder till en snabb och dramatisk minskning av cancerceller, emellertid, cancercellerna i slutändan utveckla resistensmekanismer tidigt som motverkar den observerade initiala tumörkrympning. Ändå var denna fas I-studie utformad för att bestämma maximal tolererbar dos. Med tanke på det låga antalet patienter mätbara för svar, kan inga definitiva slutsatser göras.
Slutsatser
Sammanfattningsvis tolererades väl kombinationen av imatinib och cisplatinbaserad kemoterapi. En dos på 600 mg imatinib dagligen definierades som den högsta tolererade dosen i denna studie. Anticanceraktivitet av denna kombination observerades övergående och tidigt. Därför kan denna behandlingsregim ge fördelar speciellt i den preoperativa inställning. Men ytterligare undersökningar - särskilt för en större grupp av patienter - krävs för att bekräfta förstärkningen av kemoterapi effekter av imatinib i detta och andra cancerformer
Förklaringar
Tack
Författarna tackar det tekniska universitetet i München (Tyskland. ) för att sponsra försöket och Novartis Pharma GmbH (Tyskland) för sponsring. Datainsamling och studie övervakning stöddes av studiecentret vid det tekniska universitetet i München.
Författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 1

• Genetiska polymorfismer i osteopontin promotorn ökar risken för distansmetastaser och död i kinesiska patienter med magcancer
• Association of IL-1 beta-genen polymorfism med kakexi från lokalt avancerad magsäckscancer