estudio de fase I de imatinib, cisplatino y 5-fluorouracilo o capecitabina en esófago avanzado y el adenocarcinoma gástrico

Estudio de fase I de imatinib, cisplatino y 5-fluorouracilo o capecitabina en esófago avanzado y el adenocarcinoma gástrico
Resumen Antecedentes
A pesar de todo beneficio proporcionado por las terapias establecidas pronóstico del cáncer gástrico sigue siendo pobre. la inhibición selectiva de receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) por imatinib puede influir en el crecimiento del tumor y amplificar los efectos quimioterapéuticos.
Métodos
Este estudio de fase I evalúan toxicidad limitante de dosis (DLT) de imatinib con combinación de quimioterapia de acuerdo con un 3- dosis-escalada cohorte de pacientes de diseño. Treinta y cinco pacientes recibieron cisplatino (60 mg /m 2 d1 q 3w) /capecitabina (1250 mg /m 2 oferta d1-14 q 21) o cisplatino (50 mg /m 2 d1 q 2W) /5-fluorouracilo (2 g /m 2 d1, q 1w). El imatinib se inició d -. 4 con escalado de la dosis 300 a 700 mg una vez al día en pasos de 100 mg
: Resultados de la dosis de imatinib A nivel 1 (300 mg) se observó una DLT, otros tres pacientes se inscribieron sin más DLT. Al nivel de dosis 5 (700 mg) se produjeron dos perforaciones gástricas, por lo que 600 mg de imatinib surgieron como la dosis máxima tolerada. Las principales toxicidades de grado 3/4 fueron náuseas (6%), anemia (6%) y la fatiga (3%). Evaluación de la respuesta reveló una respuesta parcial en el 27% y estabilización de la enfermedad en el 43% de los pacientes evaluables.
Conclusiones
Combinación de imatinib y quimioterapia es bien tolerado. Las tasas de respuesta no eran superiores a las de la terapia estándar. . Se requieren más investigaciones de un grupo más grande de pacientes para confirmar la amplificación de los efectos de la quimioterapia por imatinib
registro de prueba gratis de base de datos europea de ensayos clínicos: Eudra-CT2006-005792-17 y ensayos clínicos Base de datos: NCT00601510
Palabras clave
imatinib PDGF quimioterapia contra el cáncer gástrico Antecedentes
La evidencia de beneficio de la quimioterapia en pacientes con gastroesofágico avanzado y cáncer gástrico está aumentando. Varios estudios demostraron mejoría en la supervivencia y la calidad de vida de la quimioterapia en comparación con el mejor tratamiento de soporte [1-3] en general. Además, una variedad de ensayos clínicos mostró la superioridad de la terapia de combinación sobre la monoterapia [4]. Pero la resección sigue siendo la única posibilidad de curación y la mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad avanzada inicialmente. A pesar de todos los efectos positivos de la quimioterapia pre y perioperatoria, las tasas de recaída de cáncer gástrico son altos. La integración de las terapias dirigidas a nuevas estrategias de tratamiento puede proporcionar un beneficio adicional, pero en realidad la experiencia en este campo se limita a sólo unos pocos ensayos [5].
Los receptores tirosina quinasa (RTK) representan una diana molecular interesantes debido a su papel fundamental en la transducción de señal y la transformación maligna. Tienen una función esencial en la regulación del crecimiento celular, el desarrollo, la metástasis y la apoptosis [6-8]. Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) como un transmembrana RTK subgrupo se expresan en diversos tumores humanos, incluyendo ovario, gástrico y colorrectal [9-12]. Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) proteínas constituyen varias isoformas: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC y PDGF-DD [13]. El PDGF α-receptor se une todas las variantes excepto PDGF-DD, mientras que la β-receptor se une solamente PDGF-BB. PDGF son potentes factores de crecimiento quimiotácticos y mitogénicos para fibroblastos, células endoteliales y células musculares lisas. Estimulan el crecimiento de tejido estromal en los tumores malignos por la activación de los llamados fibroblastos de carcinoma asociado (CAF) [14]. Además de que se han encontrado para promover la angiogénesis [15], para reclutar a los pericitos [16] y de afectar a la presión del fluido intersticial (IFP) que es responsable del transporte transvascular de agentes quimioterapéuticos [17]. Por lo tanto la inhibición de la PDGF RTK promesas de efectos interesantes en el crecimiento del tumor de señalización.
Imatinib (Glivec ®) es un inhibidor altamente selectivo de la familia RTK comprende Abl, la proteína de fusión Bcr-Abl encuentra en la mayoría de los casos de leucemia mieloide crónica ( CML), α PDGFR y -β, y el producto de la c-kit proto-oncogén (kIT). En los pacientes con LMC y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal c-kit positivo terapia con imatinib es una estrategia de tratamiento bien tolerado y eficaz. Varios ensayos han demostrado el papel fundamental de PDGF-B y la expresión del PDGFR-β para el carcinoma gástrico humano, así como en modelos de ratón [8] como en líneas celulares de carcinoma gástrico y especímenes quirúrgicos [18]. Los autores presumen efectos prometedores por el bloqueo de las vías de señalización PDGFR. De acuerdo con esto, nuestros propios datos preclínicos demuestran células de cáncer gástrico que expresan PDGFR, así como c-kit y siendo su crecimiento evidentemente inhibidas por imatinib. Además, estudios anteriores mostraron imatinib para amplificar los efectos de cisplatino [7] y 5-fluorouracilo y leucovorina [19] en ciertas células cancerosas. Por lo tanto el bloqueo de la vía de transducción de señal mediada por PDGF puede aumentar los efectos quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer gástrico. En modelos de ratón especial combinación con imatinib a dosis altas reveló potencia significativa [8].
Esta fase I del estudio se realizó para evaluar la seguridad y la toxicidad limitante de dosis (DLT) de imatinib en combinación con quimioterapia en pacientes con esófago avanzado y el adenocarcinoma gástrico . Además de los regímenes basados ​​en docetaxel y trastuzumab terapias para el cáncer que contiene HER2 positivo, 5-fluorouracilo (FU) combinaciones con cisplatino u oxaliplatino se consideran el estándar de quimioterapia. El régimen de PLF- con 5-FU (F), leucovorina (L) y cisplatino (P) es uno de los regímenes más comunes [3, 20]. Sin embargo, el 5-FU se sustituye con más frecuencia por su profármaco capecitabina, ya que estudios recientes demostraron la no inferioridad de la capecitabina en comparación con FU en infusión y toxicidades similares, excepto diarrea y síndrome mano-pie [21-23]. Por lo tanto ambos fluoropirimidinas se combinaron con cisplatino y el imatinib con el fin de evaluar la toxicidad de esta terapia en pacientes con adenocarcinoma gástrico y de esófago.
Métodos de Análisis FODA preclínicos
investigaciones preliminares del PDGFR y c-kit (CD 117 ) - expresión en células de cáncer gástrico se realizaron en muestras de tejido de 57 pacientes con cáncer gástrico (especímenes fueron recuperados desde el archivo del Departamento de patología, Kiel). La edad media de los pacientes fue de 66 años (entre 26 y 84), 31 masculinos y 26 sujetos femeninos (m: f = 1,2: 1). El cáncer gástrico se clasificó de acuerdo con Lauren en el tipo difuso (27 pacientes) e intestinal (30 pacientes). muestras embebidas en parafina se cortaron en 3 micras secciones en serie y se colocaron en portaobjetos de vidrio. Ellos se desparafinaron y se tiñeron usando hematoxilina y eosina. Después del pretratamiento con inmunotinción EDTA se realizó con un anticuerpo monoclonal contra PDGFR-β (R & D Systems, dilución 1:20) y un anticuerpo policlonal contra CD117 (WAK-Chemie, Berlín, Alemania, dilución 1: 2000) como anticuerpo primario. IgG biotinilado anti-ratón IgG /anti-conejo (Vector Laboratories, dilución 1: 200) se administró como anticuerpo secundario. Inmunoreacciones se visualizaron con el método del complejo avidina biotina, la aplicación de un kit de fosfatasa alcalina Vectastain ABC. El anticuerpo biotinilado secundario, el conjugado de avidina-de rábano picante-peroxidasa, y la solución básica DAB se aplicaron, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Todas las muestras se contratiñeron con hematoxilina. Los anticuerpos primarios fueron omitidos en los controles negativos.
la elegibilidad del paciente
Esta fase de etiqueta abierta, multicéntrico estudio fue aprobado por los comités de ética de los centros participantes y registrado en la Base de Datos Europea de Ensayos Clínicos (Eudra-CT 2006-005792-17 ) y la Base de Datos de Ensayos clínicos (NCT 00601510). Todos los pacientes que participaron dieron su consentimiento informado por escrito. Se definieron los criterios de inclusión: diagnóstico histológico de esófago avanzado o adenocarcinoma gástrico, la presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST, hematopoyético adecuada, función hepática y renal - definida como: glóbulos blancos (WBC) ≥ 3000 /l, absoluto de neutrófilos count (ANC) ≥ 2000 /l, plaquetas ≥ 100000 /l, nivel de hemoglobina ≥ 9,0 g /dl, bilirrubina total < 2 veces el límite superior normal (ULN), SGOT y SGPT < 2,5 veces la UNL (o < 5 x LSN si hay metástasis hepáticas están presentes), la tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) el rendimiento de estado ≤ 2. Los criterios de exclusión fueron: Cualquier otra neoplasia primaria activa , enfermedad médica grave no controlada, insuficiencia cardiaca (NYHA III-IV), enfermedades crónicas del hígado, metástasis cerebrales conocidas, diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), conocido dihidropirimidina deshidrogenasa deficiencia, el uso concurrente de Sorivudin o sustancias relacionadas , radioterapia previa a ≥ 25% de la médula ósea o cirugía mayor dentro de 2 semanas antes del ingreso al estudio. Tratamiento de diseño
Este ensayo fue diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de imatinib en combinación con quimioterapia con el fin de determinar el máximo tolerable dosis (MTD). Los pacientes recibieron imatinib y quimioterapia con cisplatino y capecitabina o cisplatino y 5-FU /leucovorina acuerdo con los regímenes de tratamiento que se presentan en la Tabla 1. régimen de terapia fue elegido de acuerdo con las preferencias de los pacientes para la infusión de 5-FU o capecitabina administrada por vía oral. Imatinib se administró por vía oral como una sola partida dosis en días -4 y continuó durante todo el ciclo de tratamiento completo. El régimen de terapia en relación con un diseño de aumento de la dosis con cohortes de tres a seis pacientes de acuerdo con el esquema de Fibonacci. la dosis de imatinib se inició a 300 mg y la dosis máxima para alcanzar fue de 800 mg. Si ninguno de los tres pacientes habían toxicidad limitante de dosis (DLT), la dosis se aumentó en 100 mg en la cohorte a cohorte. Si uno de los tres pacientes experimentaron una DLT, tres más pacientes se incluyeron en esta cohorte. Si continúa la escalada de dosis única fue permitida si no más que uno de seis tuvieron DLT. El MTD fue la dosis más alta de imatinib que resultó en DLT en menos de uno de 3 o 2 en 6 pacientes por cohorte. Sólo toxicidades durante los tres primeros ciclos se consideraron para la definición de la MTD. La terapia de combinación continuó hasta mejor respuesta, la evidencia de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, la muerte o la retirada del consentimiento de los pacientes. La actividad antitumoral preliminar se define como una línea secundaria en objective.Table 1 Los regímenes quimioterapéuticos
Sustancia
Dosis (mg /m2) guía empresas Aplicación
agenda

PLF qd 50
50
1 hora cisplatino
infusión
d 1, 15, 29 página 5-fluorouracilo
2000
24 horas de infusión d
1, 8, 15, 22, 29,36
leucovorina
500 página 2 horas de infusión
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP qd 22
cisplatino
60
1 hora de infusión
d 1

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