Phase-I-Studie von Imatinib, Cisplatin und 5-Fluorouracil oder Capecitabin in fortgeschrittenen Speiseröhren und Adenokarzinom des Magens

Phase-I-Studie von Imatinib, Cisplatin und 5-Fluorouracil oder Capecitabin in fortgeschrittenen Speiseröhren Adenokarzinom des Magens und
Zusammenfassung
Hintergrund
Trotz aller Nutzen von etablierten Therapien Prognose von Magenkrebs zur Verfügung gestellt bleibt schlecht. Gezielte Hemmung der Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR) von Imatinib das Tumorwachstum beeinflussen können und chemotherapeutischen Effekte verstärken.
Methoden
dieser Phase-I-Studie dosislimitierende Toxizität (DLT) von Imatinib ausgewertet kombiniert mit einer Chemotherapie nach einem 3- Patientenkohorte Dosis-Eskalation Design. Fünfunddreißig Patienten erhielten Cisplatin (60 mg /m 2 d1 q 3w) /Capecitabin (1250 mg /m 2 Gebot d1-14 q 21) oder Cisplatin (50 mg /m 2 d1 q 2W) /5-Fluorouracil (2 g /m 2 d1, q 1W). Imatinib begonnen d. - 4 mit Dosiseskalation von 300 bis 700 mg QD in 100 mg Schritten
Ergebnisse
Auf Imatinib-Dosierung 1 (300 mg) ein DLT wurde beobachtet, drei weitere Patienten wurden ohne weitere DLT eingetragen sind. Bei Dosisstufe 5 (700 mg) zwei Magen-Perforationen aufgetreten, so 600 mg Imatinib erwies sich als die maximal verträgliche Dosis. Wichtige Grad 3/4 Toxizitäten waren Übelkeit (6%), Anämie (6%) und Müdigkeit (3%). Response-Auswertung ergab ein partielles Ansprechen bei 27% und eine stabile Erkrankung in 43% der auswertbaren Patienten.
Schlussfolgerungen
Kombination von Imatinib und Chemotherapie gut vertragen wird. Die Ansprechraten waren nicht besser als die der Standardtherapie. . Weitere Untersuchungen zu einer größeren Gruppe von Patienten benötigt werden, um die Verstärkung der Chemotherapie Effekte von Imatinib zu bestätigen
Test Anmeldung
European Clinical Trials Datenbank: Eudra-CT2006-005792-17 und Clinical Trials Database: NCT00601510
Schlüsselwörter
Imatinib PDGF Magenkrebs Chemotherapie Hintergrund
Beweise für Nutzen der Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem gastroösophagealen und Magenkrebs zunimmt. Mehrere Studien zeigten eine verbesserte Gesamtüberlebenszeit und Lebensqualität für die Chemotherapie im Vergleich zu best supportive care [1-3]. Auch kann eine Vielzahl von klinischen Studien zeigte Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber Monotherapie [4]. Aber Resektion ist immer noch die einzige Chance auf Heilung und die meisten gegenwärtigen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zunächst. Trotz aller positiven Effekte der Vor- und perioperative Chemotherapie, Rezidivraten von Magenkrebs sind hoch. Integration von gezielten Therapien in neuartige Behandlungsstrategien können einen zusätzlichen Nutzen bieten, aber in diesem Bereich tatsächlich Erfahrung beschränkt sich auf nur wenige Studien [5].
Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK) ein interessantes Zielmolekül aufgrund ihrer zentralen Rolle darstellen bei der Signaltransduktion und der malignen Transformation. Sie haben eine wesentliche Funktion bei der Regulation des Zellwachstums, der Entwicklung, der Metastasierung und Apoptose [6-8]. Die Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptoren (PDGFR) als transmembrane RTK Untergruppe in verschiedenen humanen Tumoren, einschließlich Eierstock-, Magen- und Darmkrebs [9-12] ausgedrückt. Die Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktoren (PDGF) Proteine ​​bilden mehrere Isoformen: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC und PDGF-DD [13]. Der PDGF α-Rezeptor bindet alle Varianten außer PDGF-DD, während die β-Rezeptor nur PDGF-BB bindet. PDGFs sind potente chemotaktische und mitogene Wachstumsfaktoren für Fibroblasten, Endothelzellen und glatten Muskelzellen. Sie stimulieren das Wachstum von Stromagewebe in malignen Tumoren durch Aktivierung sogenannten Karzinom-assoziierten Fibroblasten (CAFs) [14]. Außerdem sind sie wurden Angiogenese [15] zu fördern, gefunden für den transvaskuläre Transport von Chemotherapeutika verantwortlich Perizyten [16] und beeinflussen Interstitialflüssigkeit Druck (IFP) zur Einstellung [17]. Daher Hemmung der PDGF-RTK verspricht interessante Effekte auf das Tumorwachstum signalisieren.
Imatinib (Glivec ®) ein hochselektiver Inhibitor der RTK-Familie ist umfassend Abl, die Bcr-Abl Fusionsprotein in den meisten Fällen von chronisch-myeloischer Leukämie ( CML), PDGFR- α und -β, und das Produkt des c-kit-Protoonkogen (KIT). Bei Patienten mit CML und bei Patienten mit c-kit-positiven gastrointestinalen Stroma-Tumoren Imatinib-Therapie ist eine gut verträgliche und wirksame Behandlungsstrategie. Mehrere Studien zeigten die zentrale Rolle von PDGF-B und PDGFR-β-Expression für den menschlichen Magenkarzinom als auch in Maus-Modellen [8] wie in Magenkarzinomzelllinien und chirurgischen Proben [18]. Die Autoren vermuten, viel versprechende Effekte durch die Blockade von PDGFR-Signalwege. Nach dieser zeigen unsere eigenen präklinischen Daten Zellen Magenkrebs PDGFR sowie c-kit und ihr Wachstum durch Imatinib ist offensichtlich gehemmt Ausdruck zu bringen. Ferner zeigten frühere Studien Imatinib die Wirkungen von Cisplatin [7] und 5-Fluoruracil und Leucovorin [19] in bestimmten Krebszellen zu verstärken. Daher blockiert die PDGF vermittelten Signaltransduktionsweg chemotherapeutische Wirkung in der Behandlung von Magenkrebs verbessern kann. In Mausmodellen besonders Kombination mit Imatinib hochdosierte ergab signifikante Wirksamkeit [8].
Diese Phase I wurde durchgeführt, um die Sicherheits zu bewerten und dosislimitierende Toxizität (DLT) von Imatinib in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Ösophagus und Adenokarzinom des Magens . Neben Docetaxel-basierten Regimen und Trastuzumab enthält Therapien zur Behandlung von HER2-positivem Krebs, 5-Fluorouracil (FU) -basierte Kombinationen mit Cisplatin oder Oxaliplatin werden die chemotherapeutischen Standard angesehen. Die PLF- Therapie mit 5-FU (F), Leucovorin (L) und Cisplatin (P) ist eine der häufigsten Regimen [3, 20]. Jedoch wird 5-FU häufiger durch seine Prodrug Capecitabin ersetzt, da neuere Studien non-inferiority von Capecitabin im Vergleich zu infusional FU und ähnliche Toxizitäten außer Durchfall und Hand-Fuß-Syndrom [21-23] bewiesen. Daher wurden beide Fluoropyrimidine mit Cisplatin und Imatinib kombiniert, um die Toxizität dieser Therapie bei Magen-und Adenokarzinom des Ösophagus-Patienten zu bewerten.
Methoden Präklinische Analyse
Voruntersuchungen des PDGFR- und c-kit (CD
117 ) - Expression in Zellen Magenkrebs auf Gewebeproben von 57 Patienten mit Magenkrebs durchgeführt wurden (Proben wurden aus dem Archiv der Abteilung für Pathologie, Kiel) abgerufen werden. Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 66 Jahre (Bereich 26 bis 84), 31 männliche und 26 weibliche Probanden (m: f = 1,2: 1). Magenkrebs wurde nach Laurén in diffuse Art eingestuft (27 Patienten) und Darm (30 Patienten). In Paraffin eingebettete Proben wurden bei 3 &mgr; m Serienschnitte geschnitten und auf Glasobjektträger gelegt. Sie wurden mit Hämatoxylin und Eosin deparaffinisiert und gefärbt. als primärer Antikörper, und einem polyklonalen Antikörper gegen CD117 (2000 WAK-Chemie, Berlin, Deutschland, verdünnt 1), nach Vorbehandlung mit EDTA Immunfärbung wurde mit einem monoklonalen Antikörper gegen PDGFR-β (D Systems, Verdünnungs 01.20 R &) durchgeführt. Biotinylierten anti-Maus-IgG /Anti-Kaninchen-IgG (Vector Laboratories, Verdünnung 1: 200) wurde als sekundärer Antikörper verabreicht. Immunreaktionen wurden mit dem Avidin Biotin-Komplex-Verfahren sichtbar gemacht, ein Vectastain ABC alkalische Phosphatase-Kit Anwendung. Der biotinylierte sekundäre Antikörper, die Avidin-Meerrettich-Peroxidase-Konjugat, und die basische DAB-Lösung wurden aufgetragen, nach den Anweisungen des Herstellers. Alle Proben wurden mit Hämatoxylin gegengefärbt. Primäre Antikörper wurden für negative Kontrollen verzichtet.
Patienten Förderfähigkeit
Diese multizentrische Open-Label-Phase-I-Studie durch die Ethikkommission der beteiligten Zentren und registriert mit der Europäischen Datenbank über klinische Prüfungen (Eudra-CT genehmigt wurde 2006-005792-17 ) und die Datenbank über klinische Prüfungen (NCT 00601510). Alle teilnehmenden Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis. Einschlusskriterien wurden definiert: histologisch fortgeschrittenen Speiseröhren oder Adenokarzinom des Magens bestätigt, die Anwesenheit von mindestens einer meßbaren Läsion nach RECIST-Kriterien, eine angemessene hämatopoetischen, Leber- und Nierenfunktion - definiert als: weißer Blutkörperchen (WBC) ≥ 3000 /ul, absolute neutrophile count (ANC) ≥ 2000 /ul, Thrombozyten ≥ 100000 /ul, Hämoglobinwert ≥ 9,0 g /dl, gesamt-Bilirubin < 2-fache der Obergrenze des Normalen (ULN), SGOT und SGPT < 2,5-fache der UNL (oder < 5 x ULN wenn Lebermetastasen vorhanden sind), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≤ 2. Ausschlusskriterien waren: Jede andere aktive primäre Malignität , schweren unkontrollierten medizinische Krankheit, Herzinsuffizienz (New York Heart Association III-IV), chronische Lebererkrankungen, bekannt Hirnmetastasen, bekannt Diagnose von humanen Immundefizienz-Virus (HIV) -Infektion, bekannt Dihydropyrimidindehydrogenase-Mangel, die gleichzeitige Verwendung von Sorivudin oder verwandte Substanzen , frühere Strahlentherapie ≥ 25% des Knochenmarks oder einer größeren Operation innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn.
Behandlung Design
Diese Studie wurde entworfen, um Sicherheit und Verträglichkeit von Imatinib mit einer Chemotherapie, um die maximal tolerierbare zu bestimmen, kombiniert zu beurteilen Dosis (MTD). Die Patienten erhielten Imatinib und Chemotherapie mit Cisplatin und Capecitabin oder Cisplatin und 5-FU /Leucovorin nach den Behandlungsschemata in 1. Therapieschema Tabelle präsentiert wurde für infusional 5-FU nach den Patientenpräferenzen gewählt oder oral verabreicht Capecitabin. Imatinib wurde oral als Einzeldosis Ausgangs am Tag verabreicht -4 und während des gesamten Behandlungszyklus fortgesetzt. Das Therapieschema mit einer Dosis-Eskalations Design im Zusammenhang mit Kohorten von drei bis sechs Patienten auf die Fibonacci-Schema nach. Imatinib Dosierung begann bei 300 mg und die maximale Dosis zu erreichen war 800 mg. Wenn keine der drei Patienten Dosis hatte Toxizität (DLT) Begrenzung Dosis wurde in 100 mg Schritten Kohorte zu Kohorte eskaliert. Wenn einer von drei Patienten eine DLT erfahren, drei weitere Patienten wurden in dieser Kohorte enthalten. Weitere Dosiseskalation wurde nur erlaubt, wenn nicht mehr als einer von sechs DLT hatte. Die MTD war die höchste Dosis von Imatinib, die in weniger als einer von 3 oder 2 bei 6 Patienten pro Kohorte in DLT geführt. Toxizitäten nur während der ersten drei Zyklen wurden zur Definition der MTD angesehen. Die Kombinationstherapie fortgesetzt, bis beste Antwort, Beweise für fortschreitende Krankheit, inakzeptabler Toxizität, Tod oder der Entzug der Patienten Zustimmung. Die vorläufige Anti-Tumor-Aktivität wurde definiert als eine sekundäre objective.Table 1 Chemotherapien
Substanz
Dose
(mg /m2)
Anwendung
Schedule

QD 50
Cisplatin
50
1 Std Infusion
d 1, 15, 29
5-Fluorouracil
2000 24-Stunden-Infusion
d 1, 8, 15, 22, 29,36
Leucovorin
500
2 Stunden Infusion
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP qd 22
Cisplatin
60
1 h Infusion
d 1

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