Fase I studie med imatinib, cisplatin og 5-fluoruracil eller capecitabin i avanceret esophageal og gastrisk adenocarcinom

Fase I undersøgelse med imatinib, cisplatin og 5-fluoruracil eller capecitabin i avanceret esophageal og gastrisk adenocarcinom
Abstract
Baggrund
Trods al fordel, som etablerede behandlingsformer prognosen for mavekræft forbliver fattige. Målrettet hæmning af blodpladeafledt vækstfaktor receptor (PDGFR) ved imatinib kan påvirke tumorvækst og forstærke kemoterapeutiske effekter.
Metoder
Denne fase I studie evalueres dosisbegrænsende toksicitet (DLT) af imatinib combinated med kemoterapi i henhold til en 3- patient kohorte dosis-eskalerende design. Tredive-fem patienter modtog cisplatin (60 mg /m 2 d1 q 3w) /capecitabin (1250 mg /m 2 bud d1-14 q 21) eller cisplatin (50 mg /m 2 d1 q 2w) /5-fluoruracil (2 g /m 2 d1, q 1w). Imatinib blev startet d. - 4 med dosisøgning 300-700 mg QD i 100 mg ad gangen
Resultater dele på imatinib dosisniveau 1 (300 mg) blev observeret en DLT blev tre mere patienter inkluderet uden yderligere DLT. På dosisniveau 5 (700 mg) forekom to gastriske perforeringer, så 600 mg imatinib opstået som den maksimalt tolererede dosis. Større grad 3/4 toksiciteter var kvalme (6%), anæmi (6%) og træthed (3%). evaluering svar afslørede delvis respons i 27% og stabil sygdom i 43% af de evaluerbare patienter.
Konklusioner
Kombination af imatinib og kemoterapi er veltolereret. Svarprocenten var ikke bedre end dem af standardbehandling. . Yderligere undersøgelser af en større gruppe patienter er forpligtet til at bekræfte forstærkning af kemoterapi virkninger af imatinib
Trial registrering
europæiske kliniske forsøg database: Eudra-CT2006-005792-17 og kliniske forsøg Database: NCT00601510
Nøgleord
Imatinib PDGF mavekræft kemoterapi Baggrund
Beviser for gavn af kemoterapi hos patienter med fremskreden gastroøsofageal og mavekræft er stigende. Flere undersøgelser viste forbedret samlet overlevelse og livskvalitet for kemoterapi, sammenlignet med den bedste understøttende behandling [1-3]. Også en række kliniske undersøgelser viste overlegenhed af kombinationsbehandling i single-agent terapi [4]. Men resektion er stadig den eneste chance for helbredelse, og de fleste patienter til stede med fremskreden sygdom i første omgang. Trods alle positive virkninger af præ- og perioperativ kemoterapi, tilbagefald af mavekræft er høje. Integration af målrettede behandlinger i nye behandlingsstrategier kan give en yderligere fordel, men faktisk erfaring på dette område er begrænset til blot et par forsøg [5].
Receptortyrosinkinaser (RTK) repræsenterer en interessant molekylære mål på grund af deres centrale rolle i signaltransduktion og malign transformation. De har en væsentlig funktion i reguleringen af ​​cellevækst, udvikling, metastaser og apoptose [6-8]. De blodpladeafledte vækstfaktorreceptorer (PDGFR) som et transmembrant RTK undergruppe er udtrykt i forskellige humane tumorer, herunder ovarie-, mave- og tarmkræft [9-12]. De blodpladeafledte vækstfaktorer (PDGF) proteiner udgør flere isoformer: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC og PDGF-DD [13]. Den PDGF α-receptor binder alle varianter undtagen PDGF-DD, mens β-receptoren binder kun PDGF-BB. PDGF'er er potente kemotaktiske og mitogene vækstfaktorer for fibroblaster, endotelceller og glatte muskelceller. De stimulerer væksten af ​​stromavæv i maligne tumorer ved at aktivere såkaldte carcinoma-associerede fibroblaster (CAF) [14]. Udover de har vist sig at fremme angiogenese [15], at rekruttere pericytter [16] og påvirke interstitielle væsketryk (IFP) er ansvarlig for transvascular transport af kemoterapeutika [17]. Derfor inhibering af PDGF RTK- signalering løfter interessante virkninger på tumorvækst.
Imatinib (Glivec ®) er en meget selektiv inhibitor af RTK familien omfatter Abl, Bcr-Abl-fusionsprotein findes i de fleste tilfælde af kronisk myeloid leukæmi ( CML), PDGFR- α og -β, og produktet af c-kit proto-onkogen (kIT). Hos patienter med CML og hos patienter med c-kit-positive gastrointestinal stroma tumorer imatinib terapi er en veltolereret og effektiv behandlingsstrategi. Adskillige studier viste centrale rolle PDGF-B og PDGFR-β udtryk for menneskelig gastrisk karcinom samt i musemodeller [8] som i gastrisk karcinom cellelinjer og kirurgiske prøver [18]. Forfatterne formoder lovende effekter ved blokaden af ​​PDGFR signalveje. Ifølge denne, vores egne prækliniske data viser gastriske cancerceller udtrykker PDGFR samt c-kit og deres vækst bliver åbenbart inhiberet af imatinib. Endvidere viste tidligere undersøgelser imatinib at forstærke virkningerne af cisplatin [7] og 5-fluoruracil og leucovorin [19] i visse cancerceller. Derfor blokerer PDGF-medieret signaltransduktionsvej kan forstærke kemoterapeutiske virkninger ved behandling af gastrisk cancer. I musemodeller især kombineret med højdosis imatinib viste betydelig potens [8].
Denne fase I studie blev udført for at evaluere sikkerheden og dosisbegrænsende toksicitet (DLT) af imatinib i kombination med kemoterapi hos patienter med fremskreden esophageal og gastrisk adenocarcinom . Udover docetaxel-baserede regimer og trastuzumab indeholder terapier for HER2-positiv kræft, 5-fluoruracil (FU) -baserede kombinationer med cisplatin eller oxaliplatin betragtes den kemoterapeutiske standard. Den PLF- regime med 5-FU (F), leucovorin (L) og cisplatin (P) er en af ​​de mest almindelige regimer [3, 20]. Imidlertid er 5-FU udskiftes oftere ved sin prodrug Capecitabine, da nyere undersøgelser vist sig noninferioritet af capecitabin i forhold til infusion FU og lignende toksicitet bortset diarré og hånd-fod-syndrom [21-23]. begge fluorpyrimidiner blev derfor kombineret med cisplatin og imatinib for at vurdere toksiciteten af ​​denne terapi i gastriske og esophageal adenocarcinom patienter. Salg Metoder
Prækliniske analyse
Indledende undersøgelser af PDGFR- og c-kit (CD 117 ) - udtryk i gastriske kræftceller blev udført på vævsprøver fra 57 patienter med mavekræft (prøver blev hentet fra arkivet af afdelingen for patologi, Kiel). Gennemsnitsalderen for patienterne var 66 år (spændvidde 26-84), 31 mandlige og 26 kvindelige forsøgspersoner (m: f = 1,2: 1). Mavekræft blev klassificeret i henhold til Lauren til diffus type (27 patienter) og tarm (30 patienter). Paraffinindlejrede prøver blev skåret ved 3 um serielle snit og anbragt på objektglas. De blev afparaffiniseret og farves med hematoxylin og eosin. Efter forbehandling med EDTA immunfarvning blev udført med et monoklonalt antistof mod PDGFR-β (R &D Systems, fortynding 1:20) og et polyklonalt antistof mod CD117 (WAK Chemie, Berlin, Tyskland, fortynding 1: 2000) som primært antistof. Biotinyleret anti-muse-IgG /anti-kanin IgG (Vector Laboratories, fortynding 1: 200) blev administreret som sekundært antistof. Immunreaktioner blev visualiseret med avidin biotin kompleks metode, påføring af et Vectastain ABC alkalisk phosphatase kit. Det biotinylerede sekundære antistof, avidin-peberrod-peroxidase-konjugat, og den basiske DAB-opløsning blev anvendt i henhold til producentens anvisninger. Alle prøver blev modfarvet med hematoxylin. Primære antistoffer blev udeladt for negative kontroller.
Patient berettigelse
Denne multicenter åbent fase I studie blev godkendt af etiske komiteer i de deltagende centre og registreret med den europæiske database over kliniske forsøg (Eudra-CT 2006-005792-17 ), og den database over kliniske forsøg (NCT 00.601.510). Alle inkluderede patienter gav deres skriftligt informeret samtykke. Inklusionskriterier blev defineret: histologisk bekræftet fremskreden esophageal eller gastrisk adenocarcinom, tilstedeværelse af mindst én målbar læsion i henhold til RECIST kriterier, tilstrækkelig hæmatopoietisk, lever- og nyrefunktion - defineret som: hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3000 /pl, absolut neutrofil tæller (ANC) ≥ 2000 /pl, blodplader ≥ 100000 /ul, hæmoglobin ≥ 9,0 g /dl, totalt bilirubin < 2 gange den øvre normalgrænse (ULN), ASAT og ALAT < 2,5 gange UNL (eller < 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede), glomerulære filtrationshastighed (GFR) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2. Eksklusionskriterier var: Enhver anden aktiv primær malignitet , svær ukontrolleret medicinsk sygdom, hjerteinsufficiens (New York Heart Association III-IV), kroniske leversygdomme, kendt hjernemetastaser, kendt diagnose af human immundefekt virus (HIV) infektion, kendt dihydropyrimidindehydrogenase-mangel, samtidig brug af Sorivudin eller beslægtede stoffer , tidligere strålebehandling til ≥ 25% af knoglemarv eller større operation inden for 2 uger før undersøgelsens start.
Treatment design
Denne retssag er designet til at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​imatinib kombineres med kemoterapi for at bestemme den maksimale tolerable dosis (MTD). Patienterne fik imatinib og kemoterapi med cisplatin og capecitabin eller cisplatin og 5-FU /Leucovorin ifølge behandlingsregimer præsenteret i tabel 1. Terapi regime blev valgt i overensstemmelse med patienternes præferencer for infusion 5-FU eller oralt administreret capecitabin. Imatinib blev administreret oralt som en enkelt startdosis på dag -4 og fortsatte under hele behandlingscyklus. Terapien regimen relateret til en dosiseskalerende design med kohorter af tre til seks patienter i henhold til Fibonacci ordningen. Imatinib dosering startede på 300 mg og den maksimale dosis niveau for at nå var 800 mg. Hvis ingen af ​​tre patienter dosis havde begrænsende toksicitet (DLT), blev dosis eskalerede i 100 mg ad gangen kohorte-til-kohorte. Hvis en af ​​tre patienter oplevede en DLT blev tre mere patienter inkluderet i denne kohorte. Yderligere dosisøgning blev kun tilladt, hvis ikke mere end én af seks havde DLT. MTD var den højeste dosis af imatinib, der resulterede i DLT hos færre end én ud af tre eller to i 6 patienter pr kohorte. Kun toksiciteter i de første tre cykler blev anset for at definere MTD. Kombinationsbehandling fortsatte indtil bedste respons, tegn på progressiv sygdom, uacceptabel toksicitet, død eller tilbagetrækning af patienter samtykke. Den foreløbige antitumoraktivitet blev defineret som en sekundær objective.Table 1 kemoterapi
Stof
dosis (mg /m2)
Ansøgning
Skema

PLF qd 50
cisplatin
50
1 time infusion
d 1, 15, 29
5-fluoruracil
2000
24 timers infusion
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leucovorin
500
2 hr infusion
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP qd 22
cisplatin
60
1 time infusion
d 1
capecitabin
1250
bud po
d 1 -14
toksicitet og effekt vurdering
vurdering Sikkerhed og toksicitet var udført af regelmæssige patient interviews, laboratorieforsøg og fysiske undersøgelser. Potentielle dosisbegrænsende toksiciteter blev gradueret i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC version 3.0). Dosisbegrænsende toksicitet (DLT) blev defineret som grad 3 neutropeni med feber eller infektion; grad 4 neutropeni vedvarende ≥ syv dage; grad 3 trombocytopeni med blødning eller grad 4 trombocytopeni > 7 dage; enhver ikke-hæmatologisk toksicitet grad 3 eller 4, bortset alopeci, kvalme og opkastning; stigning i urinretention parametre ≥ grad 2; perifer sensorisk neuropati ≥ grad 3. Forholdet mellem forsøgsmedicinen og toksicitet blev evalueret med hensyn til forskelle i bivirkninger af fluoruracil /leucovorin og capecitabin. Dosisjusteringer var udført som følger: Hvis en patient oplevede en ikke-hæmatologisk ≥ grad 2-toksicitet administration af undersøgelsen narkotika og kemoterapi blev tilbageholdt, indtil toksiciteten er svundet til ≤ grad 1. Så kemoterapi og imatinib blev genoptaget ved samme daglige dosis. Hvis grad 2 toksicitet gentog dosis af den formodede underliggende stof blev reduceret i henhold til en forudbestemt ordning. Hvis kriterierne for fortsættelse af kemoterapi ikke var opfyldt efter 2 ugers dosis ændring eller behandling bryde patienten blev trukket tilbage fra forsøget. Hvis hæmatologisk toksicitet ≥ grad 3 forekom havde behandling skal afbrydes, indtil toksiciteten havde besluttet til ≤ grad 1. Imatinib og kemoterapi fortsatte på samme dosis, hvis toksicitet løst inden for to uger. Hvis toksicitet ≥ grad 2 varet eller gentog imatinib skulle tilbageholdes, og skulle tilpasses med henvisning til undersøgelsen ordningen terapi. Ingen dosisreduktion blev udført i ≥ grad 3 anæmi.
Antitumoraktivitet blev vurderet som en funktion af objektiv tumor respons. For effekten vurdering CT eller MR scanninger blev udført før studiestart behandling, efter 6 uger og derefter hver 12. uge indtil sygdomsprogression eller studere tilbagetrækning fra enhver anden årsag. Svarene blev defineret i henhold til RECIST kriterier og klassificeret i henhold til WHO-kriterier.
Resultater
Angivelse af PDGFR og c-kit i mavekræft
udtryk og rumlige fordeling af PDGFR-β blev undersøgt ved immunhistokemi af vævsprøver opnået ved kirurgi fra 20 patienter. Immunfarvning for PDGFR-β blev fundet i hver prøve. PDGFR-β blev påvist i tumorcellerne af 16 patienter mere almindeligt i tarm typen [9 (100%) patienter] end i diffust typen [6 (55%) patienter]. En cytoplasmatisk farvning af mindre end 10% af tumorcellerne blev fundet i 6 tilfælde, en farvning af 10-50% i tre, og en farvning af mere end 50% blev fundet i 7 tumorer. Bortset fra tumorceller, gastrisk overfladeepitelet udtrykte PDGFR-β i 10 patienter, og glatte muskelceller i muscularis slimhinder eller muscularis propria hos 18 patienter. Interessant nok blev PDGFR-β udtrykte også fra moderat til kraftigt ved myocytter af karvæggene i 19 patienter (figur 1). Figur 1 PDGF-immunhistokemi. Ekspression af PDGFR-β i gastrisk cancer prøver: Intestinal type (a) gastrisk cancer udtrykkes mere almindeligt PDGFR-β, mens diffus type (b) ofte viste ingen ekspression. Bemærk stærk ekspression af PDGFR-β i overfladen epitel (b). Interessant, PDGFR-β, blev også fundet i myocytter af tumor blodkar (c, d). Anti PDGFR-β, hæmatoxylin kontrastfarve; Originale forstørrelser:. X400 (a), x200 (b, d)
at bestemme udtryk og rumlige fordeling af CD117 immunhistokemisk analyse blev gennemført i neoplastiske og ikke-neoplastiske vævsprøver fra 37 patienter. CD117 immunoreaktivitet var til stede i hver prøve, blev det konstateret i alle tilfælde i mastceller og i celler fra Cajal. Tumor celler farvet for CD117 i 4 (11%) patienter. I 3 tilfælde udtrykt mindre end 10% af tumorcellerne CD117 og i et enkelt tilfælde 10-50% af tumorcellerne. I 3 tumorprøver en svag ekspression af CD117 blev fundet i nogle få celler i tumorstroma (figur 2). Figur 2 C-kit-immunhistokemi. Ekspression af CD117 i gastrisk cancer prøver: Intestinal type (a, b-pilespids) og diffus type (d) gastrisk cancer prøver lukkede CD117-immunoreaktive mastceller. Indimellem var CD117 udtrykkes af tumorceller (b) og stromale celler (c-pilespids). Anti-CD117, hæmatoxylin kontrastfarve; Originale forstørrelser:. X400
Patienter
Fra marts 2008 indtil november 2010 39 patienter blev inkluderet i undersøgelsen. To patienter droppede ud på grund af en hurtig forværring af deres generelle tilstand inden behandlingen påbegyndes. En patient besluttet at have kemoembolisering af levermetastaser og en patient trak samtykke af personlige grunde før første dosis. Således 35 patienter var berettiget til undersøgelse og tildelt 5 behandlingsrum kohorter. Den mediane alder var 61 år (range, 39-76 år), og 21 (60%) af patienterne havde en ECOG PS på 0. For 15 (43%) patienter uden tegn til fjernmetastaser terapi blev startet som neoadjuverende behandling. De resterende 20 (57%) patienter fik palliativ kemoterapi hensigt grund fjernmetastaser, en inoperabel primær tumor eller cancer manifestation som et tilbagefald af malignitet. En patient oprindeligt blev betragtet inoperabel undergik operation efter især krympning af en paraesophageal lymfeknude metastaser. Tredive-fem patienter var vurderbare for toksicitet og sikkerhedsanalyser, 25 (71%) patienter var vurderbare for effekt. Baseline karakteristika er sammenfattet i tabel 2.Table 2 Patient baseline karakteristika (n = 35)
Kendetegn
N = 35
Median alder (interval), året
61 (39 -76)
Male /kvinde
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1
primær tumor
gastroesophageal krydset
16
mave
19
Histologi
godt /moderat differentieret
6
dårligt differentiaited /signet- ring celletype
21
Patienternes sygdomsstatus
lokalt avanceret
19
metastatisk
22
Metastatisk steder i Lever
12
lymfeknuder
11
bughinde
4
Lung
5
Bone
2

i en
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, performance status.
Sikkerhed, tolerabilitet og MTD
Den 35 egnede patienter blev behandlet i 5 kohorter ved 5 dosisniveauer af imatinib. På imatinib dosisniveau 1 (300 mg) inden for 3 patienter blev observeret en DLT bestående af øjeblikkelig gastrointestinal intolerance med grad 3 kvalme og anoreksi. Ifølge den 3-patient-kohorte studiedesign yderligere tre patienter blev inkluderet i denne dosering gruppe og ingen yderligere DLT opstået. Den imatinib dosis blev optrappet via yderligere tre kohorter uden yderligere DLT stødt.
På dosisniveau 5 (700 mg imatinib) to gastriske perforeringer indtraf. Den første patient (73 år gammel, han) med gastrisk kræft oplevet denne alvorlige bivirkning 4 uger efter behandlingsstart. Imatinib indtag havde varet kun 7 dage, indtil dette tidspunkt, fordi tilbagevendende moderat toksicitet (kvalme, diarré) blev observeret og krævede - sammen med de forværrede generelle Conditioning gentagne hospitalsindlæggelse og behandling pauser. Efter fremkomsten af ​​de første symptomer gastrisk perforation blev diagnosticeret med det samme og akut kirurgi blev udført. I første omgang, at patienten genvundet som forventet efter operationen, men så opstod flere cerebrale anfald. CT-scanning afslørede omfattende cerebrale metastaser. Det blev besluttet ikke at fortsætte med anticancer-terapi i betragtning af den fatale prognose og patienten døde kort herefter under behandling palliativ behandling. Det andet tilfælde af gastrisk perforation udviklet i en 55-årig kvinde gastrisk cancer patient 7 dage efter begyndelsen af ​​behandlingen med 7 dages imatinib indtagelse tilbagelagt. Emergency kirurgi af denne patient blev udført på et lokalt hospital, og patienten kom sig uden følgevirkninger.
Vedrørende disse dosisbegrænsende begivenheder imatinib dosisniveau 4 (600 mg) blev defineret som den maksimalt tolererede dosis (tabel 3). Alle desuden inkluderede patienter blev tildelt dette dosisniveau indtil antallet af patienter evaluere respons analysen var reached.Table 3 Dosis begrænsende toksiske effekter ved dosisniveau
Dose (mg)
n

dosisbegrænsende toksicitet (n)
300
6
kvalme, anoreksi (1)
400
3 -
500
3
-
600
11 -
700
2
gastrisk perforation (2)
Median behandlingsvarighed var 14 uger (interval 1-24). De fleste af de bivirkninger var grad 1 (65%) og 2 (21%). Større grad 3 (14%) og grad 4 (1%) toksiciteter var kvalme (6%), anæmi (6%), træthed (3%) og øvre GI blødning (3%). Der var ingen forskel afhængig af den valgte kemoterapeutiske regime (fluoruracil eller capecitabin). Dosisreduktion af kemoterapi var nødvendig 7% af de administrerede cyklusser uden bemærkelsesværdig korrelation til dosisniveauet imatinib. Ingen patient døde som følge af behandlingsrelateret toksicitet. Toksiciteter er præsenteret i tabel 4.Table 4 toksiciteter henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
Dose (mg)
en (300)

• Genetiske polymorfier i osteopontin promotor øger risikoen for afstanden metastaser og død i kinesiske patienter med gastrisk cancer
• Foreningen af ​​IL-1 beta genpolymorfisme med kakeksi fra lokalt avanceret gastrisk cancer