Fase I studie av imatinib, cisplatin og 5-fluoruracil eller kapecitabin i avansert esophageal og gastrisk adenokarsinom

Fase I-studie av imatinib, cisplatin og 5-fluoruracil eller kapecitabin i avansert esophageal og mage adenokarsinom
Abstract
Bakgrunn
tross alt fordel levert av etablert behandling prognose av magekreft er fortsatt dårlig. Målrettet hemming av plate avledet vekstfaktor reseptor (PDGFR) med imatinib kan påvirke tumorvekst og forsterke kjemoterapeutiske effekter.
Metoder
Denne fase I-studie vurderes dosebegrensende toksisitet (DLT) av imatinib combinated med kjemoterapi i henhold til en 3- pasient kohort dose-eskalerende design. Trettifem pasienter fikk cisplatin (60 mg /m 2 d1 q 3w) /kapecitabin (1250 mg /m 2 bud d1-14 q 21) eller cisplatin (50 mg /m 2 d1 q 2w) /5-fluoruracil (2 g /m 2 d1, q 1w). Imatinib ble startet d -. 4 med doseøkning 300-700 mg daglig i 100 mg om gangen
Resultater
På imatinib dosenivå 1 (300 mg) en DLT ble observert, var tre flere pasienter inkludert uten videre DLT. På dosenivå 5 (700 mg) forekom to mage perforeringer, så 600 mg imatinib dukket opp som den høyeste tolererte dose. Store karakteren 3/4 toksisitet var kvalme (6%), anemi (6%) og tretthet (3%). Response vurdering viste delvis respons hos 27% og stabil sykdom i 43% av assessable pasientene.
Konklusjoner
Kombinasjon av imatinib og kjemoterapi er godt tolerert. Responsratene var ikke bedre enn de standardbehandling. . Videre undersøkelser av en større gruppe pasienter er nødvendig for å bekrefte forsterkningen av kjemoterapi effekter av imatinib
Trial registrering
European Clinical Trials Database: Eudra-CT2006-005792-17 og kliniske forsøk Database: NCT00601510
nøkkelord
Imatinib PDGF mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP kjemoterapi Bakgrunn
Bevis for nytte av kjemoterapi hos pasienter med avansert gastroøsofageal og magekreft øker. Flere studier viste bedre total overlevelse og livskvalitet for kjemoterapi sammenlignet med beste støttebehandling [1-3]. Også en rekke kliniske studier viste overlegenhet av kombinasjonsbehandling enn monoterapi [4]. Men reseksjon er fortsatt den eneste sjansen for helbredelse og de fleste pasientene stede med avansert sykdom i utgangspunktet. Til tross for alle positive effektene av pre- og perioperativ kjemoterapi, tilbakefall av magekreft er høye. Integrering av målrettet terapi til nye behandlingsstrategier kan gi en ekstra fordel, men faktisk erfaring på dette feltet er begrenset til bare noen få forsøk [5] Reseptor tyrosin kinaser (RTK).
Representerer en interessant molekylære mål på grunn av sin sentrale rolle i signaltransduksjon og malign transformasjon. De har en viktig funksjon i regulering av cellevekst, utvikling, metastase og apoptose [6-8]. Blodplateavledet vekstfaktor reseptor (PDGFR) som et trans RTK undergruppe er uttrykt i forskjellige humane tumorer, inkludert ovarie, mave og tykktarmskreft [9-12]. De plate avledet vekstfaktorer (PDGF) proteiner utgjør flere isoformer: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC og PDGF-DD [13]. PDGF α-reseptoren binder alle varianter med unntak av PDGF-DD, mens β-reseptoren binder bare PDGF-BB. PDGFs er kraftige kjemotaktiske og mitogene vekstfaktorer for fibroblaster, endotelceller og glatte muskelceller. De stimulerer veksten av stromale vev i maligne tumorer av aktiverende såkalte karsinom-assosiert fibroblaster (kafeer) [14]. I tillegg til at de har blitt funnet å fremme angiogenese [15], for å rekruttere pericytes [16], og til å påvirke interstitiell fluidtrykk (IFP) som er ansvarlig for den transvascular transport av kjemoterapeutiske [17]. Derfor hemming av PDGF RTK- signaliserer løfter interessante effekter på tumorvekst.
Imatinib (Glivec ®) er en svært selektiv hemmer av RTK familie bestående Abl, Bcr-Abl fusion protein som finnes i de fleste tilfeller av kronisk myelogen leukemi ( CML), PDGFR- α og -β, og produktet av c-kit proto-onkogen (kIT). Hos pasienter med KML og hos pasienter med c-kit-positive gastrointestinal stroma svulster imatinib terapi er en godt tolerert og effektiv behandlingsstrategi. Flere studier demonstrerte den sentrale rollen av PDGF-B og PDGFR-β ekspresjon for human gastrisk karsinom så vel i modeller mus [8] som i gastrisk carcinom cellelinjer og kirurgiske prøver [18]. Forfatterne antar lovende effekter ved blokaden av PDGFR signalveier. I henhold til dette, våre egne prekliniske data viser magekreftceller som uttrykker PDGFR, så vel som c-kit og deres vekst blir tydeligvis hemmet av imatinib. Videre tidligere studier viste imatinib for å forsterke virkningene av cisplatin [7] og 5-fluoruracil og leukovorin [19] i visse kreftceller. Derfor blokkering av PDGF-mediert signaltransduksjon reaksjonsvei kan forsterke kjemoterapeutiske virkning ved behandling av magekreft. I musemodeller spesielt kombinasjon med høydose imatinib avdekket betydelig potens [8].
Denne fase I-studie ble utført for å evaluere sikkerhet og dosebegrensende toksisitet (DLT) av imatinib i kombinasjon med kjemoterapi hos pasienter med avansert esophageal og gastrisk adenokarsinom . Foruten docetaxel-baserte regimer og trastuzumab med terapi for HER2-positiv kreft, 5-fluoruracil (FU) -baserte kombinasjoner med cisplatin eller oksaliplatin regnes det kjemoterapeutiske standard. Den PLF- diett med 5-FU (F), leucovorin (L) og cisplatin (P) er en av de mest vanlige regimer [3, 20]. Imidlertid er 5-FU erstattes oftere ved sin prodrug Capecitabine, siden nyere studier viste non-inferiority av kapecitabin i forhold til infusjon FU og lignende toksisitet bortsett fra diaré og hånd-fot syndrom [21-23]. Derfor begge fluorpyrimidiner ble kombinert med cisplatin og imatinib for å vurdere giftigheten av denne behandlingen i mage og esophageal adenokarsinom pasienter.
Metoder
Preklinisk analyse
Foreløpige undersøkelser av PDGFR- og c-kit (CD 117 ) - uttrykk i magekreftceller ble utført på vevsprøver av 57 pasienter med magekreft (prøver ble hentet fra arkivet av avdeling for patologi, Kiel). Gjennomsnittsalderen for pasientene var 66 år (26-84), 31 mannlige og 26 kvinnelige pasienter (m: f = 1,2: 1). Magekreft ble klassifisert i henhold til Laurén inn i diffus type (27 pasienter) og tarm (30 pasienter). Parafin innebygde prøver ble kuttet på 3 mikrometer seriesnitt og plassert på glassplater. De ble deparaffinized og farget ved hjelp av hematoxylin og eosin. Etter forbehandling med EDTA immunfarging ble utført med et monoklonalt antistoff mot PDGFR-β (R &D Systems, fortynning 1:20) og et polyklonalt antistoff mot CD117 (WAK-Chemie, Berlin, Tyskland, fortynning 1: 2000) som primært antistoff. Biotinylert anti-muse IgG /anti-kanin-IgG (Vector Laboratories, fortynning 1: 200) ble administrert som sekundært antistoff. Immunoreaksjoner ble visualisert med avidin biotin kompleks metode, påføring av et Vectastain ABC kit alkalisk fosfatase. Den biotinylert sekundært antistoff, avidin-pepperrot-peroksidase-konjugat, og den grunnleggende DAB løsningen ble påført, i henhold til produsentens instruksjoner. Alle prøvene ble kontra med hematoksylin. Primære antistoffer ble utelatt for negative kontroller.
Pasient valgbarhet
Denne multisenter åpen fase I-studie ble godkjent av etikkomiteer i de deltakende sentre og registrert i European Clinical Trials Database (Eudra-CT 2006-005792-17 ) og Clinical Trials Database (NCT 00601510). Alle inkluderte pasientene ga sin skriftlig informert samtykke. Inklusjonskriteriene ble definert: histologisk bekreftet avansert esophageal eller adenokarsinom i ventrikkel, tilstedeværelse av minst en målbar lesjon i henhold til RECIST kriterier, tilstrekkelig blodkreft, lever- og nyrefunksjonen - definert som: hvite blodceller (WBC) teller ≥ 3000 /mikroliter, nøytrofile granulocytter telle (ANC) ≥ 2000 /ul, blodplater ≥ 100 000 /mikroliter, hemoglobinnivå ≥ 9,0 g /dl, total bilirubin < 2 ganger øvre normalgrense (ULN), ASAT og ALAT < 2,5 ganger UNL (eller < 5 x ULN dersom levermetastaser er tilstede), glomerulusfiltrasjon (GFR) ≥ 60ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus ≤ 2. Eksklusjonskriterier var: Enhver annen aktiv primære malignitet , alvorlig ukontrollert medisinsk sykdom, hjertefeil (New York Heart Association III-IV), kroniske leversykdommer, kjent hjernemetastaser, kjent for diagnostisering av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, som er kjent dihydropyrimidin dehydrogenase-mangel, samtidig bruk av Sorivudin eller beslektede stoffer , tidligere strålebehandling til ≥ 25% av benmarg eller en større operasjon innen 2 uker før studiestart.
Behandling design
Denne rettssaken er designet for å vurdere sikkerhet og toleranse av imatinib kombineres med kjemoterapi for å bestemme den maksimale toler dose (MTD). Pasientene fikk imatinib og kjemoterapi med cisplatin og kapecitabin eller cisplatin og 5-FU /Leucovorin henhold til behandlingsregimer presentert i tabell 1. Therapy regime ble valgt i henhold til pasientenes preferanser for infusjon 5-FU eller oralt administrert kapecitabin. Imatinib ble gitt oralt som en enkeltdose start på dag -4 og fortsatte gjennom hele behandlingssyklus. Behandlingen diett relatert til en doseøkning design med årskull av tre til seks pasienter i henhold til Fibonacci ordningen. Imatinib dosering startet på 300 mg og maksimal dose nivå for å nå var 800 mg. Hvis ingen av tre pasienter hadde dosebegrensende toksisitet (DLT), ble dose eskalerte i 100 mg om gangen kohort-til-kohorten. Hvis en av tre pasienter opplevde en DLT ble tre mer pasienter inkludert i denne kohorten. Ytterligere doseøkning ble kun tillatt dersom ikke mer enn en av seks hadde DLT. MTD var den høyeste dose av imatinib som resulterte i DLT i færre enn én av tre eller to i 6 pasienter pr årskull. Bare toksisitet i løpet av de tre første syklusene ble ansett for å definere MTD. Kombinasjonsbehandling fortsatte til best respons, tegn på progressiv sykdom, uakseptabel toksisitet, død eller tilbaketrekking av pasienter samtykke. Den foreløpige antitumor aktivitet ble definert som en sekundær objective.Table 1 kjemoterapiregimer
Stoff
Dose (mg /m2)
Application
Schedule

PLF qd 50
cisplatin
50
en time infusjon
d 1, 15, 29
5-fluoruracil
2000
24-timers infusjon
d 1, 8, 15, 22, 29,36
folinsyre
500
2 timers infusjon
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP qd 22
cisplatin
60
en time infusjon
d en
kapecitabin
1250
bud po
d 1 -14
toksisitet og effektmålingen
sikkerhet og toksisitet vurdering var utført av vanlige pasientintervjuer, laboratorietester og fysiske undersøkelser. Potensielle dosebegrensende toksisitet ble gradert i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC versjon 3.0). Dosebegrensende toksisitet (DLT) ble definert som grad 3 nøytropeni med feber eller infeksjon; grad 4 nøytropeni vedvarende ≥ 7 dager; grad 3 trombocytopeni med blødning eller grad 4 trombocytopeni > 7 dager; hvilken som helst ikke-hematologisk toksisitet av grad 3 eller 4, bortsett fra alopesi, kvalme og oppkast; Økningen i urinretensjon Parametere ≥ grad 2; perifer sensorisk nevropati ≥ grad 3. Forholdet mellom studiemedisin og toksisitet ble evaluert med hensyn til forskjeller i bivirkninger av fluoruracil /folinsyre og kapecitabin. Dosejusteringer var gjennomført på følgende måte: Hvis en pasient opplevde en ikke-hematologisk ≥ grad 2 toksisitet administrering av studiemedisin og kjemoterapi ble holdt tilbake inntil toksisiteten har gått til ≤ grad 1. Deretter kjemoterapi og imatinib ble gjenopptatt med samme daglige dose. Hvis grad 2 toksisitet recurred dose av det mistenkte liggende stoffet ble redusert i henhold til en forutbestemt ordning. Dersom kriteriene for videreføring av kjemoterapi ikke var oppfylt etter 2 uker med dosejustering eller behandling brekke pasienten ble trukket fra rettssaken. Hvis hematologisk toksisitet ≥ grad 3 oppstod behandlingen måtte avbrytes inntil toksisitets hadde løst til ≤ grad 1. Imatinib og kjemoterapi fortsatte med samme dose hvis toksisitet løst innen to uker. Hvis toksisitet ≥ grad to faste eller recurred imatinib måtte holdes tilbake og terapi måtte tilpasses henvisning til studiet ordningen. Ingen dosereduksjoner ble utført for ≥ grad 3 anemi.
Antitumor aktivitet ble vurdert som en funksjon av objektiv tumorrespons. For effektmålingen CT eller MR ble utført før oppstart av studien behandling, etter 6 uker og deretter hver 12. uke til sykdomsprogresjon eller studere tilbaketrekning fra noen annen årsak. Svarene ble definert i henhold til RECIST kriterier og klassifisert i henhold til WHOs-kriteriene.
Resultater
Expression of PDGFR og c-kit i magekreft
uttrykk og romlig fordeling av PDGFR-β ble undersøkt ved immunhistokjemi av vevsprøver oppnås ved kirurgi fra 20 pasienter. Farging for PDGFR-β ble funnet i hver prøve. PDGFR-β ble påvist i tumorcellene fra 16 pasienter mer vanlig i tarmtypen [9 (100%) av pasientene] enn i diffust typen [6 (55%) av pasientene]. En cytoplasmatisk farge på mindre enn 10% av tumorcellene ble funnet i 6 tilfeller, en farging av 10-50% i tre, og en farging av mer enn 50% ble funnet i 7 tumorer. Bortsett fra tumorceller, uttrykt gastrisk flate epitel PDGFR-β av 10 pasienter, og glatte muskelceller av muscularis slimhinner eller muscularis propria i 18 pasienter. Interessant nok ble PDGFR-β uttrykte også fra moderat til sterkt av muskelceller av fartøyet vegger i 19 pasienter (figur 1). Figur 1 PDGF-immunhistokjemi. Uttrykk for PDGFR-β i magekreft prøver: Tarm type (a) magekreft uttrykte oftere PDGFR-β, mens diffus type (b) ofte viste ingen uttrykk. Legg merke sterk ekspresjon av PDGFR-β i overflaten epitel (b). Interessant, PDGFR-β, ble også funnet i myocytter av tumor blodkar (c, d). Anti PDGFR-β, hematoxylin counterstain; Originale forstørrelser. X400 (a), x200 (b, d)
å bestemme uttrykk og romlig fordeling av CD117 immunhistokjemisk analyse ble utført i neoplastiske og ikke-neoplastiske vevsprøver fra 37 pasienter. CD117 immunreaktivitet var til stede i hver prøve, ble det funnet i hvert tilfelle i mastceller og i celler av Cajal. Tumorcellene farget for CD117 i 4 (11%) pasienter. I 3 tilfeller mindre enn 10% av tumorcellene uttrykt CD117 og i et enkelt tilfelle 10-50% av tumorcellene. I 3 vevsprøver en svak ekspresjon av CD117 ble funnet i noen få celler av tumor stroma (figur 2). Figur 2 C-kit-immunhistokjemi. Uttrykk av CD117 i magekreft prøver: Tarm type (a, b-pilspiss) og diffus type (d) magekreft prøver lukkede CD117-immunoreactive mastceller. Av og til ble CD117 uttrykt ved tumorceller (b) og stromale celler (c-pilspiss). Anti-CD117, hematoxylin counterstain; Originale forstørrelser. X400
Pasienter
Fra mars 2008 til november 2010 39 pasienter ble inkludert i studien. To pasienter droppet ut på grunn av en rask forverring av allmenntilstand før behandlingen starter. En pasient besluttet å ha chemoembolisation av levermetastaser og en pasient trakk samtykke av personlige grunner før første dose. Dermed 35 pasienter var kvalifisert for studiet og tildelt 5 behandlingsrom kohorter. Median alder var 61 år (range, 39-76 år), og 21 (60%) av pasientene hadde en ECOG PS på 0. I 15 (43%) pasienter uten bevis for fjernmetastaser behandling ble startet som neoadjuvant behandling. De resterende 20 (57%) pasienter fikk palliativ kjemoterapi hensikt på grunn av fjernmetastaser, en inoperabel primærtumor eller kreft manifestasjon som et tilbakefall av kreft. En pasient i utgangspunktet anses unresectable gikk kirurgi etter særlig krymping av en paraesophageal lymfeknutemetastase. Trettifem pasienter var assessable for toksisitet og sikkerhetsanalyser, 25 (71%) av pasientene var assessable for effekt. Baseline er oppsummert i tabell 2.Table 2 Pasient baseline (n = 35)
Kjennetegn
N = 35
Median alder (range), år
61 (39 -76)
Mann /kvinne
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG en
13
ECOG 2
en
primær tumorlokalisering
gastroøsofageal krysset
16
magen
19
Histologi
brønn /moderat differensiert
6
dårlig differentiaited /signet- ring celletype
21
Disease status
Lokalavansert
19
Metastatisk
22
metastaser
Lever
12
Lymfeknuter
11
peritoneum
4
Lung
5
Bone
2
Andre
1 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, Performance status.
Sikkerhet, toleranse og MTD
De 35 kvalifiserte pasienter ble behandlet i 5 kohorter 5 doseringsnivåer imatinib. På imatinib dosenivå 1 (300 mg) i løpet av 3 pasienter ble observert en DLT består av umiddelbar gastrointestinal intoleranse med grad 3 kvalme og anoreksi. Ifølge tre-pasient-kohortstudie utformingen tre mer pasienter ble inkludert i denne dosen gruppen og ikke lenger DLT dukket opp. Den imatinibdosen ble videresendt via tre kohorter uten noen ekstra DLT oppstått.
På dosenivå 5 (700mg imatinib) to mage perforeringer skjedde. Den første pasienten (73 år gammel, mann) med magekreft opplevd dette alvorlig bivirkning 4 uker etter behandlingsstart. Imatinib inntak hadde varte bare syv dager før dette tidspunkt fordi tilbakevendende moderat toksisitet (kvalme, diaré) ble observert og krevde - sammen med de forverrede generelle betingelse gjentatte sykehusinnleggelse og behandling pauser. Etter utseende av de første symptomene mage perforasjon ble diagnostisert umiddelbart og akutt kirurgi ble utført. I utgangspunktet pasienten gjenvinnes som forventet etter operasjonen, men så skjedde flere cerebrale anfall. CT scan avdekket omfattende hjernemetastaser. Det ble besluttet ikke å fortsette med kreftbehandling i lys av den fatale prognose og pasienten døde kort tid etterpå mens du mottar palliativ behandling. Det andre tilfellet av mage perforering utviklet i en 55 år gammel kvinne magekreftpasient 7 dager etter behandlingsstart med 7 dager etter imatinib inntak fullført. Akutt kirurgi for denne pasienten ble utført i et lokalt sykehus og pasienten restituert uten sekvele.
Angående disse dosebegrensende hendelser imatinib dosenivå 4 (600 mg) ble definert som den høyeste tolererte dose (tabell 3). Alle pasientene i tillegg meldt ble tildelt dette dosenivået til antall pasienter evaluert for respons analyse var reached.Table tre dosebegrensende toksiske effekter ved dosenivå
Dosenivå (mg)
n

dosebegrensende toksisitet (n)
300
6
kvalme, anoreksi (1)
400
3 -
500
3
-
600
11 -
700
2
mage perforasjon (2)
Median behandlingsvarighet var 14 uker (range 1-24). De fleste av bivirkningene var grad 1 (65%) og 2 (21%). Major klasse 3 (14%) og klasse 4 (1%) toksisitet var kvalme (6%), anemi (6%), utmattelse (3%) og øvre GI blødning (3%). Det var ingen forskjell avhengig av valgt kjemoterapeutiske regime (fluoruracil eller kapecitabin). Dosereduksjon av kjemoterapi var nødvendig i 7% av den administrerte sykluser uten merkbar sammenheng med dosenivå av imatinib. Ingen pasienter døde som følge av behandlingsrelatert toksisitet. Toksisitet er presentert i Tabell 4.Table 4 toksisitet i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
Dosenivå (mg)
1 (300)
2 (400)

3 (500)
4 (600)
5 (700)
Total
n
6
3
3
11
2
35
Toxicity klasse
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%)
hematologisk toksisitet

Anemi -
- -
-
1 - -
- -
en
1 - -
- -
1 (2,9)
2 (5,7) -
Nøytropeni -
-
-
1 - -
1 -
-
1 1 -
- -
-
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) -
-
Nonhematologic giftighet
Kvalme
5 -
-
1 -
-
1 -
-
10
2 -
-
- -
17 (48,6)
2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) -
-
Gastrointestinal perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
Gastrointestinal bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1 (2,9) -
Ødem /væskeansamling
1 - -
- -
-
2
1 -
5 -
- -
- -
8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9)
2 (5,7) -
Sensorisk nevropati
1 -
- -
- -
- -
-
3 -
- -
- -
fire (11,4) -
-
aktivitet
første effektmålingen ble utført 6 uker etter start av studien behandling. Ifølge studien protokollen bare pasienter som fikk imatinib i minst tre uker er assessable for effekt, forlater 25 av 35 kvalifiserte pasienter for analyse. Responsevaluering ved 6 uker viste delvis respons (PR) i 27%, stabil sykdom (SD) på 43% og progressiv sykdom (PD) i 13% av pasientene assessable. For det andre responsevaluering 12 uker senere 11 pasienter var assessable. Flertallet av de som ble oppnådd stabil sykdom (55%), ble delvis respons bekreftet hos 27% og 18% hadde progressiv sykdom. På begge evalueringene var det ingen forskjell i aktivitet om kreft lokalisering (esophageal eller magekreft) eller valgt kjemoterapeutiske tidsplan (cisplatin /kapecitabin eller cisplatin /5-fluoruracil /folinsyre). For 13 (37%) av pasientene som avbrøt behandlingen grunnet progressiv sykdom median tid til progresjon var 19 uker (range 6-57). Median total overlevelse for disse pasientene var 59 uker (range 22-103).
Diskusjon
forbedring av behandlingsalternativer for pasienter med avansert esophageal og mage adenokarsinom er en pågående utfordring med tanke på dårlig prognose. Så langt har effektiviteten av kjemoterapi i en preoperativ så vel som i et smertestillende middel situasjon er vist ved flere forsøk [2, 24]. Den overlegenhet av multiregimer enn monoterapi har blitt bevist. Derfor er store anstrengelser for tiden gjort for å forbedre kreft effekter av cellegift. Integreringen av molekylære målrettede midler inn vanligste behandlingsplaner kan være en lovende tilnærming.
I denne studien, sikkerhet og toleranse av imatinib i kombinasjon med 5-FU og platin-basert kjemoterapi ble evaluert for å bestemme MTD. Analyse av toksisitetsdata fra behandling av 35 pasienter i en 3-pasient-kohort dose-eskalerende utforming avslørte 600 mg imatinib som MTD. Dette funnet er lik resultatene fra studien av Al-Batran et al., Som hadde undersøkt imatinib kombineres med 5-FU /folinsyre kjemoterapi i gastrointestinale kreft [19]. De observerte bivirkningene var moderat og det meste av toksisiteten sett var knyttet til kjemoterapi eller progresjon av tumorsykdom. Grad 3 og grad 4 toksisitet er sammenlignbare med det som er publisert i tidligere studier med 5-FU og platinabaserte behandlinger. Uventet ingen grad 3 og 4 diaré oppstod, og bare en betydelig tilfelle av ødem eller væskeretensjon ble registrert.
To mage perforeringer utgjorde de mest alvorlige hendelsene i denne rettssaken. Akutt kirurgi i både pasienter gitt umiddelbar omsorg og ingen livstruende konsekvenser ble observert. Men årsakene og bakenforliggende biologiske mekanismer for perforeringene fortsatt uklare. En særlig sterk virkning på tumorvevet ved doseringsnivå på 700 mg imatinib kan bli diskutert. Det er flere tilfeller av perforeringer i løpet av imatinib terapi nevnt i litteraturen, hovedsakelig på grunn av en rask respons av primærtumor eller metastaser [25]. Men i begge tilfeller perforering fremkom allerede etter 7 dager med imatinib inntak og derfor etter bare en kurs av kjemoterapi. En pasient fikk perforering 4 uker etter behandlingen starte med gjentatte avbrudd av behandling som beskrevet tidligere. Histopatologiske analyse av resected prøvene viste dårlig differensierte svulster med transmuralt infiltrasjon i begge tilfeller som anses å være en negativ prognostisk faktor [26]. Disse funnene kan hevde at de primære svulster var årsaken til perforeringene, men endelig avgjørelse var umulig. I tillegg kan øket opptak av kjemoterapi inn i kreftceller mediert av imatinib være en ytterligere årsak til den observerte store effekten av kombinasjonsbehandlingen på primærmagekreft.
Angående aktivitet av kombinasjonen av imatinib og kjemoterapi ikke fullstendig oppfylle forventningene . Sammenlignet med responsrate på om lag 38% ved behandling med cisplatin /5-FU /leucovorin rapportert i tidligere studier [27] resultatene av denne rettssaken lag litt bak. I kombinasjon med de observerte perforeringene i to pasienter ved et meget tidlig tidspunkt av behandling den observerte redusert respons hastighet kan tyde på at en kombinasjon av kjemoterapi med imatinib fører til en hurtig og dramatisk reduksjon av kreftceller, men at kreftcellene til slutt utvikle resistensmekanismer tidlig som motvirker den observerte opprinnelige tumorkrympning. Likevel ble denne fase I-studie designet for å avgjøre den høyeste tolererte dose. Tatt i betraktning det lave antallet pasienter assessable for svar, kan ingen endelige konklusjoner gjøres.
Konklusjoner
Oppsummert ble kombinasjonen av imatinib og cisplatin-basert kjemoterapi godt tolerert. En dose på 600 mg imatinib daglig ble definert som den høyeste tolererte dose i denne studien. Anticancer aktivitet av denne kombinasjon, ble det observert forbigående og tidlig. Derfor kan dette behandlingsregimet gi fordeler, spesielt i den preoperative omgivelser. Men videre undersøkelser - særlig av en større gruppe pasienter - er nødvendig for å bekrefte forsterkningen av kjemoterapi effekter av imatinib i denne og andre kreftformer
Erklæringer
Takk
Forfatterne takker det tekniske universitetet i München (Tyskland. ) for å sponse rettssaken og Novartis Pharma GmbH (Tyskland) for sponsing. Datainnsamling og studere overvåking ble støttet av studiesenteret ved det tekniske universitetet i München.
Forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes opprinnelige innsendte filer for bilder. 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 2 konkurrerende interesser
A. Krause er ansatt i Novartis. Alle andre forfattere erklære ingen interessekonflikter
Forfatternes bidrag
Den authors` bidrag er følgende:. MM bidratt med gjennomføringen av studieprotokoll, analyser av funn og skriving av manuskriptet. OED unnfanget grunnstudie konseptet og utformingen av protokollen i tillegg bidro han med tolkning av funnene og redigere manuskriptet. KB utførte histopatologiske analyser. NS, SB og AK bidratt med tolkningen av de endelige resultatene og redigere manuskriptet. RC og hans forskerteam utførte og optimalisert immunhistokjemiske analyser. RH og RMS bidratt med å revidere manuskriptet og diskutere passende dom av resultatene. Alle forfatterne lest og godkjent den endelige manuskriptet.

• Genetisk polymorfisme i osteopontin arrangøren øker risikoen for avstand metastaser og død hos kinesiske pasienter med mage cancer
• Association of IL-1beta genet polymorfisme med kakeksi fra lokalavansert mage cancer