Faza I imatinib, cisplatina in 5-fluorouracil ali kapecitabinom v naprednih požiralnika in želodca adenokarcinom

Študija faze I imatinib, cisplatina in 5-fluorouracil ali kapecitabinom v naprednih požiralnika in želodca adenokarcinom
Abstract
Ozadje
Kljub vsem koristi, ki jih ima terapije prognozo raka želodca še vedno slaba. Ciljno usmerjena zaviranje trombocitov rastni faktor receptor (PDGFR), ki ga imatinib lahko vpliva na rast tumorjev in širiti kemoterapije učinke.
Metode
Ta faze študija je ocenila tudi omejujejo njihov odmerek toksičnosti (DLT) imatiniba combinated s kemoterapijo v skladu s 3- kohorta bolnik odmerka stopnjevala design. Petintrideset bolniki dobili cisplatin (60 mg /m 2 d1 q 3W) /kapecitabin (1.250 mg /m 2 ponudba d1-14 q 21) ali cisplatin (50 mg /m 2 d1 q 2W) /5-fluorouracil (2 g /m 2 d1, q 1W). Imatinib je začela d -. 4 z zviševanjem odmerka od 300 do 700 mg enkrat na dan na 100 mg,
Rezultati
Na ravni imatinib odmerka 1 (300 mg) opazili eno DLT, so bile še tri bolnike vključili brez nadaljnjega DLT. V odmerku 5 (700 mg) zgodila dva želodca perforacije, da 600 mg imatinib pojavila kot maksimalne tolerirane doze. Glavni razred 3/4 toksičnosti so bili slabost (6%), anemija (6%) in utrujenost (3%). vrednotenje odziva pokazala delni odziv pri 27% in stabilno bolezen v 43% obdavčljivimi bolnikov.
sklepe
Kombinacija imatiniba in kemoterapije je dobro prenašali. Stopnje odziva ni bilo boljše od tistih, ki standardno terapijo. . So potrebne nadaljnje preiskave večjo skupino bolnikov, za potrditev ojačanje učinkov kemoterapije, ki imatiniba
registracija Trial
Evropske kliničnem preizkušanju Database: Eudra-CT2006-005792-17 in kliničnih študij Database: NCT00601510
Ključne besede
Imatinib PDGF rak želodca kemoterapijo Ozadje
Dokaz za korist kemoterapije pri bolnikih z napredovalim gastroezofagealni in rakom želodca narašča. Številne študije so pokazale izboljšanje skupnega preživetja in kakovosti življenja za kemoterapije v primerjavi z najboljšo podporno oskrbo [1-3]. Tudi različne kliničnih raziskavah pokazala premoč kombinacije zdravil preko terapije z enim sredstvom [4]. Ampak resekcija je še vedno edina možnost za ozdravitev in večini bolnikov prisotne z napredovalo boleznijo sprva. Kljub vsem pozitivnim učinkom predhodnega in perioperativne kemoterapija, ponovitev bolezni stopnje raka želodca so visoki. Integracija usmerjenih terapij v novih strategij zdravljenja lahko zagotovi dodatno ugodnost, ampak dejansko izkušnje na tem področju je omejena na le nekaj poskusov [5].
Receptorjev tirozin kinaz (RTK) predstavljajo zanimivo molekulsko tarčo zaradi svoje ključne vloge v prenos signalov in maligno transformacijo. Imajo pomembno vlogo pri regulaciji celične rasti, razvoja, metastaz in apoptoze [6-8]. receptorji rastnih faktorjev so trombocitov izpeljani (PDGFR), kot transmembranski RTK podskupine so izražene v različnih človeških tumorjev, vključno jajčnikov, želodca in kolorektalnega raka [9-12]. dejavniki rasti trombocitov izvira (PDGF) beljakovine predstavljajo več izo: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC in PDGF-DD [13]. PDGF α-receptor veže vse variante razen PDGF-DD, medtem ko je β-receptor veže samo PDGF-BB. PDGFs so močni kemotaktičnih in mitogenih rastnih faktorjev za fibroblastov, endotelijskih celic in gladkih mišičnih celic. Stimulirajo rast stromalni tkiva pri malignih tumorjev, ki jih aktivirajo ti karcinomom povezan fibroblastov (KGZS) [14]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da spodbuja angiogenezo [15], da se zaposlijo pericytes [16] in da vplivajo na intersticijsko tlak tekočine (IFP), ki je odgovoren za transvascular prevoz kemoterapevtiki [17]. Zato zaviranje PDGF RTK- signalizacijo obljube zanimive učinke na rast tumorjev.
Imatinib (Glivec ®) je visoko selektiven zaviralec družine RTK obsega ABL je Bcr-Abl fuzijski protein najdemo v večini primerov kronične mieloične levkemije ( CML), PDGFR- α in -β, ter produkt c-kit proto-onkogena (kIT). Pri bolnikih s KML in pri bolnikih s c-kit-pozitiven gastrointestinalni stromalni tumorji imatinib terapija je dobro prenaša in učinkovito strategijo zdravljenja. Več poskusi pokazali, osrednjo vlogo PDGF-B in PDGFR-beta izražanja karcinom človeške želodčne kot tudi v modelih z miško [8] kot v želodcu karcinom celičnih linijah in kirurških vzorcev [18]. Avtorji domnevajo obetavne učinke z blokado PDGFR signalnih poti. Glede na to, naše predklinični podatki kažejo, želodčne rakave celice, ki izražajo PDGFR kot tudi c-kit in njihova rast pa očitno zavira imatiniba. Nadalje, prejšnje študije so pokazale, imatinib, da razširijo učinke cisplatinom [7] in 5-fluorouracil in levkovorinom [19] v nekaterih rakavih celic. Zato blokiranje PDGF posredovanega signala transdukcijsko pot lahko povečajo kemoterapevtskih učinke pri zdravljenju raka želodca. Pri modelih z miško še posebej v kombinaciji z imatinibom visokih odmerkih, pomembno moč [8].
Ta faza I študija je bila izvedena za oceno varnosti in odmerek omejuje toksičnost (DLT) imatiniba v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih z napredovalim požiralnika in želodca adenokarcinomom . Poleg tega temelji na zdravilo Docetaxel režimih in trastuzumabom vsebuje zdravil za raka HER2 pozitivno, 5-fluorouracil (FU), ki temelji kombinacije s cisplatinom in oksaliplatina štejejo kemoterapevtsko standard. PLF- režim s 5-FU (F), levkovorina (L) in cisplatinom (P) je eden izmed najpogostejših režimov [3, 20]. Vendar pa je 5-FU pogosteje menjavati ga je predzdravilo kapecitabin, saj nedavne študije izkazalo neinferiornosti kapecitabinom v primerjavi s infundiranimi FU in podobnih toksičnih učinkov, razen driska in sindrom roka-noga [21-23]. Zato sta bili obe fluoropirimidinov v kombinaciji s cisplatinom in imatiniba, da bi ocenili toksičnost te terapije pri bolnikih želodca in požiralnika adenokarcinom.
Metode
Predklinični analizo
predhodnih preiskav o PDGFR- in c-kit (CD 117 ) - izraz v želodčnih rakavih celic smo izvedli na tkivnih vzorcih 57 bolnikov z rakom želodca (osebki so bili pridobljeni iz arhiva oddelka za patologijo, Kiel). Povprečna starost bolnikov je bila 66 let (razpon od 26 do 84), 31 moških in 26 ženskih predmetov (m: f = 1,2: 1). Rak želodca je bil razvrščen v skladu z Lauren v razpršeni tip (27 bolnikov) in črevesju (30 bolnikov). Parafinski zaliti osebki so se zmanjšale na 3 mikrometrov zaporedne odseke in dajo na steklenih ploščicah. Bili so deparaffinized in obarvajo z uporabo Hematoxylin in eozinom. Potem ko je predobdelava z EDTA imunskim barvanjem izvaja z monoklonskih protiteles proti PDGFR-P (R & D Systems, redčenje 1:20) in poliklonskega protitelesa proti CD117 (WAK Chemie, Berlin, Nemčija, redčenje 1: 2000) kot primarna protitelesa. Biotinilirano anti-mouse IgG /anti-rabbit IgG (Vector Laboratories, redčenje 1: 200), so kot sekundarno protitelesa. Imunske reakcije so bile vidne tudi pri avidinom biotina kompleksne metode, z uporabo kompleta za alkalno fosfatazo Vectastain ABC. je bilo uporabljeno biotiniliranega sekundarno protitelo je avidin-hrenova peroksidaza-konjugat, in osnovna raztopina DAB, v skladu z navodili proizvajalca. Vsi osebki so jih nasprotno z hematoksilinom. Primarna protitelesa so izpuščene pri negativni kontroli.
Primernost bolnika
Ta multicentrični odprti fazi etiket sem študij je bil odobren s strani odborov za etiko sodelujočih centrov in registrirana pri Evropski zbirki podatkov o kliničnih preskusih (Eudra-CT 2006-005792-17 ) in preizkusi Database Klinični (NCT 00601510). Vsi vključeni bolniki so dali pisno privolitev. so opredeljena merila za vključitev: histološko potrjeni napredno požiralnika ali želodca adenokarcinom, prisotnost vsaj enega merljive lezije v skladu z merili kriterijih RECIST, ustrezno krvotvorne, jetrno in ledvično funkcijo - definirana kot: belih krvnih celic (levkocitov) štejejo ≥ 3000 /ul, absolutno nevtrofilcev štetje (ANC) ≥ 2000 /ul, trombocitov ≥ 100.000 /ul, raven hemoglobina ≥ 9,0 g /dl, skupni bilirubin < 2-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN), AST in ALT < 2,5-krat unl (ali < 5 x ULN, če so prisotne jetrne metastaze), hitrost glomerulne filtracije (GFR) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance stanje ≤ 2. Merila za izključitev so: Vsak drug aktiven primarni malignost , huda nenadzorovana medicinske bolezen, srčna insuficienca (New York Heart Association III-IV), kronične bolezni jeter, znan možganskih metastaz, znana diagnoza virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), znan dihidropirimidin dehidrogenaze, pomanjkanje, sočasna uporaba Sorivudin ali sorodnih snovi Dosedanje obsevanje ≥ 25% kostnega mozga ali večje operacije v 2 tednih pred začetkom študije.
oblika zdravljenja
Ta sojenja je bil zasnovan za ocenjevanje varnosti in prenašanje imatiniba v kombinaciji s kemoterapijo, da bi določili najvišjo dovoljeno odmerek (MTD). Bolniki so prejemali imatinib in kemoterapijo s cisplatinom in kapecitabinom ali cisplatinom in 5-FU /levkovorinu v skladu z režimi zdravljenja, predstavljene v tabeli 1. Therapy režim je bila izbrana glede na bolnikov preference za infundiranimi 5-FU ali peroralno kapecitabinom. Imatinib je peroralno eno samo začetni odmerek na dan -4 in nadaljuje skozi celoten ciklus zdravljenja. Režim terapije, povezanih s projektom zviševanjem odmerka s kohort tri do šest bolnikov po shemi Fibonacci. Imatinib odmerek začel na 300 mg in največjo velikost odmerka, da bi dosegli znašala 800 mg. Če bi nobeden od treh bolnikov odmerek omejuje toksičnost (DLT), je odmerek povečajte na 100 mg, kohorto-to-kohorti. Če je eden od treh bolnikov doživela DLT, so bili še trije bolniki v tej kohorti. Nadaljnje stopnjevanje odmerka je dovoljena le, če ne več kot eno od šestih imela DLT. MTD je bil največji odmerek imatiniba, ki je povzročilo DLT v manj kot enem 3 ali 2 v 6 bolnikov na kohorte. Samo toksičnosti v prvih treh ciklusih so se šteli za opredelitev MTD. Kombinirano zdravljenje nadaljuje, dokler najboljši odgovor, dokaz napredujočo boleznijo, nesprejemljive toksičnosti, smrti ali umika bolnikov privolitve. Predhodno protitumorsko aktivnost je bila opredeljena kot sekundarni objective.Table 1 kemoterapijami
Snov
odmerek (mg /m2)
Uporaba
Razpored

PLF qd 50
cisplatinom
50
1 uro infundiranja
d 1, 15, 29
5-fluorouracil
2000
24 ur infuzija
d 1, 8, 15, 22, 29,36
levkovorina
500
2 uri infuzijo
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP QD 22
cisplatin
60
1 uro infundiranja
d 1
kapecitabin
1250
ponudba PO
d je 1 -14
strupenost in ocene učinkovitosti
varnosti in toksičnosti ocene z rednimi pogovori bolnikov, laboratorijskih preiskav in fizične preglede opraviti. Potencialni toksični učinki omejevanja odmerjanja so razvrščeni v skladu z merili National Cancer Institute Skupna toksičnosti (NCI-CTC različica 3.0). Odmerek omejevanje toksičnost (DLT) je bil opredeljen kot 3. stopnje nevtropenije s povišano telesno temperaturo ali okužbo; nevtropenija 4. stopnje vztrajanja ≥ 7 dni; razred 3 trombocitopenija s krvavitvijo ali trombocitopenija 4. stopnje pa > 7 dni; koli niso hematološko toksičnost stopnje 3 ali 4, razen alopecije, slabosti in bruhanja; Povečanje zastajanja urina parametrov ≥ 2. stopnje; periferna senzorična nevropatija ≥ razred 3. Razmerje med študijskim zdravilom in toksičnosti je bila ocenjena glede na razlike v stranskih učinkih fluorouracil /levkovorina in kapecitabin. Prilagoditev odmerka je bila izvedena na naslednji način: Če bolnik ne-hematološki ≥ razred 2 upravljanje toksičnosti študijskega zdravila in kemoterapija bila zadržana, dokler se toksičnost na ≤ razred 1. Nato so kemoterapija in imatiniba se je nadaljevala ob istem dnevnem odmerku. Če razred 2 toksičnosti ponovila odmerek suma osnovne droge je bila zmanjšana po vnaprej določenem programu. Če merila za nadaljevanje kemoterapije niso bili izpolnjeni po 2 tednih spremembe odmerka ali zdravljenje prekinil bil bolnik umaknjen iz obravnave. Če je prišlo do hematološko toksičnost ≥ 3. stopnje je bilo zdravljenje prekiniti, dokler se toksičnost rešiti do ≤ stopnje 1. imatiniba in kemoterapije nadaljevala z istim odmerkom, če toksičnost rešena v dveh tednih. Če toksičnost ≥ 2. stopnje vztrajal ali pa so se ponovno pojavili imatinib, ki je zadržan in je zdravljenje treba prilagoditi se nanašajo na sistem študija. Zmanjševanje odmerka je bilo opravljenih za ≥ 3. stopnje anemije.
Protitumorsko aktivnost je bila ocenjena v odvisnosti od objektivnega odziva tumorja. Za učinkovitosti je bila opravljena presoja CT ali MRI skandiranje pred začetkom zdravljenja v študiji, po 6 tednih in nato na vsakih 12 tednov do napredovanja bolezni ali umika iz študije iz katerega koli drugega razloga. Odzivi so bili opredeljeni v skladu z merili kriterijih RECIST in razvrsti v skladu z WHO-merili.
Rezultati
Izražanje PDGFR in c-kit raka želodca
izražanja in prostorski razporeditvi PDGFR-ß je preiskovala imunohistokemijo s vzorci tkiva, pridobljen s kirurškim posegom od 20 bolnikov. Imunskim barvanjem za PDGFR-ß je bilo v vsakem vzorcu. PDGFR-β je bila odkrita v tumorskih celicah 16 bolnikov pogostejše v črevesju tipa [9 (100%) bolnikov] kot v difuzni tip [6 (55%) bolnikov]. Citoplazemskega obarvanje manj kot 10% tumorskih celic je bilo v 6 primerih je obarvanja 10-50% v treh, in obarvanje večjo od 50%, je bilo v 7 tumorjev. Poleg tumorskih celic, želodca površina epitela izrazil PDGFR-P 10 bolnikov, in gladke mišične celice muscularis sluznice ali muscularis proprie pri 18 bolnikih. Zanimivo je, da je bil PDGFR-β izrazil tudi zmerno do močno ga mišičnih celic v stenah žil pri 19 bolnikih (slika 1). Slika 1 PDGF-imunohistokemično. Izraz PDGFR-P v želodcu osebkov rakavih: intestinalno tipa (a), želodčni rak, izražena pogosteje PDGFR-P, medtem ko je razpršen tipa (b) pogosto ni pokazala ekspresijo. Upoštevajte močan izraz PDGFR-P v površinskih epitela (b). Zanimivo je, da je PDGFR-β, najdemo tudi v mišičnih celic tumorskih žile (c, d). Anti- PDGFR-β, hematoksilin za nasprotno; Original povečave:. X400 (a), X200 (b, d)
Za določitev izraz in prostorska razporeditev CD117 imunohistokemičnim analiza je bila opravljena v neoplastične in ne-neoplastične vzorcev tkiva od 37 bolnikov. CD117 radioinkorporacijo je prisotna v vsakem vzorcu, je bilo ugotovljeno, v vsakem primeru mastocitov in v celicah Cajal. Tumorske celice obarvamo za CD117 v 4 (11%) pacientov. V 3 primerih manj kot 10% tumorskih celic, izražene CD117 in v enem primeru 10-50% od tumorskih celic. V 3 tumor vzorci šibko izražanje CD117 je bilo v nekaj celic strome tumorja (slika 2). Slika 2 c-kit-imunohistokemično. Izražanje CD117 v želodčnih vzorcih raka: Črevesne tipa (a, b-ost) in difuzni tip (d) želodčni rak osebki zaprtih CD117-imunoreaktivnega mastocitov. Občasno so CD117 izražena z tumorskih celic (b) in stromalnih celic (c-puščice). Anti-CD117, hematoksilin za nasprotno; Original povečave. X400
Bolniki
Od marca 2008 do novembra 2010, 39 bolnikov je bilo vključenih v študijo. Dva bolnika sta padla ven zaradi hitrega poslabšanja njihovega splošnega stanja pred začetkom zdravljenja. En bolnik je odločila za chemoembolisation z metastazami v jetrih in en bolnik umaknil soglasje iz osebnih razlogov, pred prvega odmerka. Tako 35 bolniki so bili primerni za študijo in dodelijo 5 generacij zdravljenja. Srednja starost je bila 61 let (razpon, 39-76 let) in 21 (60%) je pri bolnikih z ECOG PS od 0. Za 15 (43%) bolnikih brez dokazov za terapijo oddaljene metastaze je začel kot neoadjuvantno zdravljenje. Preostalih 20 (57%) bolnikov je prejelo paliativno kemoterapijo namen zaradi oddaljenih zasevkov, neizrezljiv primarnega tumorja ali raka manifestacijo kot ponovitve maligne bolezni. En bolnik sprva šteje neizrezljivih operiranih po predvsem krčenju za paraesophageal bezgavkah metastaze. Petintrideset bolniki so bili za presojo glede strupenosti in varnostno analizo, je bilo 25 (71%) bolnikov za presojo glede učinkovitosti. Izhodiščne značilnosti so povzete v tabeli 2.Table 2 pacientov osnovne lastnosti (n = 35)
Značilnosti
N = 35
Povprečna starost (razpon), leta
61 (39 -76)
Moški /ženski
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1
Primarni tumor stran
gastroezofagealnem prehodu
16
želodec
19
Histologija
dobro /zmerno diferenciran
6
slabo differentiaited /signet- obroč tip celic
21
Bolezen stanje
lokalno napredovalo
19.
metastatskega
22
metastatskih mest
jetra
12
Bezgavke
11
peritonej
4
Lung
5
Bone
2
Drugo
1
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, splošno stanje zmogljivosti.
varnost, prenašanje in MTD
35 upravičeni bolniki so bili zdravljeni v 5 generacijah na 5 odmerkih od imatiniba. Na ravni odmerek imatiniba 1 (300 mg) v 3 bolnikih so opazili eno DLT sestavljen iz takojšnje prebavil nestrpnosti s 3. stopnje slabost in anoreksija. Glede na zasnovo študije 3-bolnika-kohorte so bili še trije bolniki v tej dozirni skupini in nadaljnje DLT pojavila. Odmerek imatiniba se je stopnjevalo s tremi več generacij brez dodatnih DLT naleteli.
Na odmerka 5 (700 mg imatiniba) se je pojavila dva želodca perforacije. Prvi bolnik (73-letni, moški) z rakom želodca doživeli to hud neželen dogodek 4 tedne po začetku zdravljenja. vnos Imatinib je trajala samo 7 dni, dokler te časovne točke, ker so opazili ponavljajoče se zmerno toksični učinki (slabost, driska) in zahteval - skupaj s slabšim splošnim pogojevanja ponavljajočih hospitalizacije in zdravljenja odmori. Po pojavu prvih simptomov je želodčni perforacija diagnosticirali takoj in nujna operacija je bila izvedena. Sprva je bolnik okreval po pričakovanjih po operaciji, nato pa je prišlo do več možganske napadi. Računalniški tomografiji je pokazala obsežne možganske metastaze. Odločeno je bilo, da ne bo nadaljevala s terapijo proti raku, ki je glede na usodne prognozo in bolnik je umrl kmalu zatem, ko prejemajo paliativno zdravljenje. Drugi primer želodca perforacije razvila v 55-letni ženski želodčni bolnik z rakom 7 dni po začetku zdravljenja s 7 dni vnosa imatinib končani. Zasilna kirurgija tega bolnika je bila izvedena v lokalni bolnišnici, in pacienta predelajo brez posledic.
Glede teh ravni omejuje odmerek dogodkov imatiniba odmerka 4 (600 mg) je bila opredeljena kot največji dovoljeni odmerek (tabela 3). Vse dodatno vključeni bolniki so bili dodeljeni tej odmerka, dokler se število bolnikov ovrednotena analizo odziva je reached.Table 3 Doza omejevanje toksične učinke z odmerkom
raven odmerek (mg)
n

odmerka omejevanje toksičnost (n)
300
6
slabost, anoreksija (1)
400
3 -
500
3
-
600
11 -
700
2
želodca perforacija (2)
trajanje Mediana zdravljenja je bil 14 tednov (razpon 1-24). Večina neželenih učinkov je bila ocena 1 (65%) in 2 (21%). Major razred 3 (14%) in razred 4 (1%) Toksičnost je bila slabost (6%), anemija (6%), utrujenost (3%) in zgornja GI krvavitev (3%). Ni bilo nobene razlike glede na izbrano kemoterapevtskega režima (fluorouracil ali kapecitabinom). zmanjšanje odmerka kemoterapije je bilo potrebno 7% nadzorovanih ciklov brez opaznih korelaciji z odmerkom imatiniba. Noben bolnik umrl zaradi toksičnosti, povezane zdravljenja. Toksičnosti, so predstavljeni v tabeli 4.Table 4 toksičnih učinkov v skladu z merili National Cancer Institute Skupna toksičnosti
raven odmerek (mg)
1 (300)
2 (400)

3 (500)
4 (600)
5 (700)
Skupaj
n
6
3
3
11
le 2
35

Toksičnost razred
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
02/01 (%)
3 (%)
4 (%)
hematološko toksičnost

Anemija
- -
- -
1 -
-
- -
1
1
- -
- -
1 (2,9)
2 (5,7) -
nevtropenija
- -
-
1 -
-
1 -
-
1
1 -
- -
-
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) -
-
Nonhematologic strupenost
Slabost
5 -
-
1 -
-
1 -
-
10
2
- -
- -
17 (48,6)
2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) -
-
v prebavilih perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
prebavil bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1 (2,9) -
Edem /zastajanje tekočine
1 -
- -
-
-
2
1 -
5 -
- -
- -
8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9)
2 (5,7) -
senzorično nevropatijo
1 -
- -
- -
- -
-
3 -
- -
- -
4 (11,4) -
-
Dejavnost
Prva ocena učinkovitosti je bila izvedena 6 tednov po začetku zdravljenja v študiji. V skladu s protokolom študije le bolniki, ki so prejemali imatinib vsaj tri tedne, so za presojo glede učinkovitosti, pri čemer 25 od 35 primernih bolnikov za analizo. vrednotenje odziva na 6 tednov, je pokazala, delni odgovor (PR) v 27%, stabilno bolezen (SD), v 43% in napredujoče bolezni (PD), v 13% obdavčljivimi bolnikov. Za drugo ovrednotenje odzivnega 12 tednov pozneje 11 bolnikov je bilo mogoče oceniti. Večina teh dosežena stabilna bolezen (55%), je bil delni odgovor potrjeno v 27% in 18% jih je imelo napredovanje bolezni. Na obeh ocen ni bilo razlike v aktivnosti v zvezi z lokalizacijo raka (požiralnika ali raka želodca) ali izbrano kemoterapevtsko urnik (cisplatin /kapecitabina ali cisplatin /5-fluorouracil /levkovorinu). 13 (37%) bolnikov, ki so zapuščene zdravljenja v študiji zaradi progresivne bolezni mediano časa do napredovanja je bil 19 tednov (razpon 6-57). Mediana celokupnega preživetja teh bolnikov je bila 59 tednov (razpon 22-103).
Razprava
Izboljšanje terapevtskih možnosti za bolnike z napredovalim požiralnika in želodca adenokarcinom je stalen izziv, glede na slabo prognozo. Doslej je bila učinkovitost kemoterapije v predoperativnimi kot tudi pri paliativnem pokazala nekaj poskusov [2, 24]. Premoč pojavom režimov več kot mono-terapij je bilo dokazano. Zato so velika prizadevanja trenutno na povečanje proti raku učinke kemoterapije. Integracija molekularnih ciljnih agentov v skupnih načrtih zdravljenja lahko obetaven pristop.
V tem preskušanju, varnosti in prenašanja imatiniba v kombinaciji s 5-FU in temelji na platina kombinirano kemoterapijo so ocenili, da se določi MTD. Analiza podatkov o strupenosti iz zdravljenju 35 bolnikov v design 3-bolnika-kohorte pomirjevalen odmerkih 600 mg imatiniba kot MTD. Ta ugotovitev je podobna rezultati študije z Al-Batran et al., Ki je preučil imatiniba v kombinaciji s 5-FU /levkovorinu kemoterapijo v raka prebavil [19]. So opaženi neželeni učinki so bili zmerno in večina toksičnimi učinki, ugotovljenimi so bili povezani s kemoterapijo ali napredovanja bolezni tumorja. Stopenj 3 in 4 toksični učinki so primerljivi s tistimi, objavljene v prejšnjih poskusih s 5-FU in zdravljenja, ki temelji na Platin. Nepričakovano ni prišlo do stopnje 3 in 4 driska in le en pomemben primer edema ali zadrževanja tekočine je bila registrirana.
Dva želodca perforacije pomenil najhujše dogodke tega sojenja. kirurgija v sili pri obeh bolnikih če takojšnjo oskrbo in niso opazili nobenih življenjsko nevarne posledice. Vendar pa so razlogi in glavni biološki mehanizmi za perforacijo ostajajo nejasne. bi lahko razpravljali Posebno močan učinek na tkivo tumorja na ravni odmerka 700 mg imatiniba. Obstaja več primerov perforacije med zdravljenjem imatinib, navedene v literaturi, predvsem zaradi hitrega odziva primarnega tumorja ali zasevkov [25]. Toda v obeh primerih perforacija pojavili že po 7 dneh vnosa imatinib in zato po samo enem kemoterapijo. Ena bolnik perforacijo 4 tedne po terapiji začeti s ponavljajočimi prekinitvami zdravljenja, kot je opisano prej. Histopatološka analiza odstranjenimi vzorcev je pokazala slabo diferencirane tumorje z transmuralnim infiltracijo v obeh primerih, ki se šteje, da je negativni napovedni dejavnik [26]. Te ugotovitve lahko trdijo, da so primarni tumorji razlog za perforacijo, vendar končna ugotovitev bilo nemogoče. Poleg tega bi se povečala poraba kemoterapije v rakave celice, ki jih povzroča imatiniba še en razlog za opazili velik vpliv kombinirane terapije za primarnim rakom želodca.
Glede aktivnost kombinacijo imatiniba in kemoterapije ni v celoti izpolnila pričakovanja . V primerjavi s stopnjami odgovorom približno 38% med zdravljenjem z cisplatin /5-FU /levkovorina poročalo v prejšnjih študijah [27] Rezultati tega preskušanja zamikom nekoliko v ozadju. V kombinaciji z opazovanih lukenj v dveh pacientov na zelo zgodnji fazi zdravljenja lahko opazimo zniža stopnja odziva kažejo, da kombinacija kemoterapije z imatinibom vodi hitro in bistveno zmanjšanje rakavih celic, vendar so rakave celice končno razvili mehanizme odpornosti zgodaj ki nevtralizirajo opaženo začetno tumorja krčenje. Kljub temu je bila ta faza sem študij namenjen za določanje največjim dovoljenim odmerkom. Glede na majhno število bolnikov obdavčljivimi za odgovor, ne more priti do končne ugotovitve je treba izvesti.
Sklepe
Če povzamemo, je kombinacija imatiniba in kemoterapije na osnovi cisplatina, dobro prenaša. Odmerek 600 mg imatiniba dnevnika je bila opredeljena kot največji dovoljeni odmerek v tej študiji. Proti raku dejavnost te kombinacije so opazili prehodno in zgodaj. Zato se lahko ta režim zdravljenja zagotavlja ugodnost zlasti v predoperativnega okolju. Vendar pa nadaljnje preiskave - predvsem za večjo skupino bolnikov - so potrebni za potrditev ojačanje učinkov kemoterapije z imatinib v tem in drugih vrst raka
deklaracij
Zahvala
Avtorji zahvalil Tehnični univerzi v Münchnu (Nemčija. ) za sponzorira preskušanje in Novartis Pharma GmbH (Nemčija) za sponzoriranja. zbiranje podatkov in spremljanje študija je bila podprta s študijskim središče Tehniški univerzi v Münchnu.
avtorjev originalnih predloženi datoteke za slike
Spodaj so povezave do avtorjev prvotna predloženih spisov za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff avtorjev 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff avtorjev prvotne datoteke za sliko 2 nasprotujočimi si interesi
A. Krause je uslužbenec Novartis. Vse druge Avtorji izjavi, ni navzkrižja interesov prispevki
avtorjev
prispevkov The authors` so naslednji:. MM prispeval pri izvajanju protokola študije, analize ugotovitev in pisanje rokopisa. NDP zasnovan osnovni koncept študije in zasnove protokola poleg tega je prispeval z interpretacijo rezultatov in urejanje rokopis. KB izvedli histopatološke analize. NS, SB in AK prispevala z razlago končnih rezultatov in urejanje rokopis. RC in njegova raziskovalna skupina izvaja in optimizirana analiz imunohistokemični. RH in RMS prispevala revizijo rokopis in razpravlja ustrezno presojo rezultatov. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Genetski polimorfizmi v promotorja osteopontinom povečuje tveganje za metastaze na daljavo in smrti pri kitajskih bolnikih z želodca cancer
• Zveza IL-1beta genskega polimorfizma s kaheksije z lokalno napredovalo želodca združenja cancer