Štúdia I. fázy imatinib, cisplatinou a 5-fluóruracilu sú alebo kapecitabínom v pokročilom pažeráka a žalúdka adenocarcinoma

štúdii fázy I, imatinib, cisplatinou a 5-fluóruracilu sú alebo kapecitabínom v pokročilom pažeráka a žalúdka adenokarcinóm
abstraktné
pozadia
Cez všetko dávka poskytovaná zavedenými terapiách prognóze rakoviny žalúdka je stále zlá. Cielené inhibícia doštičiek odvodený rastový faktor receptor (PDGFR), ktoré môžu mať vplyv na imatinib rast nádoru a zosilňovať účinok chemoterapeutických.
Metódy
fáze štúdie hodnotila toxicita limitujúca dávku (DLT), imatinib, kombinovaný s chemoterapiou podľa 3- kohorta pacient dávku stupňujúci dizajn. Tridsať päť pacientov dostávalo cisplatina (60 mg /m 2 d1 q 3w) /kapecitabín (1250 mg /m 2 bid D1-14A q 21) alebo cisplatinou (50 mg /m 2 d1 q 2 watty) /5-fluóruracilu sú (2 g /m 2 d1, q 1 watt). Imatinib bola zahájená d. - 4 zvyšovala dávka od 300 do 700 mg QD v mg krokoch 100
Výsledky
Na úrovni imatinib dávke 1 (300 mg) raz DLT bola pozorovaná, ďalší traja pacienti boli zaradení bez ďalšieho DLT. Na úrovni dávky 5 (700 mg) došlo dva žalúdočné perforácie, takže 600 mg imatinib ukázal ako maximálne tolerovanej dávke. Hlavné stupňa 3/4 toxické účinky boli nevoľnosť (6%), anémia (6%) a únava (3%). Vyhodnotenie odpovedí odhalila čiastočnú odozvu u 27% a stabilný ochorení u 43% hodnotených pacientov.
Závery
Kombinácia imatinibu a chemoterapia je dobre znášaný. miera odpovede neboli lepší ako štandardnou liečbou. . Ďalšie vyšetrovanie viacej pacientov sú potrebné na potvrdenie zosilnenie chemoterapeutických účinkami, ktoré imatinib
registrácia Trial
európskej databáze klinických skúšok: Eudra-CT2006-005792-17 a Clinical Trials Database: NCT00601510
kľúčové slová
Imatinib PDGF žalúdočné rakovina chemoterapia pozadie
dôkazy o prínose chemoterapie u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka gastroezofageálny a rastie. Niekoľko štúdií preukázala zlepšenie prežitie a kvalitu života chemoterapiou v porovnaní s najlepšou podpornou liečbou [1-3]. Tiež, paleta klinických štúdií ukázala, nadradenosť kombinovanej terapie oproti terapii v monoterapii [4]. Ale resekcia je stále jediná šanca na vyliečenie a väčšiny pacientov prichádza s pokročilým ochorením spočiatku. Cez všetky pozitívne účinky pre- a perioperačnej chemoterapie relapsov rakoviny žalúdka sú vysoké. Integrácia cielených terapií do nových liečebných stratégií môže poskytnúť ďalšie výhody, ale v skutočnosti skúsenosti v tejto oblasti je obmedzená na niekoľko málo štúdií [5].
Receptory tyrozínkináz (RTK), predstavujú zaujímavú molekulárnej cieľ vzhľadom na ich ústrednú úlohu v signálnej transdukcie a malígne transformácie. Majú základnú funkciu v regulácii bunkového rastu, vývoja, metastázy a apoptózy [6-8]. Tieto receptory rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek (PDGFR), ako transmembránový RTK podskupiny sú vyjadrené v rôznych ľudských nádorov, vrátane vaječníkov, žalúdka a hrubého čreva a konečníka [9-12]. Tieto rastové faktory odvodené od doštičiek (PDGF) proteíny tvorí niekoľko izoforiem: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC a PDGF-DD [13]. PDGF α-receptor sa viaže všetky varianty s výnimkou PDGF-DD, pričom β-receptor sa viaže iba PDGF-BB. PDGFs sú silné chemotaktické a mitogénnu rastové faktory pre fibroblasty, endoteliálne bunky a bunky hladkého svalstva. Stimulujú rast stromálny tkaniva na zhubné nádory aktiváciou tzv karcinómu asociovaných fibroblastov (CAFS) [14]. Okrem toho boli nájdené na podporu angiogenézy [15], regrutovať pericyty [16] a ovplyvniť intersticiálnej tlak kvapaliny (IFP) je zodpovedný za transvascular transport chemoterapeutík [17]. Preto inhibícia PDGF RTK- signalizácia sľubuje zaujímavé účinky na rast nádoru.
Imatinib (Glivec ®) je vysoko selektívny inhibítor rodiny RTK obsahujúce Abl fúzny proteín Bcr-Abl nájsť vo väčšine prípadov chronickej myeloidnej leukémie ( CML), PDGFR- α a -β a produktom c-kit preto-onkogénu (kIT). U pacientov s CML au pacientov s c-kit-pozitívny gastrointestinálneho strómy nádorov imatinib terapia je dobre znášaný a efektívne stratégie liečby. Niektoré štúdie preukázali významnú úlohu PDGF-B a PDGFR-p expresie ľudského karcinómu žalúdka a tiež na myšiach modeloch [8], rovnako ako v karcinómu žalúdka bunkových línií a chirurgických vzoriek [18]. Autori predpokladajú, sľubné účinky blokádou PDGFR signálnych dráh. Podľa toho, vlastné predklinické údaje ukazujú, buniek karcinómu žalúdka exprimujúce PDGFR, ako aj c-kit a ich rast je úplne jasne inhibovaný imatinib. Ďalej, predchádzajúce štúdie ukázali, imatinib zosilniť účinky cisplatiny [7] a 5-fluóruracilu sú a leukovorínu [19] v určitých nádorových buniek. Preto blokovanie PDGF sprostredkované signálne transdukcie môže zvýšiť chemoterapeutickej účinky pri liečbe rakoviny žalúdka. Na myšiach modeloch, najmä kombinácia s vysokou dávkou imatinibe odhalila významnú silu [8].
Táto fáza Aj štúdia bola vykonaná na vyhodnotenie bezpečnosti a dávku limitujúcej toxicitu (DLT) imatinibe v kombinácii s chemoterapiou u pacientov s pokročilým pažeráka a žalúdka adenokarcinóm , Okrem režimov docetaxelu báze a trastuzumab obsahujúce terapiou rakoviny HER2 pozitívne, 5-fluóruracilu sú (FU) založené kombinácia s cisplatinou alebo oxaliplatiny sú považované chemoterapeutickej normu. PLF- režim s 5-FU (F), leukovorín (L) a cisplatinou (P) je jedným z najčastejších režimov [3, 20]. Avšak, 5-FU je nahradený častejšie jeho prekurzor kapecitabín, pretože nedávne štúdie preukázali neinferioritu kapecitabínu v porovnaní s infúziou FU a podobné toxicity s výnimkou hnačky a syndrómu ruka-noha [21-23]. Preto obe fluóropyrimidínmi boli spojené s cisplatinou a imatinib na účely posúdenia toxicity tejto terapie u pacientov so žalúdočnými a adenokarcinóme pažeráku.
Metódy
predklinických analýzu
Predbežné vyšetrovanie tohto PDGFR- a c-Kit (CD 117 ) - výraz v nádorových bunkách žalúdku boli vykonané na tkanivových vzoriek 57 pacientov s karcinómom žalúdka (exempláre boli získané z archívu oddelenia patológie, Kiel). Priemerný vek pacientov bol 66 rokov (rozmedzie 26 až 84), 31 male a 26 žien (m: f = 1,2: 1). Rakovina žalúdka bol klasifikovaný v súlade s Lauren do difúzneho typu (27 pacientov) a črevné (30 pacientov). Parafínové vložené vzorky boli narezané na 3 um sériových rezov a umiestnené na sklíčka. Boli zbavené parafínu a farbené pomocou hematoxylínu a eosínu. Po predchádzajúcej EDTA imunobarvení bola vykonaná s monoklonálnou protilátkou proti PDGFR-beta (R &D Systems, riedenie 1:20) a polyklonálnou protilátkou proti CD117 (WAK-Chemie, Berlín, Nemecko, riedenie 1: 2000), ako primárnej protilátky. Biotinylizované anti-myší IgG /anti-králičie IgG (Vector Laboratories, riedenie 1: 200), bol podávaný ako sekundárnej protilátky. Immunoreactions boli vizualizované s avidín biotín komplexným spôsobom, použitím alkalickej fosfatázy súpravy Vectastain ABC. Biotinylizované sekundárne protilátka, konjugát avidín-chrenová peroxidáza-a základné roztok DAB boli použité podľa inštrukcií výrobcu. Všetky vzorky boli kontrastne hematoxylínom. Primárne protilátky boli vynechané pre negatívne kontroly.
Spôsobilosti pacienta
multicentrickej otvorenej štúdii fázy I bol schválený etickými komisiami zúčastnených centier a registrované u Európskej klinických štúdiách Database (Eudra-CT 2006-005792-17 ) a pri klinických skúškach Database (NCT 00601510). Všetci boli zaradení pacienti dali písomný informovaný súhlas. Kritériá pre zaradenie boli definované: histologicky potvrdené pokročilé pažeráka alebo žalúdka adenokarcinóm, prítomnosť aspoň jedného merateľných lézií podľa RECIST, zodpovedajúce hematopoetických, funkcie pečene a obličiek - definovaný ako: počet bielych krviniek (WBC) ≥ 3000 /ul, absolútny neutrofilov počítať (ANC) ≥ 2000 /ul, doštičiek ≥ 100000 /ul, hladina hemoglobínu ≥ 9,0 g /dl, celkový bilirubín < 2 násobok hornej hranice normálu (ULN), SGOT a SGPT < 2,5-násobok UNL (alebo < 5 x ULN, ak sú prítomné pečeňové metastázy), glomerulárnej filtrácie (GFR) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group výkonnosti (ECOG) stave ≤ 2. Kritériá pre vylúčenie boli: Akýkoľvek iný aktívny primárny zhubný nádor , ťažká nekontrolovaná lekárske ochorenie, srdcová nedostatočnosť (New York Heart Association III-IV), chronické ochorenie pečene, známy metastáz do mozgu, známy diagnostika vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), známy dihydropyrimidíndehydrogenázy-deficit, súčasné užívanie Sorivudín alebo príbuzné látky , predchádzajúca rádioterapia ≥ 25% kostnej drene alebo väčšieho chirurgického zákroku počas 2 týždňov pred vstupom do štúdie.
Liečba konštrukcia
tomto pokuse bolo posúdiť bezpečnosť a znášanlivosť imatinib v kombinácii s chemoterapiou za účelom zistenia maximálnu prípustnú dávka (MTD). Pacienti dostávali imatinib a chemoterapie s cisplatinou a kapecitabínom alebo cisplatinou a 5-FU /leukovorín podľa liečebných režimov uvedené v tabuľke 1. terapia režim bol vybraný podľa preferencií pacientov, u infúziou 5-FU alebo ústne podávané kapecitabínom. Imatinib bol podávaný orálne ako predvolené jedinej dávky v deň -4 a pokračoval po celý čas trvania liečebného cyklu. Terapia režim súvisí s eskaláciou dávky dizajne s kohorty tri až šesť pacientov podľa schémy Fibonacci. Imatinib dávka začala pri 300 mg a maximálna dávka na dosiahnutie bola 800 mg. Ak žiadny z troch pacientov bola dávka limitujúca toxicitu (DLT), dávka bola zvýšená v mg krokoch 100 kohortu-to-kohorty. Keď jeden z troch pacientov došlo k DLT, ďalší traja pacienti boli zahrnutí do tejto kohorty. Ďalšie eskalácie dávky bol povolený len vtedy, ak nie viac ako jeden zo šiestich malo DLT. MTD bola najvyššia dávka imatinibu, ktorá vyústila na DLT u menej ako jedného z 3 alebo 2, u 6 pacientov na kohortu. Iba toxicity počas prvých troch cyklov boli považované za vymedzenie MTD. Kombinovaná liečba pokračovala až do najlepšej odpovede, dôkaz o progresívne ochorenie, neprijateľné toxicity, úmrtie alebo odstúpenie od pacientov súhlasu. Predbežný protinádorová aktivita bola definovaná ako sekundárny objective.Table 1 chemoterapie
látku
dávka (mg /m2)
Aplikácie
Plán

PLF qd 50
cisplatinou
50
1 hodina infúzie
d 1, 15, 29
5-fluóruracilu sú
2000
24 hodín infúzie
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leukovorín
500
2 h d 1, 8, 15, 22 infúzie
, 29,36
XP QD 22
cisplatina
60
1 hodina infúzie
d 1
kapecitabín
1250
bid po
d 1 -14
toxicitu a vyhodnotenie účinnosti
bezpečnosti a toxicity hodnotenie bolo vykonáva pravidelné rozhovory pacientov, laboratórne testy a fyzikálne vyšetrenie. Potenciálna toxicita limitujúca dávok boli hodnotené podľa kritérií National Cancer Institute Common Toxicity (NCI-CTC verzia 3.0). Dávku limitujúca toxicita (DLT) bola definovaná ako 3. stupňa neutropénia s horúčkou alebo infekciou; Neutropénia 4. stupňa trvajúca ≥ 7 dní; stupeň 3 trombocytopénie s krvácaním alebo trombocytopéniou stupňa 4 > 7 dní; akýkoľvek non-hematologická toxicita stupňa 3 alebo 4 okrem alopécie, nevoľnosti a zvracanie; zvýšenie retencie moču parametre 2. alebo vyššieho stupňa; periférna senzorická neuropatia ≥ stupeň 3. Vzťah medzi študovaného liečiva a toxicita bola hodnotená s ohľadom na rozdiely v vedľajších účinkov fluóruracilu sú /LEUCOVORIN a kapecitabínom. Úpravy dávky boli vykonávané nasledovne: Ak je pacient skúsený non-hematologickými správu toxicity ≥ stupeň 2 študijného lieku a chemoterapia bola prerušená, kým toxické príznaky vymiznú do ≤ stupeň 1. Potom chemoterapie a imatinib boli obnovené v rovnakej dennej dávke. V prípade, stupeň 2 toxicity opakovali dávku podozrenie na základné liek bol redukovaný podľa vopred stanovenej schémy. Ak kritériá na pokračovanie chemoterapie boli po 2 týždňoch modifikácii dávky alebo liečbu nie sú splnené zlomiť pacient bol stiahnutý z procesu. Ak hematologickej toxicity ≥ 3. stupňa došlo k ošetreniu museli byť prerušené, kým toxicita rozhodol sa ≤ stupeň 1. imatinib a chemoterapia pokračovali v rovnakej dávke, pokiaľ toxicity vyriešiť v priebehu dvoch týždňov. V prípade, že toxicita ≥ stupeň 2 pretrvávala alebo sa opakovali imatinib musel byť zadržané a liečba musela byť upravená s odkazom na schému štúdie. Znižovanie dávok boli vykonávané na ≥ 3. stupňa anémie.
Protinádorová aktivita bola hodnotená ako funkcia objektívnej odpovede nádoru. Na posúdenie účinnosti CT alebo MRI sken boli vykonané pred začatím štúdie liečby, po 6 týždňoch a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo odstúpenia zo štúdie z akéhokoľvek iného dôvodu. Odpovede boli definované podľa RECIST a klasifikované podľa WHO kritérií.
Výsledky
expresie PDGFR a c-kit v rakovinou žalúdka
expresiu a priestorovom rozložení PDGFR-beta sa skúmala imunohistochémia vzorky tkaniva získané chirurgicky z 20 pacientov. Imunologické farbenie pre PDGFR-beta bola nájdená v každej vzorke. PDGFR-β bola zistená v nádorových buniek z 16 pacientov častejšie u črevnej typu [9 (100%) pacientov], než v difúznym typu [6 (55%) pacientov]. Cytoplasmatického farbenie menej ako 10% nádorových buniek, bola nájdená v 6 prípadoch, na farbenie 10-50% v troch, a farbenie vyšší ako 50%, bola nájdená v 7 nádorov. Na rozdiel od nádorových buniek, žalúdočné epitel vyjadrené PDGFR-beta z 10 pacientov, a buniek hladkého svalstva svalové mukózy alebo muscularis propria u 18 pacientov. Je zaujímavé, PDGFR-β bol exprimovaný takisto od mierne sa silne myocytov cievnych stien u 19 pacientov (obrázok 1). Obrázok 1 PDGF-imunohistochémia. Expresie PDGFR-beta vo vzorkách s karcinómom žalúdka: Črevné typové (a) rakovina žalúdka vyjadril častejšie PDGFR-beta, zatiaľ čo difúzna typ (b) často nevykazovali žiadnu expresiu. Všimnite si, silnú expresiu PDGFR-p na povrchu epitelu (b). Je zaujímavé, PDGFR-β, bola tiež nájdená v myocytoch nádorových ciev (c, d). Anti-PDGFR-β, hematoxylín kontrastného; Pôvodný zväčšenie :. X 400 (a), x200 (b, d)
Pre stanovenie expresie a priestorové rozloženie CD117 imunohistochemické analýzou bolo vykonané vo vzorkách nádorových a nenádorových tkanív od 37 pacientov. CD117 imunoreaktivita bola prítomná u každej vzorky, bolo zistené, v každom prípade, v žírnych bunkách a v bunkách Cajal. Nádorové bunky zafarbené CD117 v 4 (11%) pacientov. V 3 prípadoch vyjadrené menej ako 10% nádorových buniek CD117 a v jednom prípade 10 až 50% nádorových buniek. V 3 nádoru vzoriek slabá expresia CD117 bola nájdená v niekoľkých bunkách strómy nádorového tkaniva (obrázok 2). Obrázok 2 c-kit-imunohistochémia. Expresia CD117 vo vzorkách s karcinómom žalúdka: črevnej typu (a, b-hrotu šípu) a difúzna typ (d) exempláre, rakovina žalúdka uzavreté CD117-imunoreaktívnych žírne bunky. Občas sa CD117 exprimovaný nádorovými bunkami (B) a stromálnych buniek (c-hrotu šípu). Anti-CD117, hematoxylín kontrastného; Pôvodný zväčšenie :. X400
Pacienti
Od marca 2008 do novembra 2010, 39 pacientov bolo zaradených do štúdie. Dvaja pacienti vypadol v dôsledku prudkého zhoršenia ich celkovom zdravotnom stave pred začatím liečby. Jeden pacient rozhodol sa mať chemoembolisation pečeňových metastáz a jeden pacient stiahol súhlas z osobných dôvodov pred prvej dávke. Tak 35 pacienti boli vhodní pre túto štúdiu sa priradí do 5 liečebných kohorty. Stredný vek bol 61 rokov (rozmedzie 39-76 rokov) a 21 (60%) pacientov malo status stupňa 0. 15 (43%) pacientov bez dôkazu pre vzdialené metastázy liečba bola zahájená neoadjuvantnej liečby. Zvyšných 20 (57%) pacientov užívalo paliatívna chemoterapia zámer v dôsledku vzdialených metastáz, s neodstrániteľný primárneho nádoru alebo rakoviny prejav ako relapsu malignity. Jeden pacient spočiatku považovaný neresekovateľného podstúpila chirurgický zákrok po pozoruhodne zmrštení o paraezofageální hernia lymfatických uzlín. Tridsať päť pacientov bolo vyhodnotiť pre analýzu toxicity a bezpečnosti, 25 (71%) pacientov bolo vyhodnotiť z hľadiska účinnosti. Základné charakteristiky sú zhrnuté v tabuľke 2.Table 2 základné charakteristiky pacientov (n = 35)
Charakteristika
N = 35
Priemerný vek (rozpätie), roky
61 (39 -76)
muži /ženy
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1
Primárne lokalizácia tumor
Gastroesophageal križovatka
16
žalúdka
19
histológia
dobre /stredne diferencovaného
6
zle differentiaited /signet- ring bunkový typ
21
Disease stav
lokálne pokročilým
19
metastatického
22
Metastatická miesta
pečeň
12
Lymfatické uzliny
11
pobrušnice
4
Lung
5
Bone
2 foto 1
status stupňa, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, stav výkonnosti.
Bezpečnosť Ostatné, tolerancia a MTD
vhodní pacienti boli liečení 35 do 5 kohorty na 5 dávkových hladinách imatinibu. Na imatinib úrovni dávky 1 (300 mg) v 3 pacientov bolo pozorované jeden DLT skladajúci sa z bezprostrednej gastrointestinálne intolerancie pacientov s 3. stupňom nevoľnosť a anorexia. Podľa návrhu štúdie 3-pacienta kohorty ďalšie tri pacienti boli zahrnutí do tejto liekovej skupine a žiadna ďalšia DLT objavili. Imatinibe dávka bola zvýšená pomocou ďalších troch kohorty bez dodatočného DLT stretol.
V dávke úroveň 5 (700 mg imatinib) došlo dva žalúdočné perforácie. Prvý pacient (73 rokov starý, muž) s rakovinou žalúdka toto závažné nežiaduce príhodu zažil 4 týždne po začiatku liečby. Príjem imatinib trval len 7 dní až do tohto časového bodu, pretože opakujúce sa mierne toxicity (nevoľnosť, hnačka) boli pozorované a požadoval - spolu so zhoršujúcim sa všeobecnými condition- opakované hospitalizáciu a liečebných prestávky. Po objavení prvých príznakov žalúdočné perforácia bola diagnostikovaná okamžite a núdzové chirurgický zákrok bol vykonaný. Spočiatku sa pacient zotavil podľa očakávania po operácii, ale potom došlo k niekoľkým mozgových záchvatov. Počítačová tomografia odhalila rozsiahle skenovanie mozgovej metastázy. Bolo rozhodnuté, že nebude pokračovať v protinádorovej terapie vzhľadom k fatálne prognózou a pacient zomrel krátko potom, keď dostávajú paliatívnu starostlivosť. Druhý prípad žalúdočné perforácia vyvinutý v 55 roky stará žena žalúdka pacienta s rakovinou 7 dní po začatí liečby 7 dní príjmu imatinib dokončené. Núdzové operácie tohto pacienta bola vykonaná v miestnom zariadení a pacientom sa zotavili bez následkov.
Pokiaľ ide o tieto dávky obmedzujúce úrovni udalosti imatinib dávke 4 (600 mg) bola definovaná ako maximálne tolerovanej dávke (tabuľka 3). Všetci navyše zapísaní pacienti boli zaradení do tejto dávke až do počtu pacientov hodnotiteľných pre analýzu odpovedí bol reached.Table 3 dávku limitujúcej toxicity podľa úrovne dávky
úroveň Dávka (mg)
n

dávku limitujúci toxicitu (n)
300
6
nevoľnosť, nechutenstvo (1)
400 Sims 3 -
500 Sims 3
-
600
11 -
700
2
žalúdočné perforácie (2)
Stredná dĺžka liečby bola 14 týždňov (v rozmedzí 1-24). Väčšina nežiaducich účinkov boli stupňa 1 (65%) a 2 (21%). Major stupeň 3 (14%) a stupeň 4 (1%) toxické účinky boli nevoľnosť (6%), anémia (6%), únava (3%) a v hornej časti GI krvácanie (3%). Nebol zistený žiadny rozdiel v závislosti na zvolenom režime chemoterapeutickej (fluóruracilu sú alebo kapecitabínom). K zníženiu dávok chemoterapie bolo nutné u 7% podaných cyklov bez významného korelácia na úrovni dávky imatinibu. Žiadny pacient zomrel v dôsledku toxicity súvisiace s liečbou. Toxicity sú uvedené v tabuľke 4.Table 4 toxicity v súlade s kritériami National Cancer Institute Common Toxicity
úroveň Dávka (mg)
1 (300)
2 (400)
Sims 3 (500)
4 (600)
5 (700)
Celkom
n
6
3
3
11
2
35
stupňa toxicity
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%)
hematologickej toxicity

Anémia - -
- - foto 1 -
- - -
1
1
- -
- -
1 (2,9)
2 (5,7) -
neutropénia - -
-
1 - -
1 - -
1 foto 1 -
- -
-
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) - -
nehematologickým toxicita
Nevoľnosť
5 - -
1 -
-
1 - -
10
2 -
- - -
17 (48,6)
2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) - -
gastrointestinálne perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
gastrointestinálne bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1 (2,9) -
edém /retencia tekutín
1 - -
- -
-
2 foto 1 -
5 -
- -
- -
8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9)
2 (5,7) -
senzorická neuropatia
1 -
- -
- -
- -
- Sims 3 -
- -
- -
4 (11,4) -
- prvé vyhodnotenie účinnosti
Činnosť
bolo vykonané 6 týždňov po začiatku liečby v štúdii. Podľa protokolu štúdie len u pacientov, ktorí dostávali imatinib počas minimálne troch týždňov sú vyhodnotiť z hľadiska účinnosti, pričom 25 z 35 vhodných pacientov pre analýzu. Vyhodnotenie odpovedí na 6 týždňov odhalila čiastočnú odpoveď (PR) 27%, stabilné ochorenie (SD) u 43% a progresívne ochorenie (PD) v 13% hodnotených pacientov. Pre druhý vyhodnotenie odozvy 12 týždňov 11 pacientov bolo vyhodnotiť. Väčšina z tých, dosiahnuté stabilným ochorením (55%), parciálny odpoveď bola potvrdená v 27% a 18% malo progresívne ochorenie. Na oboch hodnoteniach nebol rozdiel v aktivite týkajúcej sa lokalizácie rakoviny (pažeráka alebo rakovinu žalúdka) alebo zvolenú chemoterapeutickej plán (cisplatina /kapecitabín, cisplatinu /5-fluóruracilu sú /leukovorín). U 13 (37%) pacientov, ktorí opustili študijné liečbu z dôvodu do progresie ochorenia medián času do progresie bol 19 týždňov (v rozmedzí 6-57). Medián celkového prežitia u týchto pacientov bola 59 týždňov (v rozmedzí 22-103).
Diskusia
zlepšenie liečebných možností pre pacientov s pokročilým pažeráka a žalúdka adenokarcinóm je neustálou výzvou vzhľadom na zlú prognózu. Tak ďaleko, účinnosť chemoterapie v predoperačnej, ako aj v situácii, paliatívnej bola preukázaná v niekoľkých štúdiách [2, 24]. Nadradenosť s mnohopočetnou liekovou režimov ako mono-terapia bola preukázaná. Z tohto dôvodu, veľké úsilie sú v súčasnej dobe sa zvýšenie protinádorové účinky chemoterapie. Integrácia molekulárnych cielených činidiel do bežných liečebných plánov môže byť sľubným prístupom.
V tejto štúdii bezpečnosti a znášanlivosti imatinib v kombinácii s 5-FU a platina na báze kombinovanej chemoterapii boli vyhodnotené na stanovenie MTD. Analýza dát o toxicite z liečby 35 pacientov v dávke eskalácie dizajnom 3-pacienta kohorty odhalila 600 mg imatinib ako MTD. Toto zistenie je podobné výsledky štúdie Al-Batran et al., Ktorý sa skúmal imatinib v kombinácii s 5-FU /leukovorínom chemoterapiu rakoviny zažívacieho ústrojenstva [19]. Nežiaduce účinky boli mierne a väčšina pozorovaným v súvislosti s chemoterapiou alebo progresie nádorového ochorenia. stupňa 3. a 4. stupňa toxicity sú porovnateľné s údajmi publikovanými v predchádzajúcich štúdiách s 5-FU a ošetrenie platinových báze. Neočakávane žiadny stupeň 3 a 4 hnačka došlo, a iba jeden významný prípad opuchu či zadržiavanie tekutín bola zapísaná.
Dva žalúdočné perforáciou predstavovali najzávažnejšie udalosti tohto procesu. Núdzové operácie u oboch pacientov za predpokladu, okamžitú starostlivosť a neboli pozorované žiadne život ohrozujúce následky. Avšak, dôvody a príslušné biologické mechanizmy pre perforáciou zostávajú nejasné. Zvláštne silný účinok na nádorové tkanivá v dávke 700 mg imatinibu by mohli byť prerokované. Existuje niekoľko prípadov perforáciou počas liečby imatinibom uvedené v literatúre, väčšinou kvôli rýchlu reakciu primárneho nádoru alebo metastáz [25]. Ale v oboch prípadoch perforácie sa objavil už po 7 dňoch príjmu imatinib, a preto po jednom priebehu chemoterapie. Jeden pacient perforácia 4 týždne po liečbe začať s opakovaným prerušením liečby, ako je popísané skôr. Histopatologické analýza resekovaných vzoriek ukázali, zle diferencované nádory s transmurálnych infiltrácie v oboch prípadoch, ktoré sa považuje za negatívny prognostický faktor [26]. Tieto zistenia môžu argumentovať, že primárne nádory boli dôvodom perforáciou, ale konečné rozhodnutie bolo nemožné. Okrem toho sa zvyšuje príjem chemoterapia do nádorových buniek sprostredkovanej CML by mohla byť tiež dôvodom pre pozorované veľký dopad kombinačné liečby na primárnej rakoviny žalúdka.
Týkajúce sa aktivity kombinácia imatinibu a chemoterapie neboli úplne splnil očakávania , V porovnaní s odozvy asi 38% pri liečbe s cisplatinou /5-FU /leukovorín správa v skorších štúdiách [27] Výsledky tohto testovacieho lag mierne za. V kombinácii s pozorovaným perforáciou v dvoch pacientov vo veľmi ranom mieste liečby môže pozorovaná rýchlosť znížená reakcie ukazujú, že kombinácia chemoterapie s imatinib vedie k rýchlemu a výraznému zníženiu nádorových buniek, ale rakovinové bunky nakoniec vyvinúť mechanizmy rezistencie skoro, ktoré pôsobia proti pozorovaný počiatočný zmrštenie nádoru. Avšak, táto fáza Aj štúdia bola navrhnutá tak, aby stanovenie maximálnej tolerovanej dávky. S ohľadom na malý počet pacientov hodnotiteľných pre odpoveď, môžu byť vykonané žiadne konečné závery.
Závery
Súhrnne možno povedať, že kombinácia imatinibu a chemoterapie založenej na cisplatine bol dobre znášaný. Dávka 600 mg imatinib denne bola definovaná ako maximálna tolerovaná dávka v tejto štúdii. Protinádorový účinok tejto kombinácie bolo pozorované prechodne a čoskoro. Preto sa tento liečebný režim môže poskytnúť výhodu predovšetkým v predoperačnej nastavenie. Avšak, ďalšie vyšetrovanie - najmä väčšie skupiny pacientov - sú povinní potvrdiť zosilnenie chemoterapeutických efekty imatinib v tomto aj iných druhov rakoviny
deklarácia
Poďakovanie
Autori ďakujú Technickej univerzity Mníchov (Nemecko. ) za sponzorovanie sa hlavného pojednávania a Novartis Pharma GmbH (Nemecko) za sponzorovanie. Zber dát a monitorovanie Štúdia bola podporovaná študijného centra Technickej univerzity v Mníchove.
Autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodnej predložených súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor na obrázku 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff autorského 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff autorov pôvodného súboru na obrázku 2 protichodnými záujmami
A. Krause je zamestnancom spoločnosti Novartis. Všetky ostatné autori vyhlasujú žiadny konflikt záujmov príspevky
autorov
autorskú príspevkov sú nasledovné :. MM prispela k implementácii protokolu štúdie, analýzy zistení a písanie rukopisu. MPE koncipovaný základné študijné koncept a dizajn protokolu okrem toho sa podieľal na interpretáciu nálezov a editácia rukopisu. KB vykonať histopatologické vyšetrenie. NS, SB a AK prispel k výkladu konečných výsledkov a editácia rukopisu. RC a jeho výskumný tím vykonal optimalizovaný imunohistochemické analýzy. RH a RMS prispela revíziu rukopis a diskutovať o zodpovedajúcu rozhodovanie o výsledkoch. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Genetické polymorfizmy v promótorom osteopontínu zvyšuje riziko vzdialenosť metastázy a úmrtia u čínskych pacientov s rakovinou žalúdka
• Asociácia polymorfizmu IL-1 beta s kachexia z lokálne pokročilou rakovinou žalúdka