estudo de Fase I de imatinib, cisplatina e 5-fluorouracil ou com capecitabina em avançado de esôfago e adenocarcinoma gástrico

Estudo de Fase I imatinib, cisplatina e 5-fluorouracil ou com capecitabina em avançado de esôfago e adenocarcinoma gástrico
Abstract
Apesar de todos os benefícios fornecidos por terapias estabelecidas prognóstico do câncer gástrico continua pobre. a inibição específica de receptor de plaquetas fator de crescimento derivado (PDGFR) por imatinib pode influenciar o crescimento do tumor e amplificar os efeitos quimioterápicos.
Métodos
Esta fase I estudo avaliou toxicidade limitante da dose (DLT) de imatinib combinated com quimioterapia de acordo com um 3- de dose-escalada desenho de coorte paciente. Trinta e cinco pacientes receberam cisplatina (60 mg /m 2 d1 q 3W) /capecitabina (1250 mg /m 2 lance d1-14 q 21) ou cisplatina (50 mg /m 2 d1 q 2W) /5-fluorouracilo (2 g /m 2 d1, q 1w). Imatinib foi iniciados d -. 4 com aumento de dose de 300 a 700 mg QD em 100 mg de cada
Resultados Restaurant at dose imatinib 1 (300 mg) foi observada uma DLT, mais três pacientes foram incluídos sem mais DLT. Ao nível de dose de 5 (700 mg) duas perfurações gástricas ocorreu, então 600 mg de imatinib emergiu como a dose máxima tolerada. As principais toxicidades de grau 3/4 foram náuseas (6%), anemia (6%) e fadiga (3%). avaliação da resposta revelou resposta parcial em 27% e doença estável em 43% dos pacientes avaliáveis.
Conclusões
Combinação de imatinib e quimioterapia é bem tolerada. As taxas de resposta não eram superiores às de terapia padrão. O registro de ensaios posteriores investigações de um grupo maior de pacientes são necessários para confirmar a amplificação dos efeitos da quimioterapia por imatinib
base de dados europeia de ensaios clínicos:. Eudra-CT2006-005792-17 e Ensaios Clínicos Base de dados: NCT00601510
Palavras-chave
Imatinib PDGF gástrica quimioterapia do cancro fundo
evidência de benefício da quimioterapia em pacientes com tumores avançados e câncer gástrico está aumentando. Vários estudos demonstraram melhora da sobrevida global e qualidade de vida para a quimioterapia comparado com melhor cuidado de suporte [1-3]. Além disso, uma variedade de ensaios clínicos mostraram superioridade da terapia de combinação em relação à terapia com um único agente [4]. Mas a ressecção ainda é a única chance de cura ea maioria dos pacientes apresentam-se com doença avançada inicialmente. Apesar de todos os efeitos positivos da quimioterapia pré e peri-operatório, as taxas de recidiva de câncer gástrico são elevados. Integração de terapias-alvo para novas estratégias de tratamento pode proporcionar um benefício adicional, mas na verdade experiência neste campo é limitado a apenas alguns ensaios [5].
As tirosina quinases receptoras (RTK) representam um alvo molecular interessante devido ao seu papel fundamental na transdução de sinal e transformação maligna. Eles têm uma função essencial na regulação do crescimento celular, o desenvolvimento, a metástase e a apoptose [6-8]. Os receptores do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) como um subgrupo transmembranar RTK são expressos em vários tumores humanos, incluindo os do ovário, gástrico e cancro colo-rectal [9-12]. Os factores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) proteínas constituem várias isoformas: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC e PDGF-DD [13]. O α-receptor de PDGF liga-se todas as variantes, excepto PDGF-DD, enquanto que o receptor se liga apenas β PDGF-BB. PDGFs são factores de crescimento mitogénicos e quimiotácticos potentes para fibroblastos, células endoteliais e células musculares lisas. Elas estimulam o crescimento do tecido do estroma em tumores malignos de activação por fibroblastos chamados associada a carcinoma (FAC) [14]. Além disso, eles foram encontrados para promover a angiogênese [15], para recrutar pericitos [16] e para afetar a pressão do fluido intersticial (IFP), sendo responsável pelo transporte transvascular de quimioterápicos [17]. Por conseguinte, a inibição do PDGF RTK- promessas efeitos interessantes sobre o crescimento do tumor de sinalização.
Imatinib (Glivec ®) é um inibidor altamente selectivo da família RTK compreendendo Abl, a proteína de fusão BCR-ABL encontrados na maioria dos casos de leucemia mielóide crónica ( LMC), α PDGFR- e -β, e o produto do c-kit de proto-oncogene (kIT). Em pacientes com CML e em pacientes com tumores do estroma gastrointestinal anti-c-kit positivo terapia com imatinib é uma estratégia de tratamento bem tolerado e eficaz. Vários estudos demonstraram o papel fundamental do PDGF-B e expressão PDGFR-β para o carcinoma gástrico humano, bem como em modelos de ratos [8] como em linhas de células de carcinoma gástrico e espécimes cirúrgicos [18]. Os autores presumir efeitos promissores por o bloqueio de vias de sinalização de PDGFR. De acordo com isso, os nossos próprios dados pré-clínicos demonstram células de cancro gástrico expressando PDGFR, bem como de c-kit e o seu crescimento a ser evidentemente inibido pelo imatinib. Além disso, estudos anteriores mostraram imatinib para amplificar os efeitos de cisplatina [7] e 5-fluorouracilo e leucovorina [19] em certas células cancerosas. Portanto, o bloqueio da via de transdução de sinal mediada PDGF pode aumentar os efeitos quimioterapêuticos no tratamento do cancro gástrico. Em modelos de ratos, especialmente combinação com doses elevadas de imatinib revelou potência significativa [8].
Esta fase I estudo foi realizado para avaliar a segurança e dose de toxicidade limitante (DLT) de imatinib em combinação com quimioterapia em pacientes com avançado de esôfago e adenocarcinoma gástrico . Além regimes baseados em docetaxel e trastuzumab contendo terapias para o câncer HER2-positivo, 5-fluorouracil (FU) à base de combinações com cisplatina ou oxaliplatina são considerados o padrão quimioterápico. O regime de PLF- com 5-FU (F), leucovorina (L) e cisplatina (P) é um dos regimes mais comuns [3, 20]. No entanto, 5-FU é substituído mais frequentemente pelo seu pró-fármaco capecitabina, uma vez que estudos recentes demonstraram não inferioridade da capecitabina em comparação com FU infusão e toxicidades semelhantes, exceto diarréia e síndrome mão-pé [21-23]. Portanto ambas as fluoropirimidinas foram combinados com cisplatina e imatinib, a fim de avaliar a toxicidade do tratamento em pacientes com adenocarcinoma gástrico e do esôfago.
Métodos
análise pré-clínica
investigações preliminares do PDGFR- e c-kit (CD 117 ) - expressão em células cancerosas gástricas foram realizados em amostras de tecido de 57 pacientes com câncer gástrico (espécimes foram recuperados a partir do arquivo do departamento de patologia, Kiel). A idade média dos pacientes era de 66 anos (variação 26-84), 31 do sexo masculino e 26 do sexo feminino (m: f = 1,2: 1). O câncer gástrico foi classificada de acordo com Lauren no tipo difuso (27 pacientes) e intestinal (30 pacientes). espécimes embebidos em parafina foram cortados em secções em série de 3 uM e colocadas em lâminas de vidro. Eles foram desparafinados e corados com hematoxilina e eosina. Após pré-tratamento com imunocoloração EDTA foi realizada com um anticorpo monoclonal contra o PDGFR-β (R & D Systems, diluição 1:20) e um anticorpo policlonal contra CD117 (WAK-Chemie, Berlin, Alemanha, diluição 1: 2000) como anticorpo primário. IgG biotinilado anti-IgG de ratinho /anti-coelho (Vector Laboratories, diluição 1: 200) foi administrado como anticorpo secundário. Reacções imunológicas foram visualizados com o método do complexo biotina avidina, a aplicação de um kit de fosfatase alcalina Vectastain ABC. O anticorpo biotinilado secundário, conjugado com avidina-peroxidase de rábano, e a solução básica DAB foram aplicados, de acordo com as instruções do fabricante. Todas as amostras foram contrastadas com hematoxilina. Os anticorpos primários foram omitidos para os controlos negativos.
elegibilidade do paciente
Esta fase multicêntrico aberto Eu estudo foi aprovado pelos comitês de ética dos centros participantes e registrado com o Trials banco de dados Clinical Europeia (Eudra-CT 2006-005792-17 ) e da Clínica Trials banco de dados (NCT 00601510). Todos os pacientes incluídos deram seu consentimento informado por escrito. Os critérios de inclusão foram definidos: confirmação histológica do esôfago avançado ou adenocarcinoma gástrico, a presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST, hematopoiético adequada, função hepática e renal - definido como: glóbulos brancos (WBC) contam ≥ 3000 /mL, absoluta de neutrófilos count (ANC) ≥ 2000 /mL, as plaquetas ≥ 100.000 /l, nível de hemoglobina ≥ 9,0 g /dl, bilirrubina total < 2 vezes o limite superior do normal (LSN), SGOT e SGPT < 2,5 vezes a UNL (ou < 5 x LSN se metástases hepáticas estão presentes), taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho de status ≤ 2. Os critérios de exclusão foram: Qualquer outra neoplasia primária ativa , doença médica grave não controlada, insuficiência cardíaca (New York Heart Association III-IV), doenças hepáticas crônicas, metástases cerebrais conhecidas, diagnóstico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (VIH), conhecido diidropirimidina desidrogenase-deficiência, o uso concomitante de Sorivudin ou substâncias relacionadas , radioterapia prévia para ≥ 25% da medula óssea ou grande cirurgia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo. o tratamento de criação
Este ensaio foi concebido para avaliar a segurança e tolerabilidade do imatinibe combinada com a quimioterapia, a fim de determinar a máxima tolerável dose (MTD). Os pacientes receberam imatinib e quimioterapia com cisplatina e capecitabina, ou cisplatina e 5-FU /Leucovorina de acordo com os regimes de tratamento apresentado na Tabela 1. regime de terapia foi escolhido de acordo com as preferências dos pacientes para infusão de 5-FU ou a capecitabina administrada oralmente. O imatinib foi administrado por via oral como uma única dose no dia de partida -4 e continuou durante todo o ciclo de tratamento completo. O regime de terapia relacionada com um design escalonamento da dose com coortes de três a seis pacientes de acordo com o esquema de Fibonacci. Imatinib dosagem começou com 300 mg e a dose máxima para alcançar foi de 800 mg. Se nenhum dos três pacientes tinham toxicidade limitante da dose (DLT), a dose foi aumentada em 100 mg de cada coorte-se coorte. Se um dos três pacientes experimentaram uma DLT, mais três pacientes foram incluídos neste grupo. Além disso o aumento da dose só era permitido se não mais do que um de seis tinham DLT. O MTD foi a dose mais elevada de imatinib, que resultou em DLT em menos de uma em três ou 2 em 6 pacientes por grupo. Somente toxicidades durante os primeiros três ciclos foram considerados para definir a MTD. A terapia combinada continuou até melhor resposta, evidência de doença progressiva, toxicidade inaceitável, morte ou retirada do consentimento pacientes. A atividade antitumoral preliminar foi definida como uma secundárias objective.Table 1 regimes de quimioterapia
Substância
Dose (mg /m2)
Aplicação
Horário

PLF qd 50
50
1 hr cisplatina
infusão
d 1, 15, 29
5-fluorouracil
2000
24 infusão hr
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leucovorin
500
2 horas de infusão d 1, 8, 15, 22
, 29,36
XP qd 22
cisplatina
60
1 hr infusão
d 1

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