Aš fazės tyrimas imatinibu, cisplatinos ir 5-fluoruracilo ar kapecitabinu Išplėstinė stemplės ir skrandžio adenokarcinoma

Aš mokausi imatinibu, cisplatinos ir 5-fluoruracilo ar kapecitabinu Išplėstinė stemplės ir skrandžio adenokarcinoma pervežimas tezės
Fono
Nepaisant visų paslaugų teikėjų, įsisteigusių terapijos prognozė skrandžio vėžio naudai etapas išlieka prasta. Tikslinės slopinimas trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptorius (PDGFR) iki imatinibu gali turėti įtakos naviko augimą ir sustiprinti chemoterapiniais poveikį.
Metodai
Svetainės I fazės tyrime įvertintas dozę ribojantis toksinis poveikis (DLT) imatinibo daugiaspalvis su chemoterapija pagal 3- pacientas kohortos dozės eskalavimą dizainą. Trisdešimt penki pacientai gavo cisplatina (60 mg /m 2 D1 q 3W) /kapecitabinu (1250 mg /m 2 pasiūlymas d1-14 Q 21) arba cisplatina (50 mg /m 2 D1 q 2w) /5-fluoruracilo (2 g /m 2 D1, Q 1w). Imatinibo buvo pradėtas D -. 4 su dozę nuo 300 iki 700 mg per parą iš 100 mg žingsnių
rezultatai
Tuo imatinibo dozės lygis 1 (300 mg) buvo pastebėtas vienas DLT dar trys pacientai buvo įtraukti be tolesnio DLT. Tuo dozei 5 (700 mg) du skrandžio perforacijos įvyko, todėl po 600 mg imatinibo atsirado kaip didžiausios toleruojamos dozės. Pagrindiniai 3/4 laipsnio toksinis poveikis buvo pykinimas (6%), anemija (6%) ir nuovargis (3%). Atsakymo vertinimas atskleidė dalinį atsakymą į 27% ir stabiliai ligos 43% apmokestinamąjį pacientams.
Išvadas
derinys imatinibu ir chemoterapijos yra gerai toleruojamas. Atsako dažnis buvo ne geresnės nei standartinį gydymą. . Tolesnius tyrimus didesnės grupės pacientų turi patvirtinti chemoterapijos poveikio stiprinimas imatinibu
Bandomoji registracija
Europos klinikinių tyrimų duomenų: Eudra-CT2006-005792-17 ir klinikinių tyrimų duomenų bazė: NCT00601510
Raktažodžiai
imatinibo PDGF skrandžio vėžio chemoterapijos faktai
naudos įrodymų chemoterapijos pacientams, sergantiems pažengusia gastroezofaginio ir skrandžio vėžio didėja. Keletas tyrimų parodė geresnį bendrą išgyvenamumą ir gyvenimo kokybę chemoterapijos, palyginti su geriausia palaikomoji priežiūra [1-3]. Be to, klinikinių tyrimų įvairovė parodė pranašumą kombinuotas gydymas virš vieno preparato terapija [4]. Bet rezekcija vis dar yra vienintelė galimybė išgydyti ir daugumai pacientų, esančių su progresavusia liga iš pradžių. Nepaisant visų teigiamų prieš ir perioperacinei chemoterapijos, atkritimo Skrandžio vėžys yra didelis. Integracija tikslinių gydymo į naujų gydymo strategijas gali suteikti papildomos naudos, bet iš tikrųjų patirtis šioje srityje apsiriboja tik keletą tyrimų [5].
Tirozino kinazės receptorius (TKR) atstovauja įdomų molekulinį taikinį dėl savo pagrindinį vaidmenį signalo perdavime ir piktybinę transformaciją. Jie turi esminę funkciją ląstelių augimui, vystymuisi, metastazių ir apoptozės [6-8] reglamentą. Kad trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptorius (PDGFR) kaip transmembraniniu RTK pogrupio yra išreikšta įvairiose žmogaus auglių, įskaitant kiaušidžių, skrandžio ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio [9-12]. Trombocitų kilmės augimo faktorius (PDGF) baltymai sudaro kelis izoformų: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CK ir PDGF-DD [13]. PDGF α receptorių jungiasi visuose variantuose, išskyrus PDGF-DD, o β receptorių jungiasi tik PDGF-BB. PDGFs yra stiprūs chemotaksinio ir mitogeninis augimo veiksniai fibroblastų, endotelio ląstelių ir lygiųjų raumenų ląstelių. Jie stimuliuoja stromos audinio augimą piktybinių navikų aktyvuojant vadinamųjų karcinoma susijusių fibroblastų (CAFS) [14]. Be to jie buvo rasti skatinti angiogenezę [15], įdarbinti pericytes [16], ir įtakos intersticinis skystis spaudimą (IFP) yra atsakingas už transvascular transporto chemoterapiniai vaistai [17]. Todėl slopinimas PDGF RTK- signalizacijos pažadus įdomių poveikį naviko augimą.
Imatinibo (Glivec ®) yra labai selektyvus ir RTK šeimos, kurią sudaro ABL, BCR-ABL sulietas baltymas randamas daugumoje atvejų lėtinis mieloleukemija ( LML), PDGFR- α ir -β, o c-kIT Proto-onkogeno (kIT produktą). Pacientams, sergantiems LML, ir pacientams, c-KIT-teigiamas virškinimo stromos navikų imatinibo terapija yra gerai toleruojamas ir veiksmingas gydymo taktika. Keletas tyrimų parodė esminį PDGF-B ir PDGFR-beta išraiška žmogaus skrandžio karcinoma, taip pat pelių [8] modelių skrandžio karcinoma ląstelių linijų ir chirurginių egzempliorių [18]. Autoriai daro prielaidą, perspektyvių efektus į PDGFR signalo perdavimo kelių blokados. Pagal tai mūsų pačių ikiklinikiniai duomenys rodo, skrandžio vėžio ląsteles, reikšti PDGFR taip pat c-KIT o jų augimas bus matyt slopinamas imatinibo. Be to, ankstesni tyrimai parodė, imatinibo, sustiprinantis cisplatina [7] ir 5-fluoruracilo ir leukovirino [19] poveikį tam tikrų vėžinių ląstelių. Todėl blokuoja PDGF tarpininkaujant signalo perdavimo kelias gali sustiprinti chemoterapiniais poveikį skrandžio vėžio gydymo. Pelių modelių, ypač kartu su didelės dozės imatinibu atskleidė didelę potenciją [8].
Šis etapas man Tyrimas buvo atliktas, siekiant įvertinti saugumą ir dozę ribojantis toksinis poveikis (DLT) imatinibo ir chemoterapijos deriniu pacientams, sergantiems progresavusia stemplės ir skrandžio adenokarcinoma , Be DOCETAXEL turinčiais režimais ir trastuzumabu, kurių sudėtyje yra terapijos HER2 teigiamas vėžys, 5-fluoruracilo (FU) pagrįstų kartu su cisplatina arba oksaliplatinos yra laikomi chemoterapinis standartą. PLF- režimas su 5-FU (F), leukovorino (L) ir cisplatinos (P) yra vienas iš labiausiai paplitusių režimų [3, 20]. Tačiau, 5-FU dažniau keičiama jo provaistu kapecitabinu, nes naujausi tyrimai įrodė ne blogesnis už kapecitabino, palyginti su infuzinių FU ir panašių toksinio poveikio, išskyrus viduriavimą ir plaštakų ir pėdų sindromas [21-23]. Todėl abu fluoropirimidinams buvo derinamas su cisplatina ir imatinibu, siekiant įvertinti šio gydymo skrandžio ir stemplės adenokarcinoma sirgusių pacientų toksiškumą.
Metodai
Ikiklinikinių analizę
ikiteisminio tyrimo dėl PDGFR- ir c-KIT (CD 117 ) - išraiška skrandžio vėžio ląstelių buvo atlikta audinių pavyzdžius 57 pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu (egzemplioriai buvo paimti iš patologijos skyriui, Kylis) archyve. Vidutinis pacientų amžius buvo 66 metai (svyravo nuo 26 iki 84), 31 vyrų ir 26 moterys dalykai (M: F = 1,2: 1). Skrandžio vėžys buvo klasifikuojami pagal Lauren į difuzinio tipo (27 pacientai) ir žarnyno (30 pacientų). Parafine egzemplioriai buvo nupjauti 3 mkm serijos skyriuose ir ant stikliukų. Jie buvo deparaffinized ir dažomi hematoksilinu ir eozino. Po pirminio EDTA imunodažymu buvo atliktas su monokloniniai antikūnai prieš PDGFR-beta (R & D Systems, skiedimas 1:20) ir polikloniniu antikūnų prieš CD117 (WAK-Chemie, Berlynas, Vokietija, skiedimas 1: 2000), kaip pirminiais antikūnais. Biotinilinta anti-pelės IgG /Anti-triušis IgG (Vector Laboratories, skiedimas 1: 200) buvo vartojamas kaip antriniais antikūnais. Immunoreactions buvo ryškinamos su avidino biotino sudėtingą metodą, taikant Vectastain ABC šarminės fosfatazės rinkinys. Biotinilintą antrinis antikūnas, avidino-krienai-peroksidazės konjugatas, ir pagrindinis DAB tirpalas buvo taikomas, pagal gamintojo instrukcijas. Visi egzemplioriai buvo counterstained hematoksilinu. Pirminiai antikūnai buvo praleista neigiami kontroliniai.
Paciento tinkamumą
Svetainės daugiacentrinį atviru I fazės tyrimo buvo patvirtintas etikos komitetų dalyvaujančių centrų ir registruoti Europos klinikinių tyrimų duomenų bazės (Eudra-CT 2006-005792-17 ) ir klinikinių tyrimų duomenų (NCT 00.601.510). Visi dalyvaujantys pacientai davė rašytinį informuoto sutikimo. buvo apibrėžtos Įtraukimo kriterijai: histologiškai patvirtinta Išplėstinė stemplės ar skrandžio adenokarcinoma, buvimas bent vieną išmatuojamus pažeidimo pagal RECIST kriterijus, tinkamai kraujodaros, kepenų ir inkstų funkcija - apibrėžiamas taip: baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) skaičius ≥ 3000 /ml, absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 2000 /ml, trombocitų ≥ 100000 /ml, hemoglobino koncentracija ≥ 9,0 g /dl, bendro bilirubino < 2 kartus didesnis už viršutinę normos ribą (VNR), SGOT ir SGPT < 2,5 karto unl (arba < 5 x VNR, jei metastazės kepenyse yra), glomerulų filtracijos greitis (GFG) ≥ 60ml /min Rytų kooperatinės onkologijos grupės (ECOG) veiklos būsena ≤ 2. Atmetimo kriterijai buvo: Bet koks kitas aktyvus pirminis piktybinis navikas , sunki nekontroliuojama medicinos liga, širdies nepakankamumas (Niujorko širdies asociacija III-IV), lėtinės kepenų ligos, žinomos metastazių smegenyse, žinoma diagnozė žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcija, žinoma dihidropirimidindehidrogenazės-trūkumas, kartu vartojamas Sorivudin arba susijusios medžiagos ankstesni radioterapija ≥ 25% kaulų čiulpuose arba pagrindinės operacijos per 2 savaites prieš pradedant tyrimą.
gydymo dizainas
šis tyrimas buvo skirtas įvertinti saugumą ir toleravimą imatinibu kartu su chemoterapija, siekiant nustatyti didžiausią toleruotina dozė (MTD). Pacientai vartojo imatinibo ir chemoterapijos su cisplatina ir kapecitabinu arba cisplatina ir 5-FU /leukovirino pagal pateiktą 1 lentelėje terapijos režimas gydymo režimų buvo pasirinkta atsižvelgiant į pacientų pageidavimus dėl infuzinių 5-FU ar išgerto kapecitabinu. Imatinibo buvo geriama kaip viena dozė, pradedant nuo dienos -4 ir tęsėsi per visą gydymo ciklą. Terapija režimas susijęs su dozės didinimo dizaino grupes po trijų iki šešių pacientų pagal Fibonačio schemą. Imatinibo dozė pradėjo 300 mg, o didžiausia dozė pasiekti buvo 800 mg. Jeigu nė vienas iš trijų pacientų buvo dozę ribojantis toksinis poveikis (DLT), dozė buvo eskaluojami 100 mg žingsnių kohortos-į-kohortos. Jei viena iš trijų pacientų patyrė DLT dar trys pacientai buvo įtraukti į šį kohortos. Daugiau didinti dozę buvo leista tik tuomet, kai ne daugiau kaip vienas iš šešių turėjo DLT. MTD buvo didžiausias dozė imatinibu, kad atsirado DLT į mažiau kaip viena iš 3 arba 2 6 pacientai per kohortos. Tik toksinis poveikis per pirmuosius tris ciklus buvo laikomi apibrėžti MTD. Kombinuotas gydymas tęsiamas tol, kol geriausias atsakas įrodymą progresuojančia liga, nepageidaujamo toksinio poveikio, mirties ar mandato pacientų sutikimo. Preliminari priešnavikinis aktyvumas buvo apibrėžiamas kaip antrinių objective.Table 1 chemoterapijos
medžiagą
dozė (mg /m2)
taikymas
Tvarkaraštis

PIF QD 50
cisplatina
50
1 val infuzijos
d 1, 15, 29
5-fluoruracilo
2000
24 val infuzijos
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leukovorino
500
2 val infuzijos
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP QD 22
cisplatina
60
1 val infuzijos
d 1
kapecitabinu
1250
pasiūlymas PO pervežimas d 1 -14
toksiškumo ir veiksmingumo vertinimo pervežimas saugos ir toksiškumo vertinimas atlieka reguliarius pacientų interviu, laboratorinių tyrimų ir fizinius patikrinimus. Galimas dozę ribojantis toksinis poveikis buvo rūšiuojami pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijų (NVI-BTK 3.0 versija). Dozę ribojantis toksiškumas (DLT) buvo apibrėžta kaip 3 laipsnio neutropenija su karščiavimu ar infekcija; 4 laipsnio neutropenija dedame ≥ 7 dienas; 3 laipsnio trombocitopenija su kraujavimu arba 4 laipsnio trombocitopenija > 7 dienos; bet ne hematologinis toksiškumas 3 arba 4 laipsnio išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą; padidėjimas, šlapimo susilaikymas parametrai ≥ 2 laipsnio; periferinė sensorinė neuropatija ≥ klasė 3. Santykis tarp tiriamojo vaisto ir toksiškumo buvo įvertintas atsižvelgiant į iš šalutinio poveikio fluoruracilo /leukovirino ir kapecitabinu skirtumus. Dozės pakeitimai buvo atliekami taip: Jei pacientas patyrė ne hematologinius 2 ≥ laipsnio toksiniam poveikiui administravimą studijų narkotikų ir chemoterapija, buvo sulaikyti, kol toksinis poveikis susilpnėja iki ≤ 1 lygio Tada chemoterapija ir imatinibo buvo atnaujintas pačioje paros dozę. Jei 2 laipsnio toksiškumas: kartojasi dozę įtariamo skatina narkotikų buvo sumažintas pagal iš anksto nustatytą schemą. Jei tęsiant chemoterapijos kriterijus nebuvo įvykdytas po 2 savaičių dozės modifikavimo ar gydymo nutraukti pacientas buvo pašalintas iš teismo. Jei toksiškumas hematologinis ≥ 3 laipsnio įvyko gydymas turėjo būti nutraukti, kol toksinis poveikis buvo išspręstas iki ≤ 1 lygio imatinibo ir chemoterapijos vyko tuo pačiu dozę Jei toksinis poveikis išnyko per dvi savaites. Jei toksiškumas ≥ 2 laipsnio išsilaikė arba atsinaujino imatinibo turėjo būti sustabdytas ir gydymas turėjo būti pritaikyta nuoroda į studijų programą. Dozės mažinti buvo atlikti 3 ≥ laipsnio anemija.
Priešvėžiniai aktyvumą buvo įvertintas kaip naviko objektyvaus atsako funkcija. Veiksmingumas buvo atliktas vertinimas KT ar MRT nuskaito prieš prasidedant studijų gydymo, po 6 savaites, o po to kas 12 savaičių iki ligos progresavimo ar studijų pasitraukimo iš kokios nors kitos priežasties. Atsakymai buvo apibrėžti pagal RECIST kriterijus ir klasifikuojami pagal PSO kriterijus.
Rezultatai
išraiška PDGFR ir c-KIT skrandžio vėžio Viesbutis The saviraiškos ir erdvinio pasiskirstymo PDGFR-beta buvo tiriama imunohistocheminiu iš audinio mėginiai gaunami operacijos iš 20 pacientų. Imunodažymu už PDGFR-beta buvo rastas kiekvieną egzempliorių. PDGFR-β buvo aptikta vėžinių ląstelių iš 16 pacientų dažniau žarnyno tipą [9 (100%) pacientų] nei difuzinio tipo [6 (55%) pacientų]. Citoplazminio dažymo mažiau nei 10% navikų ląstelių buvo nustatyta, 6 atvejais, apie 10-50% dažymo iš trijų, ir yra didesnė nei 50% dažymo buvo nustatyta 7 navikų. Be vėžinių ląstelių, skrandžio paviršiaus epitelio išreiškė PDGFR-beta pacientui iš 10, o lygiųjų raumenų ląsteles muscularis gleivinės ar muscularis Propria 18 pacientų. Įdomu tai, kad buvo išreikšta PDGFR-β ir iš vidutinio į stipriai ląstelėse iš laivo sienų 19 pacientų (1 pav.) 1 pav PDGF-imunohistocheminis. Išraiška PDGFR-beta skrandžio vėžio egzempliorių: Žarnyno tipas (a) skrandžio vėžys išreiškė dažniau PDGFR-beta, o difuzinis tipas (B) dažnai neparodė išraiška. Pastaba stiprią išraišką PDGFR-beta į paviršiaus epitelio (B). Įdomu tai, kad PDGFR-β, taip pat buvo nustatyta miocitų naviko kraujagyslę (C, D). Kovos PDGFR-β, hematoksilinu kontrasto; Originalios priartinimas:. X400 (A), x200 (b, d)
Norėdami nustatyti išraiška ir erdvinis pasiskirstymas CD117 imunohistocheminio analizė buvo atlikta navikinių ir ne navikinių audinių pavyzdžius iš 37 pacientų. CD117 reaktyvumas buvo pateikti Kiekvieno bandinio, buvo nustatyta, kiekvienu atveju putliosios ląstelės ir ląstelių Cajal. Vėžinių ląstelių tamsintas už CD117 4 (11%) pacientų. 3 atvejais mažiau nei 10% navikų ląstelių išreikštas CD117 ir į vienu atveju 10-50% navikų ląstelių. 3 naviko egzempliorių silpna išraiška CD117 buvo rastas kelių ląstelių naviko stromos (2 paveikslas). 2 pav c-KIT-imunohistocheminis. Išraiška CD117 skrandžio vėžio egzempliorių: Žarnyno tipo (A, B-Arrowhead) ir pasklidųjų taršos tipas (D) skrandžio vėžys pavyzdžiai uždaros CD117-imunoreaktyvi putliųjų ląstelių. Kartais buvo CD117 išreikštas auglio ląstelių (B) ir stromos ląstelėse (c-Arrowhead). Anti-CD117, hematoksilinu kontrasto; Originalios priartinimas:. X400
Pacientai
Nuo 2008 kovo iki 2010 metų lapkričio 39 pacientai buvo įtraukti į tyrimą. Du pacientai iškrito dėl sparčiai blogėjančios jų bendrą būklę prieš pradedant gydymą. Vienas pacientas nusprendė turėti chemoembolisation kepenų metastazių ir vienas pacientas pasitraukė sutikimą dėl asmeninių priežasčių iki pirmojo dozės. Taigi 35 pacientai buvo gauti tyrimo ir priskirtas 5 valymo kohortos. Vidutinis amžius buvo 61 metai (diapazonas, 39-76 metų) ir 21 (60%) pacientų turėjo EKOG apie 0. 15 (43%) pacientų, be įrodymų tolimi metastazių gydymo buvo pradėtas kaip neoadjuvantas gydymą. Likusios 20 (57%) pacientai gavo paliatyvios chemoterapijos ketinimus dėl tolimų metastazių, nerezekuojamas pirminio naviko ar vėžio pasireiškimo kaip piktybinių navikų recidyvų. Vienas pacientas iš pradžių manė Neoperuojamo atlikta operacija, po ypač susitraukimas dėl paraesophageal limfmazgių metastazių. Trisdešimt penki pacientai buvo išmatuojamą toksiškumui ir saugos analizę, 25 (71%) pacientai, išmatuojamą veiksmingumas. Pradiniai požymiai apibendrinti lentelė 2.Table 2 Pacientų pradinius duomenis (n = 35)
Charakteristikos

n = 35
Pacientų amžiaus mediana (ribos), metų
61 (39 -76)
Vyras /Moteris
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1
pirminio auglio vietą
gastroezofaginio sankryžos
16
skrandžio
19
Histologija
gerai /vidutiniškai diferencijuoti
6 /signet- žiedas ląstelių tipas
prastai differentiaited 21
ligos statusas
lokaliai progresavusiam
19
metastazavusiu
22
metastazavusiu svetainės
kepenų
12
Limfmazgiai
11
pilvaplėvės
4
Plaučių
5
Bone
2
Kita
1
ECOG, Rytų kooperatinės onkologijos grupės.
PS, patikimumo statusą.
sauga, toleravimas ir DTD
35 atitinkantys pacientai buvo gydomi 5 kohortos bent 5 dozavimo lygių imatinibu. Tuo imatinibu dozei 1 (300 mg) per 3 pacientams vienas DLT buvo pastebėta, susidedantis iš karto virškinimo netolerancijos 3 laipsnio pykinimas ir anoreksija. Pagal 3-paciento-kohortos tyrimo dizainas dar trys pacientai buvo įtraukti į šį dozavimo grupės ir ne toliau DLT atsirado. Imatinibo dozė buvo eskaluojami per daugiau trijų kohortos be jokių papildomų DLT susidūrė.
Tuo dozės lygis 5 (700 mg imatinibo) du skrandžio perforacijos įvyko. Pirmasis pacientas (73 metų, patinai) su skrandžio vėžiu, išgyveno šį sunkų nepageidaujamą reiškinį 4 savaites nuo gydymo pradžios. Imatinibo įsiurbimo truko tik 7 dienas iki šių laiko momentu, nes pasikartojantys vidutinio toksinis poveikis (pykinimas, viduriavimas), buvo pastebėtas ir pareikalavo - kartu su prastėjančių bendrųjų kondicionavimo pakartotinių hospitalizavimo ir gydymo pertraukas. Po to, kai išvaizdą iš pirmųjų simptomų skrandžio perforacija buvo diagnozuota iš karto ir avarinis chirurgija buvo atliktas. Iš pradžių pacientas atsigavo, kaip tikimasi po operacijos, bet tada kelis smegenų konfiskavimo atvejų. Kompiuterinė tomografija atskleidė plačias metastazes smegenų. Buvo nuspręsta tęsti gydymą nuo vėžio, atsižvelgiant į mirtinos ligos diagnozės ir pacientas mirė netrukus po to, kai gauna paliatyvios priežiūros. Antrasis atvejis skrandžio perforacijos sukurta 55 metų moteris sirgo skrandžio vėžiu ir paciento 7 dienas po gydymo pradžios su 7 dienas imatinibo suvartojimo baigti. Avarinis chirurgija šio paciento buvo atliktas vietos ligoninėje ir paciento pasveiko be pasekmių.
Dėl šių dozę ribojantis įvykiai imatinibo dozės lygis 4 (600 mg) buvo apibrėžta kaip maksimali toleruojama dozė (3 lentelė). Visi papildomai įtraukti pacientai buvo priskirtas šiam dozei iki pacientų skaičius, vertintas pagal reagavimo analizė reached.Table 3 dozę ribojantis toksinį poveikį pagal dozės lygį
Dozė koncentracija (mg)
N

dozę ribojantis toksinis poveikis (N)
300
6
pykinimas, anoreksija (1)
400
3 -
500
3
- CR.LT 600
11 -
700
2
skrandžio perforacija (2)
mediana gydymo trukmė buvo 14 savaitės (diapazonas 1-24). Dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo 1 įvertinimas (65%) ir 2 (21%). 3 pagrindinis laipsnio (14%) ir 4 laipsnio (1%) toksinis poveikis buvo pykinimas (6%), anemija (6%), nuovargis (3%) ir viršutinio VT kraujavimas (3%). Nebuvo jokio skirtumo priklausomai nuo pasirinkto chemoterapiniu schemą (fluoruracilo arba kapecitabino). Sumažinti dozę chemoterapijos reikėjo 7% pavartotos ciklų be pastebimas koreliacijos su dozės lygio imatinibu. Nėra pacientas mirė kaip gydymo toksinio poveikio pasekmė. Toksinis poveikis yra pateikta lentelė 4.Table 4 toksinis poveikis pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus
Dozė koncentracija (mg)
1 (300)
2 (400)

3 (500)
4 (600)
5 (700)
viso
N
6
3
3
11
2

35
toksiškumo laipsniui
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 4
1/2 3 4
3
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%)
hematologinių toksiškumas

Anemija -
- CR.LT - -
1 -
- CR.LT - -
1
1 UAB - -
- -
1 (2,9) pervežimas 2 (5,7) -
Neutropenija -
- CR.LT -
1 UAB -
- 1 UAB -
- 1
1 -
- -
-
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) -
- CR.LT Nonhematologic toksiškumas
Pykinimas
5 UAB -
- 1 -
-
1 UAB -
- 10
2 -
- CR.LT - -
17 (48,6)
2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) -
- CR.LT Virškinimo perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
Virškinimo bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1 (2,9) -
Edema /skysčių susilaikymas
1 -
- CR.LT - -
-
2
1 -
5 -
- -
- -
8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9)
2 (5,7) -
sensorinė neuropatija
1 -
- -
- -
- CR.LT - -
3 -
- -
- -
4 (11,4) -
-
Veikla
Pirma veiksmingumas buvo įvertintas 6 savaitėms po tyrimo pradžioje gydymo. Pasak tyrimo protokolą tik pacientai, kuriems imatinibo mažiausiai tris savaites yra nevertintini veiksmingumas, paliekant 25 iš 35 atrinktų pacientų analizę. Atsako įvertinimas po 6 savaičių paaiškėjo, dalinis atsakas (PR) 27%, stabilų liga (SD) 43% ir laipsnišką liga (PD) 13% apmokestinamąjį pacientams. Jau antrus atsako vertinimas 12 savaičių 11 pacientai, išmatuojamą. Tų liga stabilizavosi (55%) dauguma, dalinis atsakas buvo patvirtinta 27% ir 18% buvo liga progresuoja. Tiek vertinimo nebuvo jokio skirtumo veikloje dėl vėžio lokalizacijos (stemplės ar skrandžio vėžio) arba pasirinktą chemoterapinį tvarkaraštis (cisplatina /kapecitabino, arba cisplatina /5-fluoruracilo /leukovirino). 13 (37%) pacientams, kurie apleistų studijų gydymą dėl iki ligos progresavimo mediana buvo 19 savaitės (diapazonas 6-57). Bendro išgyvenimo mediana šiems pacientams buvo 59 savaitės (diapazonas 22-103).
Diskusijos
tobulinimas terapinių galimybių pacientams, sergantiems progresavusia stemplės ir skrandžio adenokarcinoma yra nuolatinis iššūkis, atsižvelgiant į prastą prognozę. Iki šiol, chemoterapijos veiksmingumas daugeliui ikioperaciniais taip pat lengvinančios padėties buvo įrodytas, atlikus keletą tyrimų [2, 24]. Iš daugeliui vaistų režimų daugiau monospektaklių terapijos pranašumas buvo įrodyta. Todėl daug pastangų šiuo metu padarė sustiprinti priešvėžinių poveikį chemoterapija. Molekulinės tikslinių agentų į bendrus valymo grafikus integracija gali būti perspektyvus požiūris.
Šio tyrimo saugumo ir toleravimo imatinibu kartu su 5-FU ir Platin pagrindu kombinuotos chemoterapijos buvo vertinami siekiant nustatyti MTD. Analizė toksiškumo duomenimis gydyti 35 pacientų 3 pacientų kohortos dozės eskalavimą dizainas atskleidė 600 mg imatinibo kaip MTD. Ši išvada yra panaši į tyrimo rezultatus Al-Batran et al., Kurie buvo išnagrinėti imatinibo kartu su 5FU /leukovirino chemoterapija virškinimo trakto vėžio [19]. Pastebėti šalutiniai poveikiai buvo vidutinio sunkumo ir dauguma toksinio poveikio pastebėtus buvo susiję su chemoterapija ar progresavimo auglio liga. 4 3 laipsnio ir laipsnio toksiniam poveikiui yra panašios į tas, paskelbta ankstesnių tyrimų metu 5-FU ir Platin pagrindu procedūros. Netikėtai ne 3 ir 4 klasės viduriavimas pasireiškė ir tik vienas reikšmingas atvejis edema ar skysčių susilaikymas buvo įregistruota dviejų.
Skrandžio perforacijos sudarė sunkiausi įvykius šiame tyrime. Skubios operacijos abiejose pacientų teikiama nedelsiant pasirūpinti ir nepastebėta jokių gyvybei pavojingų padarinių. Tačiau priežastys ir pagrindinės biologinių mechanizmų perforacijos lieka neaiški. Ypač stiprus poveikis naviko audinio, esančio vaisto lygio 700 mg imatinibo būtų galima aptarti. Yra imatinibu terapijos metu keli atvejai perforacijos nurodytos literatūros, daugiausia dėl to, kad greitojo reagavimo į pirminio auglio ar metastazių [25]. Tačiau abiem atvejais perforacija jau atsirado po 7 dienų imatinibo suvartojimo, todėl tik po viena žinoma chemoterapijos. Vienas pacientas patyrė perforacija 4 savaites po gydymo pradžioje pakartotinius pertraukų gydymo, kaip aprašyta anksčiau. Histopatologinė analizė rezekcijos egzempliorių parodė blogai diferencijuotas navikai su transmuralinį infiltracijos abiem atvejais, kurie yra laikomi, kad būtų neigiamas prognostinis faktorius [26]. Šie duomenys gali teigti, kad pirminiai navikai buvo už perforacijos priežastis, tačiau galutinį sprendimą buvo neįmanoma. Be to, padidėjo chemoterapijos įsisavinimas į vėžines ląsteles tarpininkaujant imatinibu gali būti dar viena priežastis, dėl stebėto didelį poveikį gydymo deriniu ant pirminės skrandžio vėžio.
Dėl aktyvumas imatinibo ir chemoterapijos deriniu nebuvo visiškai patenkinti lūkesčius , Palyginti su atsako dažnis apie 38% pagal gydymo cisplatina /5-FU /leukovorino pranešė buvusiose tyrimų [27] Šio bandomojo VVG rezultatų šiek tiek atsilieka. Kartu su stebimų perforacijos dviejų pacientų ankstyvoje taško gydymo pastebėta sumažintas atsako dažnis gali reikšti, kad chemoterapijos imatinibu derinys sukelia greitai ir dramatiškai sumažinti vėžinių ląstelių, tačiau vėžinės ląstelės galiausiai sukurti pasipriešinimo mechanizmus pradžioje, kuris neutralizuoti pastebėtas pradinis naviko susitraukimas. Nepaisant to, šis etapas man mokytis buvo sukurta siekiant nustatyti maksimalią toleruojamą dozę. Atsižvelgiant į nedidelį skaičių pacientų įgyvendinamų reagavimo, nėra galutinės išvados gali būti.
Išvadas
Apibendrinant, imatinibo ir cisplatinos pagrindu chemoterapijos derinys buvo gerai toleruojamas. A 600 mg imatinibo paros dozė buvo apibrėžiamas kaip didžiausios toleruojamos dozės šį teismą. Priešvėžinis aktyvumas šio derinio buvo stebimas laikinai ir anksti. Todėl šis gydymo režimas gali suteikti naudos ypač Priešoperacinės nustatymas. Tačiau kiti tyrimai - ypač didesnės grupės pacientų - turi patvirtinti chemoterapijos poveikio stiprinimas imatinibu šiame ir kitų vėžio
deklaracijų
Padėka
Autoriai padėkoti technikos universitetas Miunchene (Vokietija. ) už autorių bandymus ir Novartis Pharma GmbH (Vokietija) už rėmimą. Duomenų rinkimas ir tyrimas stebėsena parėmė studijų centre technikos universiteto Miunchene.
Autorių originalios pateikti failai vaizdų
Žemiau išvardintos nuorodos į autorių originalus pateiktų failų vaizdų. 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff Autorių originalus failas 1 pav 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff Autorių originalios ir 2 pav konkuruojančių interesų
A. Krause yra Novartis darbuotojas. Visi kiti autoriai deklaruoja jokio interesų konflikto
Autorių įmokos Viesbutis The autorių; įmokos taip:. MMMM prisidėjo su tyrimo protokolą įgyvendinti, analizuoja išvadų ir raštu rankraščio. DLP sumanyta pagrindinę studijų koncepciją ir protokolo Be to, jis prisidėjo su aiškinimo išvadas ir redaguojant rankraštį dizainą. KB atliko histopatologinių analizes. N SB ir A. prisidėjo su galutinių rezultatų aiškinimo ir redaguojant rankraštį. RC ir jo tyrėjų komanda atliko ir optimizuotas imunohistocheminis analizes. RH RMS prisidėjo su peržiūrint rankraštį ir aptarti tinkamą rezultatų sprendimą. Visi autoriai skaityti ir patvirtino galutinį rankraštį.

• Genetiniai polimorfizmas į osteopontinu promotoriaus padidina atstumas metastazių ir mirties Kinijos pacientams, sergantiems skrandžio cancer
• Asociacija IL-1beta genų polimorfizmo su išsekimo nuo lokaliai išplitusiu skrandžio vėžiu