Faasi I tutkimuksessa imatinibi sisplatiinin ja 5-fluorourasiili tai kapesitabiini pitkälle ruokatorven ja mahalaukun adenokarsinoomaa

Faasin I tutkimuksessa imatinibi sisplatiinin ja 5-fluorourasiili tai kapesitabiini pitkälle ruokatorven ja mahalaukun adenokarsinooman
tiivistelmä
tausta
huolimatta kaikki hyöty tarjoamat perustettu hoitojen ennusteen mahasyövän edelleen heikkoa. Kohdennettu verihiutaleiden kasvutekijän reseptorin (PDGFR) by imatinibin voivat vaikuttaa kasvaimen kasvua ja vahvistaa kemoterapeuttisten vaikutuksia. Tool Menetelmät
Vaiheen I tutkimuksessa arvioitiin annosta rajoittava myrkyllisyys (DLT) imatinibin combinated kemoterapia mukaan 3- potilaan kohortti annoksesta laajeneva muotoilu. Kolmekymmentäviisi potilasta sai sisplatiinia (60 mg /m 2 d1 q 3W) /kapesitabiinin (1250 mg /m 2 tarjottu d1-14 q 21) tai sisplatiinia (50 mg /m 2 d1 q 2w) /5-fluorourasiili (2 g /m 2 d1, q 1W). Imatinibi aloitettiin d - 4 annosta nostamalla 300-700 mg QD 100 mg kerrallaan.
Tulokset
At imatinibiannos tasolla 1 (300 mg) yksi DLT havaittiin, kolme potilasta otettiin ilman DLT. Tällä annostasolla 5 (700 mg) kaksi mahalaukun rei'itys tapahtunut, joten 600 mg imatinibia tullut suurin siedetty annos. Major asteen 3/4 toksisuuksia olivat pahoinvointi (6%), anemia (6%) ja väsymys (3%). Response arviointi paljasti osittainen vaste 27% ja oli stabiili sairaus 43% arvioitavissa potilaista.
Johtopäätökset
Yhdistelmä imatinibin ja kemoterapia on hyvin siedetty. Hoitovasteet eivät olleet parempia kuin tavanomaista hoitoa. Lisäselvityksiään suurempi joukko potilaita tulee vahvistaa vahvistus kemoterapian vaikutuksia imatinibia. Trial rekisteröinti
Euroopan kliinisten tutkimusten tietokanta: Eudra-CT2006-005792-17 ja kliinisten tutkimusten tietokanta: NCT00601510
avainsanat
Imatinibi PDGF mahasyöpää kemoterapia taustaa
Todisteet eduksi kemoterapia potilailla, joilla on kehittynyt ruokatorven ja mahalaukun syöpä kasvaa. Useat tutkimukset osoittivat parempaa kokonaiseloonjääminen ja elämänlaatua kemoterapiaa verrattuna oireenmukaista hoitoa [1-3]. Myös erilaisia ​​kliinisiä tutkimuksia osoitti paremmuuden yhdistelmähoidon yli yhden aineen hoidon [4]. Mutta resektio on edelleen ainoa mahdollisuus katua ja useimmilla potilailla esiintyy kehittynyt sairaus aluksi. Huolimatta kaikista positiivisista vaikutuksista pre- ja leikkauksiin kemoterapiaa, uusiutumisen hinnat mahasyövän ovat korkeat. Integrointi kohdennettujen hoitomuotojen uusiksi hoitostrategioita voi antaa lisähyötyä, mutta todellisuudessa kokemusta tällä alalla rajoittuu vain muutaman tutkimuksissa [5].
Reseptorityrosiinikinaasit (RTK) ovat mielenkiintoisia molekyylikohteena johtuu niiden keskeinen rooli signaalitransduktiossa ja pahanlaatuisiksi. Niillä on keskeinen toiminto sääntelyssä solujen kasvua, kehitystä, etäpesäke ja apoptoosin [6-8]. Verihiutaleiden kasvutekijän reseptorit (PDGFR), kuten transmembraanisen RTK alaryhmä on ilmaistu useissa erilaisissa ihmisen kasvaimissa, mukaan lukien munasarja-, maha- ja peräsuolen syöpä [9-12]. Verihiutalekasvutekijäryhmän kasvutekijät (PDGF) proteiinien muodostavat useita isoformeja: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC ja PDGF-DD [13]. PDGF α-reseptori sitoo kaikki vaihtoehdot paitsi PDGF-DD, kun taas β-reseptori sitoo vain PDGF-BB. PDGF ovat voimakkaita kemotaksista ja mitogeenistä kasvutekijöitä varten fibroblasteissa endoteelisolujen ja sileitä lihassoluja. Ne stimuloivat kasvua strooman kudoksen pahanlaatuiset kasvaimet aktivoimalla ns carcinoma liittyvien fibroblasteja (valuuttalisiin) [14]. Sen lisäksi niiden on havaittu edistää angiogeneesiä [15], rekrytoida perisyyteissä [16] ja vaikuttamaan soluvälinesteessä paine (IFP) on vastuussa transvaskulaarisen kuljetusta kemoterapeuttisten [17]. Siksi esto PDGF RTK- signalointi lupauksia mielenkiintoisia vaikutuksia kasvaimen kasvuun.
Imatinibi (Glivec ®) on erittäin selektiivinen RTK perhe käsittää Abl, Bcr-Abl-fuusioproteiinin löytyy useimmiten kroonista myelooista leukemiaa ( CML), PDGFR-α ja -β, ja tuote on c-kit-proto-onkogeenin (kIT). Potilailla, joilla on KML ja potilailla, joilla on c-kit-positiivisten ruoansulatuskanavan strooman kasvaimia imatinibihoidolle on hyvin siedetty ja tehokas hoitostrategia. Useat kokeet osoittivat avainasema PDGF-B ja PDGFR-β ilmentymisen ihmisen mahasyöpä sekä hiiren malleissa [8] kuten mahalaukun sinoomasolulinjoja ja kirurgisista näytteistä [18]. Kirjoittajat olettavat lupaavia vaikutuksia saarron PDGFR signalointireittien. Tämän mukaan omien prekliiniset tiedot osoittavat mahasyövän soluja, jotka ilmentävät PDGFR sekä c-kit ja niiden kasvu on selvästi estyy imatinibi. Edelleen, aikaisemmat tutkimukset osoittivat imatinibin täydentää vaikutukset sisplatiinin [7] ja 5-fluorourasiili ja leukovoriinia [19] tietyissä syöpäsoluissa. Näin ollen estämällä PDGF välitteiseen signaalin siirtoon reitti voi parantaa kemoterapeuttisen vaikutuksia hoidettaessa syöpään. Hiirimalleissa erityisesti yhdistettynä suurella annoksella imatinibin paljasti merkittävän tehon [8].
I vaiheen tutkimus tehtiin arvioimaan turvallisuuden ja annosta rajoittava haittavaikutus (DLT) imatinibin kemoterapiaan yhdistettynä potilailla, joilla on kehittynyt ruokatorven ja mahalaukun adenokarsinooman . Lisäksi doketakseli-pohjaiset hoidot ja trastutsumabin sisältävien hoitojen HER2-positiivinen syöpä, 5-fluorourasiili (FU) -pohjaisen yhdistelmät sisplatiinin tai oksaliplatiini pidetään kemoterapeuttisen standardia. PLF- hoito 5-FU: ta (F), leukovoriini (L) ja sisplatiinia (P) on yksi yleisimmistä järjestelmissä [3, 20]. Kuitenkin 5-FU korvataan useammin sen aihiolääke Capecitabine, koska viimeaikaiset tutkimukset osoittaneet yhdenvertaisuutta Kapesitabiinin verrattuna infuusiona FU ja samanlaista toksisuutta paitsi ripulia ja käsi-jalka-oireyhtymä [21-23]. Siksi molemmat fluoropyrimidiinit yhdistettiin sisplatiinin ja imatinibin arvioidakseen myrkyllisyydestä terapia mahalaukun ja ruokatorven adenokarsinooman potilaita. Tool Menetelmät
Prekliiniset analyysi
Alustavat tutkimuksia PDGFR ja c-kit (CD 117 ) - ilmaisu mahasyövän soluissa suoritettiin kudosnäytteiden 57 potilaalla on mahasyöpä (näytteet noudetaan arkistosta osaston patologian, Kiel). Keski-ikä potilailla oli 66 vuotta (vaihteluväli 26-84), 31 mies- ja 26 naispuolisilla koehenkilöillä (m: f = 1,2: 1). Mahalaukun syöpä oli luokiteltu Laurén osaksi hajanainen tyyppi (27 potilasta) ja suolen (30 potilasta). Parafiiniin näytteet leikattiin 3 um leikesarjojen ja asetetaan lasi dioja. Ne poistettiin parafiini ja värjättiin käyttäen hematoksyliinillä ja eosiinilla. Esikäsittelyn jälkeen EDTA immunovärjäyksellä suoritettiin monoklonaalinen vasta-aine PDGFR-β (R &D Systems, laimennus 1:20) ja polyklonaalinen vasta-aine CD117 (WAK Chemie, Berliini, Saksa, laimennos 1: 2000) primaarisena vasta-aineena. Biotinyloitu anti-hiiri-IgG /anti-kani-IgG: tä (Vector Laboratories, laimennus 1: 200) annettiin sekundaarisena vasta-aineena. Immunoreaktioita tehtiin näkyviksi avidiini biotiinikompleksilla menetelmällä, käyttämällä Vectastain ABC-alkaalinen fosfataasi kit. Biotinyloitu sekundäärinen vasta-aine, avidiini-piparjuuri-peroksidaasi-konjugaattia, ja perus DAB liuos levitettiin mukaan valmistajan ohjeiden mukaisesti. Kaikki näytteet vastavärjättiin hematoksyliinillä. Ensisijainen aineet jätettiin pois käsittelemättömiä kontrolleja.
Potilaan kelpoisuus
monikeskustutkimus avoimessa faasin I tutkimus hyväksyttiin eettisten komiteoiden osallistuvien keskusten ja rekisteröity Euroopan kliinisten tutkimusten tietokanta (Eudra-CT 2006-005792-17 ) ja Clinical Trials Database (NCT 00601510). Kaikki otetuista potilaista antoivat kirjallinen lupa. Sisällyttämiskriteerit määriteltiin: histologisesti varmennettu kehittynyt ruokatorven tai mahalaukun adenokarsinooman, läsnä on vähintään yksi mitattavissa vaurio mukaan RECIST kriteerien, riittävä hematopoieettisten, maksan ja munuaisten toiminta - määritelty seuraavasti: valkosolujen (WBC) määrä ≥ 3000 /ul, absoluuttinen neutrofiilien count (ANC) ≥ 2000 /ul, verihiutaleita ≥ 100000 /ul, hemoglobiini ≥ 9,0 g /dl, kokonaisbilirubiini < 2 kertaa normaalin yläraja (ULN), SGOT ja SGPT < 2,5 kertaa UNL (tai alle 5 x ULN jos maksametastaaseja ovat läsnä), glomerulusfiltraatio (GFR) ≥ 60ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyluokka ≤ 2. Hylkäämisperusteet olivat: Mikä tahansa muu aktiivinen ensisijainen maligniteetti , vaikea hallitsematon lääketieteellinen sairaus, sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association III-IV), krooniset maksasairaudet, tunnettu aivometastaasien, tunnettu diagnoosi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin-puutos, samanaikainen käyttö Sorivudin tai samankaltaisten aineiden , edellinen sädehoitoa ≥ 25% luuytimestä tai suuri leikkaus 2 viikkoa ennen tutkimuksen alkaessa.
hoito muotoilu
koe suunniteltiin arvioimaan turvallisuutta ja siedettävyyttä imatinibi yhdistettynä kemoterapia, jotta voidaan määrittää suurimman hyväksyttävän annos (MTD). Potilaat saivat imatinibi ja kemoterapia sisplatiinin ja kapesitabiinin tai sisplatiinin ja 5-FU /Leucovorin mukaan hoito-esitetään taulukossa 1. hoitomallilla valittiin mukaan potilaan mieltymykset infuusiona 5-FU tai suun kautta kapesitabiinia. Imatinibi annettiin suun kautta yhtenä annoksena alkaa päivänä -4 ja jatkui läpi koko hoidon ajan. Terapia hoito liittyvät kasvavasta annoksesta muotoilu kohortteja kolmesta kuuteen potilasta mukaan Fibonacci järjestelmään. Imatinibi annostus alkoi 300 mg ja suurimman annostason saavuttamiseksi oli 800 mg. Jos yksikään kolmesta potilaasta oli annosta rajoittava myrkyllisyys (DLT), annos suurennettiin 100 mg kerrallaan kohortti-to-kohortti. Jos yksi kolmesta potilaista DLT, kolme potilasta osallistui tähän kohortissa. Annoksen suurentamista jatketaan oli sallittua vain enintään yksi kuudesta oli DLT. MTD oli korkein imatinibiannoksen jotka johtivat DLT vuonna vähemmän kuin 3 tai 2 6 potilasta kohti kohortissa. Vain toksisuudet kolmen ensimmäisen syklin katsottiin määrittelyyn MTD. Yhdistelmähoitoa jatketaan kunnes paras vastaus, merkkejä sairauden etenemisestä, hyväksyttävää myrkyllisyyttä, kuoltuaan tai potilaiden suostumuksen. Alustava antituumorivaikutus määriteltiin toissijaisena objective.Table 1 kemoterapiahoitojen
Aine
annos (mg /m2)
Application
Aikataulu

PLF qd 50
sisplatiinia
50
1 tunnin infuusiona
d 1, 15, 29
5-fluorourasiili
2000
24 tunnin infuusiona
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leukovoriini
500
2 tunnin infuusiona
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP qd 22
sisplatiinin
60
1 tunti infuusiona
d 1
kapesitabiinin
1250
tarjous po
d 1 -14
myrkyllisyyttä ja tehokkuuden arviointi
Turvallisuus ja myrkyllisyyden arviointi oli suoritetaan säännöllisesti potilashaastattelut, laboratoriokokeet ja lääkärintarkastuksissa. Mahdolliset annosta rajoittavia toksisuuksia luokiteltiin mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC versio 3.0). Annosta rajoittava myrkyllisyys (DLT) määriteltiin asteen 3 neutropenia kuumeeseen ja infektioon; 4. asteen neutropeniaa sitkeät ≥ 7 päivää, 3. asteen trombosytopenia verenvuotoja tai 4. asteen trombosytopenia > 7 päivää; ei-hematologinen toksisuus asteen 3 tai 4 paitsi, hiustenlähtö, pahoinvointi ja oksentelu; kasvu virtsaumpi parametrit ≥ luokka 2; perifeerinen sensorinen neuropatia ≥ grade 3. suhde tutkimuslääkeryhmään ja myrkyllisyyttä arvioitiin suhteessa erot sivuvaikutuksia fluorourasiili /leukovoriinin ja kapesitabiinia. Annoksen muuttaminen oli suoritettava seuraavasti: Jos potilas sai ei-hematologinen ≥ grade 2 myrkyllisyys annon tutkimuslääkettä ja kemoterapia siihen asti kunnes toksisuus on päättänyt ≤ luokka 1. Sitten kemoterapiaa ja imatinibi jatkettiin samalla annoksella. Jos asteen 2 toksisuus uusiutui annos epäillyn taustalla lääke alennettiin ennalta määrätyn järjestelmään. Jos kriteerit jatkoa kemoterapia eivät täyttyneet 2 viikon kuluttua annoksen muuttamista tai hoidon rikkoa potilas poistettiin tutkimuksessa. Jos hematologiset myrkyllisyys ≥ 3. asteen tapahtunut hoito oli keskeytettävä, kunnes toksisuus oli päättänyt ≤ luokka 1. Imatinibi ja kemoterapia eteni samalla annoksella, jos haittavaikutukset ratkaista kahden viikon kuluessa. Jos haittavaikutus ≥ luokka 2 saattaneet uusiutui imatinibi oli pidätetty ja hoito oli mukautettava viitaten tutkimuksen järjestelmään. Annoksen pienentämistä tehtiin ≥ 3. asteen anemiaa.
Antituumoriaktiivisuus arvioitiin funktiona tavoite tuumorivasteita. Tehoa arviointia CT tai MRI suoritettiin ennen alkua hoitoajan, 6 viikon ja sen jälkeen 12 viikon välein sairauden etenemiseen asti tai tutkimus vetäytymistä jostain muusta syystä. Vastaukset määriteltiin mukaan RECIST kriteerien ja luokitellaan WHO-kriteerien.
Tulokset
ilmentäminen PDGFR ja c-kit mahasyövän
Ilmaus ja alueellista jakautumista PDGFR-β tutkittiin immunohistokemiallisesti of kudosnäytteitä saadaan leikkauksen 20 potilasta. Immuunivärjäytyminen PDGFR-β havaittiin kussakin näytteessä. PDGFR-β havaittiin kasvainsolujen 16 potilasta yleisemmin suoliston type [9 (100%) potilaista] kuin hajanainen tyyppi [6 (55%) potilaista]. Sytoplasminen värjäys on vähemmän kuin 10% kasvainsoluista todettiin 6 tapauksissa värjäytyminen 10-50% kolmen ja värjäytyminen yli 50% havaittiin 7 kasvaimia. Paitsi kasvainsoluista, mahalaukun pintaepiteelissä ilmaistu PDGFR-β 10 potilaasta, ja sileän lihaksen soluissa muscularis limakalvojen tai muscularis proprialle 18 potilaalla. Mielenkiintoista, PDGFR-β ilmentyi myös kohtalaisen voimakkaasti Myosyyttien verisuonen seinämien 19 potilaalla (kuvio 1). Kuva 1 PDGF-immunohistokemia. Expression of PDGFR-β mahasyövän yksilöt: Intestinal tyypin (a) mahasyöpä ilmaistaan ​​yleisemmin PDGFR-β, kun taas hajanainen tyyppi (b) usein osoitti no ilmaisua. Huomautus: n voimakasta ekspressiota PDGFR-β pinnan epiteeli (b). Mielenkiintoista, PDGFR-β, havaittiin myös lihassoluissa kasvaimen verisuonten (c, d). Anti PDGFR-β, hematoksyliinillä vastavärinä; Alkuperäinen suurennoksilla: X400 (a), x200 (b, d).
Määrittämiseksi ilmaisun ja alueellista jakautumista CD117 immunohistokemiallinen analyysi suoritettiin neoplastisia ja ei-neoplastisia kudosnäytteiden 37 potilasta. CD117 immunoreaktiivisuus oli läsnä jokaisessa näytteessä todettiin jokaisessa tapauksessa, syöttösolut ja soluissa Cajal. Kasvainsolut värjätään CD117 4 (11%) potilaista. 3 tapauksissa alle 10% kasvainsoluista ilmaistuna CD117 ja yhdessä tapauksessa 10-50% tuumorisolujen. 3 kasvain näytteet heikko ilmentyminen CD117 havaittiin muutaman kasvaimen soluja strooman (kuvio 2). Kuva 2 C-kit-immunohistokemia. Expression of CD117 mahasyövän yksilöt: Suolen tyyppi (a, b-nuolenkärki) ja hajanainen tyyppi (d) mahasyöpä yksilöt suljettu CD117-immunoreaktiivisten syöttösoluja. Joskus on CD117 ilmaistaan ​​kasvaimen solut (b) ja strooman soluja (c-nuolenkärki). Anti-CD117, hematoksyliinillä vastavärinä; Alkuperäinen suurennoksilla: x400.
Potilaat
Maaliskuusta 2008 marraskuu 2010 39 potilasta otettiin tutkimukseen. Kaksi potilasta putosi pois, koska nopean pahenemisen yleistilan ennen hoidon aloittamista. Yksi potilas päätti olla chemoembolisation maksan etäpesäkkeiden ja yksi potilas vetäytyi suostumus henkilökohtaisista syistä ennen ensimmäistä annosta. Niinpä 35 potilaat olivat oikeutettuja tutkimuksen ja osoitetaan 5 hoitoon ikäluokat. Mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 39-76 vuotta), ja 21 (60%) potilaista oli ECOG on 0. 15 (43%) potilaista, joilla ei näyttöä etäispesäkkeitä hoito aloitettiin neoadjuvant hoitoa. Loput 20 (57%) potilasta sai lievittävä kemoterapiaa aikomus takia etäispesäkkeitä, leikkaushoitoon primäärikasvain tai syövän ilmentymä kuin uusiutumisen maligniteetti. Yksi potilas katsottiin aluksi leikkaushoitoon leikkauksessa jälkeen erityisesti kutistuminen paraesophageal imusolmuke etäpesäke. Kolmekymmentäviisi potilaista oli arvioitavissa myrkyllisyyttä ja tiedot analysoitiin, 25 (71%) potilaista oli arvioitavissa tehon. Lähtötilanteen ominaisuudet on koottu taulukkoon 2.Table 2 Potilaan lähtötilanteesta (n = 35) B Ominaisuudet
N = 35
Mediaani-ikä (alue), vuoden
61 (39 -76) B Mies /nainen
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1
Ensisijainen kasvainpaikkaa
Ruokatorven risteys
16
Vatsa
19
Histologia
hyvin /kohtuullisesti erilaistunut
6
huonosti differentiaited /signet- rengas solutyypin
21
tautitilanne
Paikallisesti edennyt
19
Metastaattinen
22
metastaasien
Maksa
12
Imusolmukkeet
11
peritoneum
4
Lung
5
Bone
2
Muut
1
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, Suorituskyky.
Safety, siedettävyyttä ja MTD
35 sopivaa potilasta hoidettiin 5 ikäluokat 5 annostasoilla imatinibin. Klo imatinibiannos tasolla 1 (300 mg) vajaan 3 potilasta oli DLT havaittiin koostuu välittömästi maha-suolikanavan intoleranssia arvosanalla 3 pahoinvointia ja ruokahaluttomuutta. Mukaan 3-potilas-kohorttitutkimuksen muotoilu kolme potilasta osallistui tähän annoksen ryhmässä ja enää DLT syntynyt. Imatinibiryhmässä annos suurennettiin kautta kolme ikäluokat ilman ylimääräisiä DLT kohdannut.
Annostuksella 5 (700 mg imatinibia) kaksi mahalaukun rei'itys tapahtunut. Ensimmäinen potilas (73 vuotta vanha, mies) mahalaukun syöpä kokenut tämän vakavan haittavaikutuksen 4 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Imatinibi saanti oli kestänyt vain 7 päivää, kunnes tällä kertaa vaiheessa, koska toistuva kohtalainen haittavaikutuksia (pahoinvointi, ripuli) havaittiin ja vaati - yhdessä Heikentynyt ehdollistumisen toistuvaa sairaalahoitoa ja hoidon taukoja. Sen jälkeen kun ensimmäiset oireet mahalaukun perforaatio oli diagnosoitu välittömästi ja hätätilanteissa Leikkaus suoritettiin. Aluksi potilas toipui odotetusti leikkauksen jälkeen, mutta sitten useita aivojen kohtauksia tapahtui. Tietokonetomografia skannaus paljasti laajoja aivojen etäpesäkkeitä. Päätettiin olla jatkamatta syöpähoidolla ottaen kohtalokas ennustetta ja potilas kuoli pian sen jälkeen, kun palliatiivista hoitoa saavilla. Toinen tapaus on mahalaukun perforaatio kehitettiin 55 vuotta vanha nainen mahasyövän potilas 7 päivän hoidon aloittamisesta 7 päivän imatinibin saannin päätökseen. Hätäleikkausta Tämän potilaan suoritettiin paikalliseen sairaalaan ja potilas toipui ilman jälkiseurauksia.
Osalta nämä annosta rajoittava tapahtumien imatinibiannos taso 4 (600 mg) määriteltiin suurin siedetty annos (taulukko 3). Kaikkien lisäksi osallistuneista potilaista oli määrätty tähän annoksella kunnes olevien potilaiden lukumäärä vasteen analyysi oli reached.Table 3 Annostusta rajoittavia myrkkyvaikutuksia annostasoittain
Annos (mg)
n

annosta rajoittava toksisuus (n)
300
6
pahoinvointi, anoreksia (1) B 400
3 -
500
3
-
600
11 -
700
2
mahalaukun perforaatio (2) B-mediaani hoidon kesto oli 14 viikkoa (vaihteluväli 1-24). Useimmat haittatapahtumat olivat grade 1 (65%) ja 2 (21%). Major arvosana 3 (14%) ja 4. asteen (1%) toksisuuksia olivat pahoinvointi (6%), anemia (6%), väsymys (3%) ja ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto (3%). Ei ollut eroa riippuen valitusta kemoterapiakäytäntöä (fluorourasiili tai kapesitabiini). Annostuksen pienentäminen kemoterapian oli välttämätöntä 7% annetusta painejaksomäärä merkittäviä korrelaatio annokseen tasolle imatinibin. Ei potilas kuoli seurauksena hoitoon liittyvän myrkyllisyyden. Toksisuudet on esitetty taulukossa 4.Table 4 toksisuutta mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
Annos (mg)
1 (300)
2 (400) B
3 (500)
4 (600)
5 (700)
Yhteensä
n
6
3
3
11
2
35
myrkyllisyys luokka
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%)
hematologinen toksisuus

Anemia
- -
- -
1 -
-
-
- 1
1
- -
-
- 1 (2,9) B-2 (5,7) -
Neutropenia
-
- -
1 -
-
1 -
-
1
1 -
-
- -
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) B - -
ei-hematologinen toksisuus
Pahoinvointi
5 -
-
1 -
-
1 -
-
10
2 -
-
-
- 17 (48,6) B 2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) B -
- Ruoansulatuskanavan perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
Mahalaukun bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9) B 1 (2,9) -
Turvotus /nesteretentio
1 -
-
-
- -
2
1 -
5 -
- -
-
- 8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9) B 2 (5,7) -
sensorista neuropatiaa
1 -
- -
-
- - -
-
3 -
- -
-
- 4 (11,4) -
-
Activity
ensimmäisen tehon arviointi suoritettiin 6 viikon ajan alkua hoitoajan. Tutkimuksen mukaan protokollan vain potilaat, jotka saivat imatinibia vähintään kolme viikkoa ovat arvioitavissa tehon jättäen 25 ulos 35 soveltuvista potilaista analysoitavaksi. Response arviointi 6 viikon paljasti osittaisen vasteen (PR) 27%, vakaa tauti (SD) 43% ja etenevä sairaus (PD) 13%: n arvioitavissa potilaista. Toisen vasteen arviointi 12 viikkoa myöhemmin 11 potilasta oli arvioitavissa. Suurin osa niistä, saavutetaan vakaa tauti (55%), osittainen vaste oli vahvistettu 27% ja 18%: lla oli etenevä sairaus. Molemmissa arvioinneissa ei ollut eroja aktiivisuudessa koskee syövän lokalisointi (ruokatorven tai mahalaukun syöpä) tai valitun kemoterapeuttisen aikataulu (sisplatiini /kapesitabiinin tai sisplatiini /5-fluorourasiili /leukovoriini). 13 (37%) potilaista, jotka hylkäsivät tutkimuksen vuoksi hoidon etenevä sairaus Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 19 viikkoa (vaihteluväli 6-57). Keskimääräinen eloonjäämisaika näille potilaille oli 59 viikkoa (vaihteluväli 22-103).
Keskustelu
parantaminen hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on pitkälle edennyt ruokatorven ja mahalaukun adenokarsinooman on jatkuva haaste harkitsee huono ennuste. Toistaiseksi tehokkuutta kemoterapiaa preoperative sekä lievittävä tilanne on osoitettu useita tutkimuksissa [2, 24]. Paremmuudesta monilääke hoito yli mono-hoitoja on todistettu. Siksi suuria ponnisteluja tehdään nykyään parantaa syöpää ehkäisevistä vaikutuksista kemoterapiaa. Integrointi molekyylitason kohdennettuja aineiden yhteisiksi Altistustapoja saattaa olla lupaava lähestymistapa.
Tässä tutkimuksessa turvallisuutta ja siedettävyyttä imatinibi yhdessä 5-FU ja platinan perustuva yhdistelmä kemoterapiaa arvioitiin määrittämiseksi MTD. Analyysi myrkyllisyyttä tietojen käsittelystä 35 potilaiden 3-potilas-kohortti annoksesta Kasvavat muotoilu paljasti 600 mg imatinibia kuin MTD. Tämä havainto on samanlainen kuin tutkimuksen tulokset Al-bátran et al., Joka oli tutkinut imatinibi yhdistetään 5FU /leukovoriiniin kemoterapiaa ruoansulatuskanavan syöpien [19]. Haittavaikutukset olivat kohtalaisesti ja useimmat havaittuja toksisia liittyi kemoterapiaa tai etenemisen kasvaintauti. Asteen 3 ja 4. asteen toksisuutta ovat verrattavissa julkaistut aiemmissa tutkimuksissa 5-FU ja platinan perustuvia hoitoja. Yllättäen ei asteen 3 ja 4 ripulia esiintyi vain yksi merkittävä tapaus turvotuksen tai nesteretentiota rekisteröitiin.
Kaksi mahalaukun rei'itys muodostivat vakavin tapahtumia Tässä kokeessa. Kiireellinen leikkaus sekä potilaiden edellyttäen välitöntä hoitoa eikä hengenvaarallisia seurauksia havaittu. Kuitenkin syyt ja taustalla olevat biologiset mekanismit perforointien jäävät epäselviksi. Erityisesti voimakas vaikutus kasvainkudoksen klo annostasolla 700 mg imatinibin voitaisiin keskustella. On useita tapauksia reikiä aikana imatinibihoidolle viitataan kirjallisuudessa, lähinnä nopean toiminnan primaarikasvaimen tai etäpesäkkeiden [25]. Mutta molemmissa tapauksissa puhkeama syntynyt jo 7 vuorokauden imatinibin saannin ja siksi sen jälkeen vain yhden kurssin kemoterapiaa. Yhdelle potilaalle rei'itys 4 viikon kuluttua hoidon aloittaa toistuvasti keskeytynyt hoidon edellä kuvatulla tavalla. Histopatologisia analyysi resektoitua yksilöiden osoitti huonosti eriytetty kasvaimia transmuraalista tunkeutuminen kummassakin tapauksessa, joka on katsottu olevan negatiivinen ennustetekijä [26]. Nämä havainnot voivat väittää, että ensisijainen kasvaimia olivat syynä perforoinnista mutta lopullinen määrittäminen oli mahdotonta. Lisäksi suosia kemoterapiaa osaksi syöpäsolujen välittävät imatinibi voisi olla lisäsyy havaitun suuren vaikutuksen yhdistelmän hoidon ensisijainen mahasyövän.
Osalta aktiivisuuden yhdistelmä imatinibin ja kemoterapia ei täysin täytä odotuksia . Verrattuna hoitovasteen noin 38% alle sisplatiinihoidolle /5-FU /leukovoriiniin raportoidaan entisen tutkimusten [27] tulokset Tässä tutkimuksessa hieman viiveellä. Yhdessä havaitut rei'itys kahdella potilaalla jo hyvin varhaisessa vaiheessa hoidon havaitun alennettua vastausprosentti saattaa osoittaa, että yhdistelmä kemoterapiaa imatinibin kanssa johtaa nopeasti ja dramaattinen väheneminen syöpäsolujen kuitenkin syöpäsolut lopulta kehittyä resistenssimekanismeja aikaisin, jotka kumoavat havaittu alkuperäisen kasvaimen kutistuminen. Siitä huolimatta, tämä faasin I tutkimus suunniteltiin määrittämään suurimman siedettävän annoksen. Kun otetaan huomioon pieni määrä potilaita arvioitavissa vastausta, mitään lopullista johtopäätöksiä voidaan tehdä.
Johtopäätökset
Yhteenvetona yhdistelmä imatinibin ja sisplatiini-kemoterapian oli hyvin siedetty. Annoksella 600 mg imatinibia vuorokaudessa määriteltiin suurin siedetty annos tässä tutkimuksessa. Syövän vastaista aktiivisuutta tämän yhdistelmän havaittiin tilapäisesti ja aikaisin. Siksi tämä hoito-ohjelma voi tarjota hyötyä varsinkin ennen leikkausta ympäristössä. Kuitenkin lisätutkimuksia - erityisesti suurempi joukko potilaita - tulee vahvistaa vahvistus kemoterapian vaikutuksia imatinibi tässä ja muissa syövissä.
Julistukset
Kiitokset
Kirjoittajat kiittää Technical University Munich (Saksa ) sponsoroinnista oikeudenkäynnin ja Novartis Pharma GmbH (Saksa) sponsoroinnin. Tietojen keruu ja tutkimus seurantaa tukivat tutkimuskeskuksen teknisen yliopiston Münchenissä.
Kirjoittajien alkuperäinen toimitti asiakirjat kuville
Alla linkkejä kirjoittajien alkuperäiset toimitti asiakirjat kuville. 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 2 Kilpailevat edut
A. Krause on työntekijä Novartis. Kaikki muut Kirjoittajat julistaa ole eturistiriitoja.
Tekijät rahoitusosuudet
authors` osuudet ovat seuraavat: MM vaikutti täytäntöönpanossa tutkimussuunnitelman, analysoi tulokset ja kirjallisesti käsikirjoituksen. MPE suunniteltu perus tutkimuksen konseptin ja suunnittelun protokollan lisäksi hän vaikutti kanssa tulosten tulkintaan ja muokkaamalla käsikirjoituksen. KB suoritettu histopatologisen analyysit. NS, SB ja AK vaikutti tulkinnan kanssa lopulliset tulokset ja muokkaamalla käsikirjoituksen. RC ja hänen tutkimusryhmänsä suoritetaan ja optimoidaan immunohistokemiallinen analyysit. RH ja RMS osaltaan kanssa tarkistamalla käsikirjoituksen ja keskustella asianmukaisen harkinnan tuloksia. Kaikki kirjoittajat lukea ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• Geneettiset polymorfismit osteopontiinissa promoottori riskiä etäisyyden etäpesäke ja kuoleman Kiinan potilailla mahalaukun cancer
• Association of IL-1-beeta-geenin polymorfismi Kakeksiaan paikallisesti edennyt mahasyöpä