Faza studiram imatinib, cisplatinom i 5-fluorouracil ili kapecitabin u naprednom jednjaka i želuca adenocarcinoma

studija faze I, imatinib, cisplatinom i 5-fluorouracil ili kapecitabin u naprednom jednjaka i želuca adenokarcinoma
apstraktne pregled pozadine Netlogu Unatoč svi imaju koristi određeno uspostavljen terapija prognozi raka želuca i dalje loša. Ciljana inhibicija receptora čimbenika rasta iz trombocita (PDGFR) imatinibom može utjecati na rast tumora i pojačati kemoterapijskih efekte.
Methods
Ova studija faze I procijenjena toksičnost koja ograničava dozu (DLT) imatiniba kombinirano sa kemoterapijom prema 3- kohorta bolesnika doza-eskalira dizajn. Trideset i pet pacijenata primila cisplatin (60 mg /m 2 d1 q 3W) /kapecitabin (1250 mg /m 2 ponuda d1-14 q 21) ili cisplatinom (50 mg /m 2 d1 q 2w) /5-fluorouracil (2 g /m 2 d1, q 1W). Imatinib je započeo d. - 4 s eskalacijom doze od 300 do 700 mg dnevno u mg koracima 100 pregled Rezultati
Na razini imatinib doze 1 (300 mg) jednom DLT uočeno je, još tri su pacijenti upisani bez daljnjeg DLT. Na razini doze 5 (700 mg) dva želučanih perforacije dogodila, tako 600 mg imatinib nastao kao maksimalne dozvoljene doze. Glavna razreda 3/4 toksičnosti su mučnina (6%), anemiju (6%) i umor (3%). Procjena Odgovor otkrila djelomičan odgovor u 27% i stabilnu bolest u 43% procjenjivim pacijenata.
zaključke
Kombinacija imatiniba i kemoterapiju dobro podnosi. Uspješnost odgovora nisu bolji od onih standardnu ​​terapiju. . Daljnja istraživanja veće skupine bolesnika se traži da potvrdite pojačanje kemoterapije učincima koje imatiniba pregled registracija Suđenje pregled europskim kliničkim ispitivanjima baze podataka: Eudra-CT2006-005792-17 i kliničkih ispitivanja baze podataka: NCT00601510
Ključne riječi pregled Imatinib PDGF Želučani karcinom Kemoterapija Pozadina pregled dokaza za dobrobit kemoterapije u bolesnika s uznapredovalom gastroezofagealna i raka želuca u porastu. Nekoliko studija pokazalo poboljšanu ukupno preživljenje i kvalitetu života za kemoterapije u odnosu na najbolje suportivna skrb [1-3]. Također, mnoštvo kliničkih ispitivanja pokazala superiornost kombinirane terapije preko jednog sredstva za terapiju. [4] No, resekcija je i dalje jedina šansa za liječenje i većine bolesnika dolazi s uznapredovalom bolesti u početku. Unatoč svim pozitivnim učincima prije i perioperacijske kemoterapije, Relapse stope raka želuca su visoke. Integracija ciljane terapije u nove strategije liječenja može pružiti dodatnu prednost, ali zapravo iskustvo u ovom području je ograničena na samo nekoliko pokusa [5]. Pregled receptora tirozin kinaze (RTK) predstavljaju zanimljivu molekularni cilj zbog svoje ključne uloge u prijenos signala i maligne transformacije. Oni imaju važnu ulogu u regulaciji staničnog rasta, razvoja, metastazama i apoptoze [6-8]. Su receptori faktora rasta porijeklom iz trombocita (PDGFR) kao transmembranski RTK podgrupu su izraženi u različitim humanim tumorima, uključujući jajnika, želuca i rak debelog crijeva [9-12]. Čimbenici rasta porijeklom iz trombocita (PDGF) proteini tvore nekoliko izoformi: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC i PDGF-pirido [13]. PDGF α-receptor veže sve varijante osim PDGF-DD, dok je β-receptor veže samo PDGF-BB. PDGFs su snažni kemotaktički i mitogene faktora rasta fibroblasta, stanica endotela i glatkih mišićnih stanica. Oni potiču rast strome tkiva u zloćudnim tumorima aktiviranjem tzv fibroblasta karcinoma povezanih s (CAFs) [14]. Osim što je utvrđeno da potiču angiogenezu [15], zaposliti pericite [16] i da će utjecati intersticijski tlak tekućine (IFP) odgovoran je za transvascular transport kemoterapeuticima [17]. Dakle inhibiciju PDGF RTK- signalizaciju obećanja zanimljiva na rast tumora.
Imatinib (Gliveca ®) je visoko selektivan inhibitor obitelji RTK sadrži Abl, BCR-ABL protein koji se nalazi u većini slučajeva kronične mijeloidne leukemije ( CML), PDGFR- α i -β, a produkt je c-kit protoonkogen (priboru). U bolesnika s KML-om i kod pacijenata s c-kit-pozitivnih tumora gastrointestinalne strome imatinib terapija je dobro toleriran i učinkovitu strategiju tretmana. Nekoliko ispitivanja pokazala su ključnu ulogu PDGF-B i PDGFR-beta izraz za ljudske želučane karcinoma, kao i u mišjim modelima [8] kao u želučanim stanične linije karcinoma i kirurških uzoraka [18]. Autori pretpostaviti obećavajuće učinke blokade PDGFR signalizacije. Prema tome, naši Pretklinički podaci pokazuju želučane stanice raka izražavaju GFR, kao i c-kit i njihov rast se očito inhibirana imatiniba. Dalje prethodne studije su pokazale da imatiniba pojačati učinke cisplatina [7] i 5-fluorouracil i leucovorin [19] u nekim stanicama karcinoma. Stoga blokiranje PDGF put prijenosa signala posredovan može povećati kemoterapijskih učinke u liječenju raka želuca. U mišjim modelima naročito kombinacija s imatinib visokim dozama pokazala značajni potencijal. [8]
Ova studija faze I, kako bi se evaluirala sigurnost i toksičnost koja ograničuje dozu (DLT) imatiniba u kombinaciji s kemoterapijom kod pacijenata s uznapredovalim jednjaka i želuca adenokarcinoma , Osim docetaksel se temelji na režimima i trastuzumab sadrži terapije za HER2-pozitivnim rakom, 5-fluorouracil (FU) based kombinacije s cisplatinom ili oksaliplatin smatraju kemoterapijski standard. PLF- režim s 5-FU (F), leukovorin (L) i cisplatin (P) je jedan od najčešćih režima [3, 20]. Međutim, 5-FU zamjenjuje češće po predlijeka kapecitabin, jer nedavna istraživanja pokazala ne-inferiornost kapecitabinom u odnosu na infuzijske FU i slične toksičnosti, osim proljeva i ruka-noga sindrom [21-23]. Stoga su oba fluoropirimidini su u kombinaciji s cisplatinom i imatiniba u cilju procjene toksičnosti ove terapije u bolesnika želuca i jednjaka, adenokarcinoma.
Metode
pretkliničkih analizu pregled Preliminarna istraživanja o PDGFR- i c-kit (CD 117 ) - izraz u želučanim stanice raka su provedena na tkiva uzoraka 57 bolesnika s karcinomom želuca (primjerci pronađeni su u arhivi odjela za patologiju, Kiel). Prosječna dob bolesnika bila je 66 godina (raspon od 26 do 84), 31 muška i 26 ženskih ispitanika (m: f = 1,2: 1). Rak želuca je klasificirati prema Lauren u difuznog tipa (27 pacijenata) i crijeva (30 bolesnika). Uklopljeno u parafin primjerci su smanjiti na 3 pm serijske dijelove i stavio na stakalca. Oni su deparafmizirane i bojane upotrebom hematoksilinom i eozinom. Nakon predtretman EDTA Imunobojenje je izvršeno s monoklonskim antitijelima PDGFR-P (R &D Systems, razrjeđenje 1:20) i poliklonskim antitijelima CD117 (Wak Chemie, Berlin, Njemačka, razrjeđenje 1: 2000), kao primarnim antitijelima. Biotiniliranim anti-mišjim IgG /anti-zečji IgG (Vector Laboratories, razrjeđenje 1: 200) se primjenjuju kao sekundarnim antitijelom. Imunoloških su vizualizirani s avidin kompleksa biotin metodom primjene Vectastain ABC kit alkalne fosfataze. Biotiniliranog sekundarno antitijelo je avidin-hren-peroksidaza, a osnovni DAB otopina se primjenjuje, u skladu s uputama proizvođača. Svi uzorci su prebrojane s hematoksilinom. Primarni antitijela su izostavljeni za negativne kontrole.
Pacijenta podobnosti pregled ovaj multicentrično otvorenih oznaka fazi sam proučio je odobren od strane etičkih povjerenstava centara koji sudjeluju i registrirana u Europskoj kliničkim ispitivanjima baze podataka (Eudra-CT 2006-005792-17 ) i kliničkim ispitivanjima baze podataka (NCT 00601510). Svi upisani pacijenti su dali svoj pisani pristanak. definirani kriteriji za uključivanje bili su: histološki potvrđen napredno ezofagealni ili želučani adenokarcinom, prisutnost barem jednog mjerljivo lezije sukladno kriterijima RECIST, prikladne hematopoetskih, jetrenu i bubrežnu funkciju - definirani kao: bijelih krvnih stanica (WBC), strani ≥ 3000 /ul, apsolutni neutrofila računati (ANC) ≥ 2000 /ul, trombociti ≥ 100.000 /ul, hemoglobin razini ≥ 9,0 g /dl, ukupnog bilirubina < 2 puta od gornje granice normale (ULN), SGOT i SGPT < 2,5 puta UNL (ili < 5 x ULN, ako su prisutni jetrene metastaze), glomerularne filtracije (GFR) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performanse status ≤ 2. Kriteriji za isključenje bili su: Svaka druga aktivna primarna maligna bolest , snažna nekontrolirana medicinske bolesti, srčane insuficijencije (Association New York Heart III-IV), kronične bolesti jetre, poznate metastaze mozga, poznat dijagnoza virusa humane imunodeficijencije (HIV), poznat dehidrogenaze dihidropirimidina-deficiency, istodobna primjena Sorivudin ili srodnih supstanci , prethodna radioterapija za ≥ 25% koštane srži ili velike operacije u roku od 2 tjedna prije ulaska u studiju. pregled, dizajn Liječenje pregled Ovo suđenje je dizajniran za procijeniti sigurnost i toleranciju imatiniba u kombinaciji s kemoterapijom kako bi se utvrdilo je maksimalna podnošljiva doza (MTD). Bolesnici su primili imatinib i kemoterapije s cisplatinom i kapecitabinom ili cisplatinom i 5-FU /leukovorin prema režima liječenja prikazani su u tablici 1. terapiji je izabran u skladu sa željama pacijenata za infuzijske 5-FU ili oralno primjenjuje kapecitabinom. Imatinib se primjenjuje oralno kao jednostruke doze na dan počevši -4 te su nastavile kroz potpunog ciklusa liječenja. Terapija režim odnosi na dizajn eskalacije doze s kohortama tri do šest pacijenata prema Fibonacci shemu. Imatinib doza je počeo u 300 mg, a najviša razina doze do bio je 800 mg. Ako niti jedan od tri bolesnika doza se ograničava toksičnost (DLT), doza je eskalirala u mg koracima 100 kohorta-na-skupini. Ako je jedan od tri pacijenta doživjela DLT, još tri pacijenta bili su uključeni u ovoj skupini. Daljnja eskalacija doza je dopuštena samo ako ne i više od jedne od šest imala DLT. MTS je najviša doza imatiniba koja je rezultirala DLT u manje od jedan na 3 ili 2 u 6 pacijenata po skupini. Samo toksičnosti tijekom prva tri ciklusa su uzeti u obzir za određivanje MTD. Kombinirana terapija nastavlja sve dok najbolji odgovor, dokaz progresivne bolesti, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja bolesnika pristanka. Preliminarni antitumorska aktivnost definirana je kao sekundarne objective.Table 1 kemoterapije

tvar
doza (mg /m2)
Primjena
Raspored
pregled PLF gd 50 pregled cisplatin pregled, 50 pregled, 1 sat infuziju pregled d 1, 15, 29 pregled, 5-fluorouracil pregled 2000
24 h infuzija pregled d 1, 8, 15, 22, 29,36 pregled leukovorin pregled 500 pregled 2 sata infuzije pregled d 1, 8, 15, 22, 29,36 pregled XP QD 22 pregled cisplatin pregled, 60 pregled, 1 sat infuziju pregled d 1 pregled kapecitabin pregled 1250 pregled ponuda po
d 1 -14 pregled toksičnost i procjeni učinkovitosti
sigurnosti i toksičnosti procjene bio je obavlja redovite razgovore bolesnika, laboratorijske testove i fizičke preglede. Potencijalni toksičnosti doze ograničavajući se ocjenjuju prema National Cancer Institute Common otrovnosti kriterijima (NCI-CTC verzija 3.0). Toksičnosti koja ograničava dozu (DLT) definirana je kao stupanj 3 neutropenije s groznicom ili infekcije; stupanj 4 neutropenija istraju ≥ 7 dana; ocjena 3 trombocitopenija s krvarenjem ili 4. stupnja trombocitopenije > 7 dana; bilo koji ne-hematološke toksičnosti stupnja 3 ili 4, osim alopecije, mučnine i povraćanja; Povećanje urinarne retencije parametri ≥ stupanj 2; periferna senzorna neuropatija ≥ stupanj 3. Odnos između ispitivanog lijeka i toksičnosti i to s obzirom na razlike u nuspojavama fluorouracil /leukovorina i kapecitabina. Ozračenja izmjene provedene su kako slijedi: Ako pacijent doživljava ne-hematološke ≥ stupanj 2 toksičnost primjenu ispitivanog lijeka i kemoterapija je zadržano do toksičnost je odlučio ≤ razred 1. Tada kemoterapija i imatinib je nastavljen na istoj dnevnoj dozi. Ako stupnja 2 toksičnost se vraćaju dozu sumnje na podlozi lijeka smanjen je prema unaprijed određenom planu. Ako je kriterij za nastavak kemoterapije nisu bili ispunjeni nakon 2 tjedna izmjena ili liječenje dozom razbiti pacijent povučen iz suđenja. Ako hematološka toksičnost ≥ 3. stupnja dogodio tretman morao je biti prekinut dok toksičnost nije odlučio ≤ razred 1. imatinib i kemoterapija je nastavio u istom dozi ako toksičnost riješiti u roku od dva tjedna. Ako toksičnost ≥ stupanj 2 uporan ili se vraćaju imatinib morao biti zadržano i terapije morale su se prilagoditi odnosi na studijskom programu. Bez smanjenja doze su izvršena za ≥ stupnja 3 anemije.
Aktivnost Antitumorni procijenjena je kao funkcija objektivnog odgovora tumora. Za djelotvornost procjena CT ili MR-skenovi su provedena prije početka studija liječenja, nakon 6 tjedana, a nakon toga svakih 12 tjedana do progresije bolesti ili povlačenje studija iz bilo kojeg drugog razloga. Odgovori su definirani u skladu s kriterijima RECIST i klasificiraju se prema WHO-kriterijima. | Rezultati
Izražavanje PDGFR i c-kit kod raka želuca
izražavanja i prostornoj raspodjeli PDGFR-P istražena je imunohistokemijski od uzorci tkiva dobiveni operacije od 20 pacijenata. Imunološko PDGFR-P pronađen je u svaki uzorak. PDGFR-β je otkriven u tumorskim stanicama 16 bolesnika češće u crijevnom tipa [9 (100%) bolesnika] nego u difuznom tipu [6 (55%) bolesnika]. Citoplazmatske obojenje manje od 10% tumorskih stanica pronađena je u 6 slučajeva, što je bojenje 10-50% u tri i bojenje veći od 50%, utvrđeno je u 7 tumora. Osim tumorskih stanica, karcinoma želuca površine epitela izraženi PDGFR-B u 10 pacijenata, i glatkih mišićnih stanica muskularis mukoze i muscularis propria u 18 pacijenata. Zanimljivo, PDGFR-β je izražen i sa umjereno do jako po miocita u stijenkama krvnih žila u 19 bolesnika (slika 1). Na slici 1 PDGF-imunohistokemije. Izražavanje PDGFR-P u želučanom uzoraka raka: Crijevna tip (a) karcinom želuca izrazio više uobičajeno PDGFR-B, dok difuzno tipa (b), često ne pokazuju ekspresiju. Napomena jaku ekspresiju PDGFR-P na površini epitela, (b). Zanimljivo, PDGFR-β, također je pronađen u miocitima tumorskih krvnih žila (c, d). Anti-PDGFR-β, Hematoxylin counterstain; Izvorni uvećanja. X400 (a), X200 (b, d)
određivanje ekspresije i prostorna raspodjela CD117 imunohistokemijske analize provedena je u maligne i ne-maligne uzoraka tkiva iz 37 pacijenata. CD117 imunoreaktivnosti prisutan u svakom uzorku, otkriveno je u svakom slučaju u mast stanicama i stanicama Cajal. Tumorske stanice bojane CD117 u 4 (11%) bolesnika. U 3 slučaja manje od 10% tumorskih stanica izražava CD117 i u jednom slučaju 10-50% tumorskih stanica. U 3 uzorci tumora slab izraz CD117 pronađen je u nekoliko stanica strome tumora (Slika 2). Slika 2 c-kit-imunohistokemija. Ekspresija CD117 u želučanim uzoraka raka: Crijevna tip (a, b-strelica) i difuzni tip (d) želučani uzoraka raka ograđeno CD117-imunoreaktivnost mastociti. Povremeno CD117 izražena tumorskih stanica (B) i stanica strome (c-strelica). Anti-CD117, Hematoxylin counterstain; Izvorni uvećanja. X400
Pacijenti
Od ožujka 2008. do studenog 2010. godine 39 bolesnika je uključeno u istraživanje. Dva pacijenta ispao zbog brzog pogoršanja općeg stanja prije početka liječenja. Jedan pacijent je odlučio da chemoembolisation jetrenih metastaza, a jedan pacijent povukla suglasnost iz osobnih razloga prije prvog doziranja. Tako 35 pacijenata bili su prikladni za istraživanje i dodijeliti 5 skupinama liječenja. Medijan dobi bio je 61 godina (raspon, 39-76 godina) i 21 (60%) bolesnika imalo je ECOG PS 0. Za 15 (43%) bolesnika bez dokaza za udaljene metastaze terapije je počeo kao neoadjuvant liječenja. Preostalih 20 (57%) bolesnika primila palijativnu kemoterapiju namjeru zbog udaljenih metastaza, na neoperabilnim primarnog tumora ili raka manifestacije kao recidiva malignosti. Jedan pacijent u početku smatra kirurški odstraniti operiran nakon poglavito skupljanja paraesophageal limfnog čvora metastaza. Trideset i pet pacijenti bili porezu za toksičnost i sigurnosne analize, 25 (71%) bolesnika bila porezu za učinkovitost. Osnovne karakteristike su prikazani u tablici 2.Table 2 pacijenata osnovnim karakteristikama (n = 35) pregled Karakteristike
N = 35
Medijan dobi (raspon), godina pregled 61 (39 -76) pregled Muški /ženski pregled 27/8 pregled ECOG /PS pregled, ECOG 0 pregled 21 pregled ECOG 1 pregled 13 pregled ECOG 2 pregled, 1
Primarni tumor stranica
gastroezofagealnog spoja
16 pregled želuca pregled 19 pregled Histologija
dobro /umjereno diferenciran
6 pregled slabo differentiaited /signet- prsten vrsta stanica pregled 21 pregled bolesti status pregled lokalno uznapredovalim pregled 19. pregled metastatskim pregled 22 pregled metastatski stranice
jetra pregled 12 pregled Limfni čvorovi
11
peritoneum
4 pregled pluća pregled 5 pregled Bone
2 pregled Ostalo
1
ECOG, istočni zadruga za onkologiju.
PS, status performanse. pregled, sigurnost, podnošljivost i MTD
35 odabrani pacijenti su bili tretirani u 5 skupinama na 5 razina doza imatiniba. Na imatinib razini doze 1 (300 mg) u roku od 3 bolesnika jednog DLT uočeno sastoji od neposrednog probavnog netolerancije s ocjenom 3 mučnina i anoreksija. Prema 3-pacijent-kohorta studija dizajna na još tri bolesnika bili su uključeni u ovu skupinu doziranja i dalje DLT pojavila. Doza imatinib je eskalirala kroz još tri kohorte bez ikakvih dodatnih DLT naišao. Pregled u dozi razini 5 (700 mg imatiniba) dogodila dva želučane perforacije. Prvi pacijent (73 godina, muški) sa rakom želuca doživjeli tešku štetni događaj 4 tjedna nakon početka terapije. Unos imatinib trajao samo sedam dana do ovog trenutka, jer su uočeni i zahtijevao rekurentnih umjerene toksičnost (mučnina, proljev) - zajedno s pogoršanim opće uvjetovanosti ponovljene hospitalizacije i liječenja prijeloma. Nakon pojave prvih simptoma želuca perforacija dijagnosticiran je odmah i hitna operacija je izvedena. U početku, bolesnik oporavio kako treba nakon operacije, ali onda se dogodila nekoliko cerebralne konvulzije. Kompjuterizirana tomografija skeniranje otkrilo opsežne cerebralne metastaze. Odlučeno je da ne nastavi s antitumorski terapiju u vidu fatalne prognoze i pacijent je umro ubrzo nakon toga dok prima palijativnu skrb. Drugi slučaj želučane perforacije razvijen u 55 godina Ženski želuca rak pacijent 7 dana nakon početka liječenja od 7 dana od unosa imatinib završili. Hitna operacija ovog pacijenta bila izvedena u lokalnoj bolnici i pacijentu oporavila bez posljedica.
Tiče tih doza ograničavaju razine događaja imatinib doze 4 (600 mg) je definirana kao maksimalna podnošljiva doza (Tablica 3). Svi dodatno uvršteni pacijenti su dodijeljene ovoj razini doze do broja pacijenata procjenjivati ​​za analizu odgovora bila reached.Table 3 ograničava dozu toksične efekte razini doze pregled Nivo doze (mg)
n pregled
toksičnosti koja ograničava dozu (n)
300 pregled 6 pregled mučnina, anoreksija (1) pregled, 400 pregled 3
- 500 pregled 3
- pregled 600 pregled 11
- 700 pregled 2 pregled želuca perforacija (2) pregled Medijan trajanja liječenja bio je 14 tjedana (raspon 1-24). Većina nuspojava bili stupnja 1 (65%) i 2 (21%). Major razred 3 (14%) i stupnja 4 (1%) toksičnosti bile su mučnina (6%), anemija (6%), umor (3%) i gornji GI krvarenje (3%). Nema razlike ovisno o odabranom kemoterapijski režim (fluorouracil ili kapecitabinom). Smanjenje doze kemoterapije je potrebno u 7% primijenjene ciklusa bez značajnije povezanost na razini doze imatiniba. Nijedan pacijent umrli posljedica toksičnosti povezane s liječenjem. Toksičnosti su prikazani u tablici 4.Table 4 Toksičnosti skladu s National Cancer Institute Common otrovnosti kriterijima pregled Doza nivo (mg)
1 (300)
2 (400) pregled pregled 3 (500)
4 (600)
5 (700)
Ukupno
n
6
3
3
11
na 2
35
Toksičnost razred
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%)
hematoloških toksičnosti pregled
Anemija pregled -
- -
- 1
- - pregled -
- 1 pregled 1 pregled -
- -
- 1 (2,9)
2 (5,7)
- neutropenije
- - pregled - pregled 1 pregled -
- 1 pregled -
- 1 pregled 1
- -
- -
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) pregled -
- nehematogenični toksičnost
Mučnina pregled 5
-
- 1
- -
1 pregled -
- 10 pregled 2
- - pregled -
- 17 (48,6) pregled 2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) pregled -
- Gastrointestinalni perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
gastrointestinalnih bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9) pregled, 1 (2,9)
- Edem /fluid zadržavanje pregled 1 pregled -
- -
- -
2. pregled 1
- 5
- -
- -
- 8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9) pregled 2 (5,7)
- senzorne neuropatije pregled 1
- -
- -
- - pregled -
- 3
- -
- -
- 4 (11,4)
- - pregled aktivnost na pregled, prvo ocjenjivanje učinkovitosti provedena je 6 tjedana nakon početka studije liječenja. Prema protokolu studije samo pacijenti koji su primili imatinib najmanje tri tjedna su porezu za efikasnost, ostavljajući 25 od ukupno 35 podobne pacijente za analizu. Procjena Odgovor na 6 tjedana otkrila je djelomičan odgovor (PR) u 27%, stabilnu bolest (SD) u 43% i progresivna bolest (PD) u 13% procjenjivim pacijenata. Za drugu evaluaciju odgovora 12 tjedna kasnije 11 bolesnika su oporeziv. Većina onih koji su postignuti stabilne bolesti (55%), djelomičan odgovor je potvrđen u 27% i 18% je imalo progresivnu bolest. Na obje procjene nije bilo razlika u aktivnosti u vezi raka lokalizacije (jednjaka ili raka želuca) ili odabrani kemoterapijski raspored (cisplatin /kapecitabinom ili cisplatinom /5-fluorouracil /leukovorin). Za 13 (37%) bolesnika koji su napustili tretman istraživanje zbog progresivne bolesti medijan vremena do progresije je 19 tjedana (raspon 6-57). Medijan preživljenja ovih bolesnika bila je 59 tjedana (raspon 22-103). Pregled Rasprava pregled poboljšanje terapijskih opcija za pacijente s naprednim jednjaka i želuca adenokarcinoma je u tijeku izazov s obzirom na lošu prognozu. Do sada, učinkovitost kemoterapije u preoperativno, kao i u palijativnoj situaciji pokazana je u nekoliko pokusa [2, 24]. Superiornost lijekove režima preko mono-terapija je dokazano. Dakle, veliki napori trenutno su izrađene kako bi se poboljšala antikancerogene učinke kemoterapije. Integracija molekularno ciljanih agenata u zajedničke rasporeda liječenja može biti obećavajući pristup.
U tom ispitivanju sigurnosti i podnošljivosti imatiniba u kombinaciji s 5-FU i platinom na bazi kombinirane kemoterapije su procijenjeni kako bi se utvrdilo MTD. Analiza podataka toksičnosti od liječenja 35 bolesnika u dizajnu dozi eskalacije 3-pacijent-kohortnog otkrila 600 mg imatiniba kao MTD. Ovaj nalaz je sličan rezultatima studije Al-Batran i dr., Koji je pregledao imatiniba u kombinaciji s 5FU /leukovorin kemoterapije u gastrointestinalnih karcinoma [19]. Promatranom nuspojave bile umjerene i većina toksičnosti uočene su povezani s kemoterapijom ili progresije bolesti tumora. Grade 3 i 4. stupnja toksičnosti su usporedivi s onima objavljeni u prethodnim ispitivanjima s 5-FU i tretmani platin-based. Neočekivano nema ocjena 3 i 4 proljev dogodila i samo jedan značajan slučaj edem ili zadržavanja tekućine zabilježen. Pregled, dvije želučane Perforacije sastavljeno najtežih događaja ovog suđenja. Hitna operacija u bolesnika pod uvjetom hitnu skrb i nisu ustanovljene po život opasne posljedice. Međutim, razlozi i bioloških mehanizama za perforacijama ostaju nejasni. može se raspravljati Posebno jaki učinak na tumorskom tkivu na razini doziranja od 700 mg imatiniba. Postoji nekoliko slučajeva perforacije tijekom imatinib terapije iz literature, uglavnom zbog brzog odgovora primarnog tumora ili metastaza [25]. No u oba slučaja perforacija nastao već nakon 7 dana uzimanja imatinib i stoga nakon samo jedne tijekom kemoterapije. Jedan pacijent iskusio perforacija 4 tjedna nakon terapije početi s ponovljenim prekida liječenja kao što je opisano ranije. Histološki analizirati reseciranog uzoraka pokazala je slabo diferenciranih tumora s transmuralna infiltracije u oba slučaja za koje se smatra da je negativan prognostički čimbenik [26]. Ovi rezultati mogu tvrditi da su primarni tumori bili su razlog za perforaciju, ali konačna odluka je nemoguće. Osim toga, povećani utrošak kemoterapije u stanice raka posredovanih imatiniba bi mogao biti još jedan razlog za promatrani velikog utjecaja kombiniranog tretmana na primarni karcinom želuca. Pregled o aktivnostima kombinacije imatiniba i kemoterapije nije u potpunosti ispunila očekivanja , U usporedbi sa stopama odgovora od oko 38% pod uvjetima s cisplatinom /5-FU /leukovorin izvijestio je u prijašnjim istraživanjima [27] su rezultati ovog probnog lag malo iza. U kombinaciji s uočenim perforacije dva bolesnika s vrlo rano liječenje promatrane smanjena stopa odgovora može značiti da je kombinacija kemoterapije s imatinib dovodi do brze i dramatično smanjenje stanica karcinoma, međutim, stanice raka konačno razviti mehanizme otpornosti rano koji se suprotstavi promatranu inicijalnu smanjenje tumora. Ipak, to je studija faze I dizajniran da odredi maksimalna podnošljivu dozu. S obzirom na mali broj bolesnika porezu za odgovor, no konačni zaključci mogu biti izrađene.
Zaključci pregled Ukratko, kombinacija imatiniba i cisplatin kemoterapijom na bazi dobro tolerirana. U dozi od 600 mg dnevno imatinib je definirano kao maksimalno podnošljive doze u ovom ispitivanju. Antikancerogeno djelovanje ove kombinacije je uočena prolazno i ​​rano. Stoga, ovaj režim tretmana može pružiti olakšanje posebno u preoperativnoj okruženju. Međutim, daljnja istraživanja - posebno za veće skupine bolesnika - dužni su potvrdili pojačanje kemoterapije učinke imatiniba u ovaj i druge vrste raka pregled deklaracija
Zahvale pregled Autori zahvaljuju na Tehničkom sveučilištu u Münchenu (Njemačka. ) za sponzoriranje suđenje i Novartis Pharma GmbH (Njemačka) za sponzoriranje. Prikupljanje podataka i praćenje studija je podržan od strane studija središta Tehničkog sveučilišta München.
autora originalne dostavljeni datoteke za slike
Ispod su linkovi na autora izvornika dostavljenih datoteka za slike. Izvorna datoteka za Slika 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff autorskim 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff autora izvorne datoteke za sliku 2 suprotstavljenih interesa
A. Krause je zaposlenik Novartis. Svi ostali Autori proglasiti nema sukoba interesa doprinosi
autora
authors` doprinosa su:. MM doprinijeli provedbi protokolu studije, analize nalaza i pisanja rukopisa. MPE zamišljen osnovni koncept studija i dizajn protokola, osim što je sudjelovao s tumačenjem nalaza i uređivanje rukopisa. KB obavljao patohistološke analize. NS, SB i AK doprinijeli tumačenje konačnih rezultata i uređivanje rukopisa. RC i njegov istraživački tim obavlja i optimiziran analizira imunohistokemijski. RH i RMS doprinijeli revidiranju rukopisa i raspravlja odgovarajuću prosudbu rezultata. Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Genetski polimorfizmi u osteopontina promotora povećava rizik od udaljenosti metastaza i smrti kineskih pacijenata s rakom želuca
• Udruga polimorfizam IL-1 beta gena s kaheksija iz lokalno uznapredovalim rakom želuca