Étude de phase I de l'imatinib, le cisplatine et le 5-fluorouracile ou capécitabine dans l'œsophage avancé et adénocarcinome gastrique

Étude de phase I de l'imatinib, le cisplatine et le 5-fluorouracile ou capécitabine dans l'œsophage avancé et adénocarcinome gastrique
Background
Résumé Malgré tout bénéfice apporté par les thérapies établies pronostic du cancer gastrique reste faible. inhibition ciblée de récepteur plaquettaire dérivé du facteur de croissance (PDGFR) par imatinib peut influer sur la croissance de la tumeur et d'amplifier les effets chimiothérapeutiques.
Méthodes
Cette phase I étude a évalué la toxicité limitant la dose (DLT) de l'imatinib combinated avec la chimiothérapie, selon un 3- dose croissante de cohorte de patients design. Trente-cinq patients ont reçu du cisplatine (60 mg /m 2 d1 q 3w) /capécitabine (1250 mg /m 2 offre d1-14 q 21) ou le cisplatine (50 mg /m 2 d1 q 2w) /5-fluorouracile (2 g /m 2 d1, q 1s). Imatinib a commencé d -. Résultats 4 avec escalade de dose 300-700 mg QD dans 100 mg étapes
Au niveau de dose d'imatinib 1 (300mg) un DLT a été observée, trois autres patients ont été recrutés sans autre DLT. Au niveau de la dose de 5 (700 mg) deux perforations gastriques se sont produites, de sorte que 600 mg d'imatinib ont émergé comme la dose maximale tolérée. Les principales toxicités de grade 3/4 ont été des nausées (6%), l'anémie (6%) et la fatigue (3%). l'évaluation de la réponse a révélé une réponse partielle à 27% et une maladie stable chez 43% des patients évaluables.
Conclusions de la combinaison de l'imatinib et la chimiothérapie est bien toléré. Les taux de réponse ne sont pas supérieurs à ceux de la thérapie standard. l'enregistrement d'essai de plus amples investigations d'un plus grand groupe de patients sont nécessaires pour confirmer l'amplification des effets de la chimiothérapie par imatinib
européenne Base de données sur les essais cliniques. Eudra-CT2006-005792-17 Base de données des essais cliniques: NCT00601510
Mots-clés
imatinib PDGF gastrique chimiothérapie du cancer Contexte
preuve pour le bénéfice de la chimiothérapie chez les patients atteints de gastro- avancé et le cancer gastrique augmente. Plusieurs études ont démontré l'amélioration de la survie globale et la qualité de vie pour la chimiothérapie par rapport aux meilleurs soins de soutien [1-3]. En outre, une variété d'essais cliniques a montré une supériorité de la thérapie combinée sur la monothérapie [4]. Mais la résection est toujours la seule chance de guérison et la plupart des patients présentent une maladie avancée au départ. Malgré tous les effets positifs de la chimiothérapie avant et périopératoire, les taux de rechute de cancer gastrique sont élevés. Intégration des thérapies ciblées dans de nouvelles stratégies de traitement peut fournir un avantage supplémentaire, mais en fait l'expérience dans ce domaine est limitée à seulement quelques essais [5] Les récepteurs tyrosine kinases (RTK).
Représenter une cible moléculaire intéressante en raison de leur rôle central dans la transduction du signal et la transformation maligne. Ils ont une fonction essentielle dans la régulation de la croissance cellulaire, le développement, la métastase et l'apoptose [6-8]. Les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) en tant que sous-groupe TKP transmembranaire sont exprimés dans diverses tumeurs humaines, y compris l'ovaire, de l'estomac et le cancer colorectal [9-12]. Les facteurs de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) protéines constituent plusieurs isoformes: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC et PDGF-DD [13]. Le PDGF α-récepteur se lie toutes les variantes sauf PDGF-DD, alors que le β-récepteur se lie seulement PDGF-BB. PDGF sont des facteurs de croissance mitogéniques et chimiotactiques puissants pour les fibroblastes, les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses. Elles stimulent la croissance du tissu du stroma dans des tumeurs malignes en activant ce qu'on appelle des fibroblastes de carcinome associées (CEFA) [14]. En outre, ils ont été trouvés pour promouvoir l'angiogenèse [15], pour recruter des péricytes [16] et d'affecter la pression du liquide interstitiel (IFP) étant responsable du transport transvasculaire de chimiothérapeutiques [17]. Par conséquent, l'inhibition de la PDGF RTK- promet des effets intéressants sur la croissance tumorale de signalisation.
Imatinib (Gleevec ®) est un inhibiteur hautement sélectif de la famille RTK comprend abl, la protéine de fusion Bcr-Abl trouvée dans la plupart des cas de leucémie myéloïde chronique ( CML), PDGFR α et -β, et le produit de la c-kit proto-oncogène (kIT). Chez les patients atteints de LMC et chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-c-kit positif thérapie imatinib est une stratégie de traitement bien toléré et efficace. Plusieurs essais ont démontré le rôle central de PDGF-B et d'expression PDGFR-β pour le carcinome gastrique humain aussi bien dans les modèles de souris [8] que dans des lignées cellulaires de carcinome gastrique et prélèvements chirurgicaux [18]. Les auteurs supposent des effets prometteurs par le blocus des voies de signalisation PDGFR. Selon cette étude, nos propres données précliniques démontrent les cellules cancéreuses gastriques exprimant PDGFR ainsi que c-kit et leur croissance étant évidemment inhibés par imatinib. En outre, des études antérieures ont montré imatinib pour amplifier les effets du cisplatine [7] et le 5-fluorouracile et la leucovorine [19] dans certaines cellules cancéreuses. bloquant ainsi la voie de transduction du signal médiée par le PDGF peut favoriser des effets chimiothérapeutiques dans le traitement du cancer gastrique. Dans les modèles de souris en particulier combinaison avec imatinib à dose élevée a révélé la puissance significative [8].
Cette étude de phase I a été réalisée afin d'évaluer la sécurité et la dose toxicité limitante (DLT) de l'imatinib en association avec la chimiothérapie chez les patients atteints de l'oesophage de pointe et adénocarcinome gastrique . Outre les régimes à base de docétaxel et trastuzumab contenant des thérapies pour le cancer HER2-positif, le 5-fluorouracile (FU) à base de combinaisons avec le cisplatine ou l'oxaliplatine sont considérées la norme chimiothérapeutique. Le schéma PLF- avec le 5-FU (F), la leucovorine (L) et de cisplatine (P) est l'un des régimes les plus courants [3, 20]. Cependant, le 5-FU est remplacé le plus souvent par son promédicament Capecitabine, puisque des études récentes ont prouvé la non-infériorité de la capécitabine par rapport à FU en perfusion et toxicités similaires, à l'exception de la diarrhée et le syndrome main-pied [21-23]. Par conséquent, les deux fluoropyrimidines ont été combinés avec le cisplatine et l'imatinib afin d'évaluer la toxicité de ce traitement chez les patients d'adénocarcinome gastrique et de l'œsophage.
Méthodes
analyse préclinique
enquêtes préliminaires du PDGFR et c-kit (CD 117 ) - expression dans les cellules de cancer gastrique ont été effectuées sur des échantillons de tissus de 57 patients atteints de cancer gastrique (spécimens ont été récupérés à partir des archives du département de pathologie, Kiel). L'âge moyen des patients était de 66 ans (extrêmes 26-84), 31 hommes et 26 sujets féminins (m: f = 1,2: 1). Le cancer gastrique a été classé selon Laurén dans le type diffus (27 patients) et intestinal (30 patients). Paraffine spécimens embarqués ont été coupées à 3 um sections de série et placées sur des lames de verre. Ils ont été déparaffinées et colorées à l'aide de l'hématoxyline et de l'éosine. Après un prétraitement avec de l'EDTA immunocoloration a été réalisée avec un anticorps monoclonal dirigé contre le PDGFR-β (R & D Systems, dilution 1:20) et un anticorps polyclonal dirigé contre CD117 (WAK-Chemie, Berlin, Allemagne, dilution 1: 2000) comme anticorps primaire. Biotinylé anti-souris IgG /IgG anti-lapin (Vector Laboratories, une dilution 1: 200) a été administrée à titre d'anticorps secondaire. Immunoréactions ont été visualisées avec la méthode complexe biotine avidine, l'application d'un kit de phosphatase alcaline Vectastain ABC. L'anticorps secondaire biotinylé, le conjugué avidine-raifort-peroxydase et la solution basique DAB ont été appliquées selon les instructions du fabricant. Tous les échantillons ont été contre l'hématoxyline. Les anticorps primaires ont été omis pour les contrôles négatifs.
l'admissibilité des patients
Cette phase d'étiquette multicentrique ouverte I étude a été approuvée par les comités d'éthique des centres participants et enregistré auprès de la base de données sur les essais cliniques européens (Eudra-CT 2006-005792-17 ) et la base de données sur les essais cliniques (NCT 00601510). Tous les patients inscrits ont donné leur consentement éclairé par écrit. Les critères d'inclusion ont été définis: histologiquement confirmé avancé de l'œsophage ou adénocarcinome gastrique, la présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST, hématopoïétique adéquate, la fonction hépatique et rénale - définie comme: globules blancs (WBC) ≥ 3000 /ul, polynucléaires neutrophiles count (ANC) ≥ 2000 /ul, plaquettes ≥ 100000 /ul, le taux d'hémoglobine ≥ 9,0 g /dl, la bilirubine totale < 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), SGOT et SGPT < 2,5 fois l'UNL (ou < 5 x LSN si les métastases hépatiques sont présentes), le taux de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performances statut ≤ 2. Les critères d'exclusion étaient les suivants: Toute autre tumeur maligne primitive actif , maladie grave médicale incontrôlée, l'insuffisance cardiaque (New York Heart Association III-IV), les maladies chroniques du foie, des métastases cérébrales connues, le diagnostic connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), connu dihydropyrimidine déshydrogénase carence, l'utilisation concomitante de Sorivudin ou substances apparentées , radiothérapie antérieure à ≥ 25% de la moelle osseuse ou une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines avant l'entrée d'étude.
conception de traitement
Cet essai a été conçu pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'imatinib associée à la chimiothérapie afin de déterminer le maximum tolérable dose (MTD). Les patients ont reçu l'imatinib et de la chimiothérapie avec le cisplatine et la capécitabine ou le cisplatine et le 5-FU /leucovorine selon les régimes de traitement présentés dans le tableau 1. régime de thérapie a été choisi en fonction des patients préférences pour perfusion de 5-FU ou la capécitabine administrée par voie orale. Imatinib a été administré par voie orale en une dose initiale unique au jour 4 et est poursuivie tout au long du cycle de traitement complet. Le schéma thérapeutique lié à une conception de l'escalade de dose avec des cohortes de trois à six patients selon le schéma de Fibonacci. dose d'imatinib a débuté à 300 mg et la dose maximale était d'atteindre 800 mg. Si aucun des trois patients avaient dose toxicité limitante (DLT), la dose a été intensifiée dans 100 mg étapes cohorte à la cohorte. Si l'un des trois patients ont connu une DLT, trois autres patients ont été inclus dans cette cohorte. En outre l'escalade de dose n'a été autorisée sinon plus que l'un des six avaient DLT. La DMT a été la plus forte dose d'imatinib qui a abouti à DLT dans moins d'un 3 ou 2 chez 6 patients par cohorte. Seuls les toxicités au cours des trois premiers cycles ont été considérés pour la définition de la MTD. Le traitement combiné a continué jusqu'à ce que la meilleure réponse, la preuve d'une maladie évolutive, une toxicité inacceptable, la mort ou le retrait des patients consentement. L'activité antitumorale préliminaire a été définie comme un secondaire objective.Table 1 chimiothérapie régimes
des substances
Dose (mg /m2)
application
annexe

FLP QD 50
50
1 h perfusion
d de cisplatine 1, 15, 29
5-fluorouracile 2000
24 perfusion h
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leucovorine
500
2 h perfusion d 1, 8, 15, 22
, 29,36
XP QD 22
cisplatine
60
1 h perfusion
d 1
capécitabine
soumission po
d de 1250 1 -14
toxicité et évaluation de l'efficacité
évaluation de la sécurité et de la toxicité était réalisée par entretiens avec les patients réguliers, des tests de laboratoire et des examens physiques. toxicités dose limitant potentiels ont été classés selon les critères du National Cancer Institute Common Toxicity (NCI-CTC version 3.0). Dose toxicité limitante (DLT) a été définie comme une neutropénie de grade 3 avec de la fièvre ou une infection; 4 neutropénie persistante ≥ 7 jours de qualité; thrombopénie de grade 3 avec saignement ou grade 4 thrombocytopénie > 7 jours; tout grade non-hématologique toxicité 3 ou 4, sauf l'alopécie, des nausées et des vomissements; augmentation de la rétention urinaire paramètres grade ≥ 2; périphérique sensorielle de grade neuropathie ≥ 3. Relation entre le médicament de l'étude et la toxicité a été évaluée par rapport aux différences des effets secondaires de fluorouracile /leucovorine et capécitabine. modifications de dose ont été effectuées comme suit: Si un patient a connu un grade ≥ 2 administration de toxicité non-hématologique du médicament à l'étude et la chimiothérapie a été retenu jusqu'à ce que la toxicité a décidé de grade ≤ 1. Puis la chimiothérapie et l'imatinib ont été repris à la même dose quotidienne. Si la toxicité de grade 2 revenait dose du médicament sous-jacent présumé a été réduit selon un schéma prédéterminé. Si les critères de maintien de la chimiothérapie, ne sont pas remplies après 2 semaines de modification ou de traitement dose briser le patient a été retiré de l'essai. Si la toxicité hématologique de grade ≥ 3 a eu lieu le traitement a dû être interrompu jusqu'à ce que la toxicité avait résolu de grade ≤ 1. Imatinib et la chimiothérapie a procédé à la même dose si la toxicité résolue dans les deux semaines. Si le grade toxicité ≥ 2 persisté ou imatinib réapparus a dû être retenu et le traitement a dû être adaptée référant au schéma de l'étude. Aucune réduction de dose ont été effectuées pour ≥ grade 3 anémie.
L'activité antitumorale a été évaluée en fonction de la réponse tumorale objective. Pour une efficacité évaluation CT ou IRM ont été effectuées avant le début du traitement de l'étude, après 6 semaines et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou le retrait de l'étude de toute autre cause. Les réponses ont été définies selon les critères RECIST et classés selon l'OMS-critères.
Résultats de l'expression de PDGFR et c-kit dans le cancer gastrique
L'expression et la distribution spatiale de PDGFR-β a été étudiée par immunohistochimie de des échantillons de tissus obtenus par voie chirurgicale à partir de 20 patients. Immunocoloration pour PDGFR-β a été trouvé dans chaque échantillon. PDGFR-β a été détectée dans les cellules tumorales de 16 patients les plus couramment dans le type intestinal [9 (100%) patients] que dans le type diffus [6 (55%) patients]. Une coloration cytoplasmique de moins de 10% des cellules tumorales n'a été trouvée dans 6 cas, une coloration de 10 à 50% en trois et une coloration supérieure à 50% a été constatée dans 7 tumeurs. En dehors des cellules tumorales gastriques épithélium de surface, exprimée PDGFR-β chez 10 patients et les cellules musculaires lisses de la muscularis mucosae ou musculeuse chez 18 patients. Fait intéressant, PDGFR-β a été exprimé aussi de modérément à fortement par myocytes des parois des vaisseaux dans 19 patients (figure 1). La figure 1 PDGF-immunohistochimie. L'expression du PDGFR-β dans les échantillons de cancer gastrique de type intestinal (a) le cancer gastrique exprimé plus communément PDGFR-β, alors que souvent, le type diffus (b) n'a pas montré d'expression. Remarque forte expression de PDGFR-β dans l'épithélium de surface (b). Il est intéressant de PDGFR-β, a également été trouvée dans les myocytes de vaisseaux sanguins de la tumeur (c, d). Anti- PDGFR-β, hématoxyline de contraste; grossissements Original:. x400 (a), x200 (b, d)
Pour déterminer l'expression et la distribution spatiale de l'analyse immunohistochimique CD117 a été réalisée dans des échantillons de tissus néoplasiques et non néoplasiques de 37 patients. CD117 immunoréactivité était présent dans chaque échantillon, on a constaté dans tous les cas dans les mastocytes et les cellules interstitielles de Cajal. Les cellules tumorales colorées pour CD117 en 4 (11%) patients. Dans 3 cas, moins de 10% des cellules tumorales et exprime CD117 dans un seul cas 10 à 50% des cellules tumorales. 3 spécimens dans une tumeur une faible expression de CD117 a été trouvé dans quelques cellules du stroma de la tumeur (figure 2). Figure 2 C-kit-immunohistochimie. L'expression de CD117 dans des échantillons de cancer gastrique: type intestinal (a, b-tête de flèche) et le type diffus (d) des spécimens de cancer gastrique mastocytes de CD117 immunoréactives clos. De temps en temps a été CD117 exprimé par les cellules tumorales (b) et les cellules stromales (c-arrowhead). Anti-CD117, hématoxyline de contraste; grossissements originales:. x400
Patients
De Mars 2008 à Novembre 2010 39 patients ont été inclus dans l'étude. Deux patients ont abandonné en raison d'une aggravation rapide de leur état général avant de commencer le traitement. Un patient a décidé d'avoir chimioembolisation des métastases hépatiques et un patient a retiré son consentement pour des raisons personnelles avant la première dose. Ainsi, 35 patients étaient admissibles à l'étude et affecté à 5 cohortes de traitement. L'âge médian était de 61 ans (extrêmes, 39-76 ans), et 21 (60%) des patients avaient un PS ECOG de 0. Pour 15 (43%) patients sans preuves pour le traitement des métastases à distance a été commencé comme traitement néoadjuvant. Les 20 (57%) patients ont reçu une chimiothérapie palliative intention en raison de métastases à distance, une tumeur primaire résécable ou manifestation du cancer comme une récidive d'une tumeur maligne. Un patient a d'abord considéré subi une intervention chirurgicale non résécable, après notamment le retrait d'un para-oesophagienne métastase ganglionnaire. Trente-cinq patients étaient évaluables pour la toxicité et de la sécurité d'analyse, 25 (71%) patients étaient évaluables pour l'efficacité. Les caractéristiques de base sont résumées dans le tableau 2.Table 2 caractéristiques de base des patients (n = 35)
Caractéristiques
N = 35
Âge médian (plage), années
61 (39 -76)
Homme /femme
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1
site de la tumeur primaire
jonction Gastroesophageal
16
19
histologie
estomac

et /modérément différencié 6
mal differentiaited /signet- anneau type de cellule
21
maladie statut
localement avancé
19
22
sites métastatiques de métastatiques
12
les ganglions lymphatiques du foie
11
péritoine
4
Lung
5
os 2
Autres 1
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, état du rendement
. sécurité, tolérabilité et MTD
Les 35 patients éligibles ont été traités dans 5 cohortes à 5 niveaux de imatinib posologiques. Au niveau de la dose d'imatinib 1 (300mg) dans les 3 patients un DLT a été observée constitué d'intolérance gastro-intestinale immédiate avec grade 3 nausées et l'anorexie. Selon la conception de l'étude 3-patient cohorte trois autres patients ont été inclus dans ce groupe de dosage et aucune autre DLT émergé. La dose d'imatinib a été aggravée par trois autres cohortes sans DLT supplémentaire rencontrée.
A dose de niveau 5 (700mg imatinib) deux perforations gastriques se sont produites. Le premier patient (73 ans, de sexe masculin) avec cancer de l'estomac a connu cet événement indésirable grave 4 semaines après le début du traitement. l'apport de Imatinib avait duré seulement 7 jours jusqu'à ce point de temps parce que les toxicités modérées récurrentes (nausées, diarrhée) ont été observées et ont demandé - en même temps que l'aggravation d'hospitalisation et de traitement des pauses répétées condition- générales. Après l'apparition des premiers symptômes perforation gastrique a été diagnostiqué immédiatement et la chirurgie d'urgence a été réalisée. Dans un premier temps, le patient a récupéré comme prévu après la chirurgie mais plusieurs crises cérébrales se sont produites. La tomodensitométrie a révélé de nombreuses métastases cérébrales. Il a été décidé de ne pas poursuivre la thérapie anticancéreuse en vue du pronostic fatal et le patient est décédé peu après tout en recevant des soins palliatifs. Le second cas de perforation gastrique développé dans un 55 ans atteint d'un cancer gastrique femme 7 jours après le début du traitement avec 7 jours de prise d'imatinib terminé. La chirurgie d'urgence de ce patient a été effectuée dans un hôpital local et le patient a récupéré sans séquelles.
En ce qui concerne ces niveaux de dose d'imatinib d'événements dose-limitante 4 (600 mg) a été définie comme étant la dose maximale tolérée (tableau 3). Tous les patients de plus inscrits ont été affectés à ce niveau de dose jusqu'à ce que le nombre de patients évaluables pour l'analyse de réponse a été reached.Table 3 Dose en limitant les effets toxiques par niveau de dose
niveau Dose (mg)
n

toxicité limitant la dose (n)
300
6
nausées, l'anorexie (1)
400 3
-
500
3
-
600
11
- 700 2
perforation gastrique (2)
la durée médiane de traitement était de 14 semaines (1-24). La plupart des événements indésirables étaient de grade 1 (65%) et 2 (21%). Major grade 3 (14%) et de grade 4 (1%) toxicités étaient les nausées (6%), l'anémie (6%), la fatigue (3%) et d'hémorragie gastro-intestinale supérieure (3%). Il n'y avait pas de différence en fonction du régime chimiothérapeutique choisi (fluorouracile ou la capecitabine). réduction de la dose de la chimiothérapie était nécessaire dans 7% des cycles administrés sans corrélation notable au niveau de l'imatinib de dose. Aucun patient est décédé en raison d'une toxicité liée au traitement. Les toxicités sont présentés dans le tableau 4.Table 4 toxicités selon les critères du National Cancer Institute Common Toxicity
niveau Dose (mg)
1 (300)
2 (400)

3 (500)
des 4 (600)
5 (700)
total
n
6
3
3
11
35
Toxicité de grade 2

1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%) de toxicité hématologique


anémie
- -
- - 1
-
- -
- 1 1
-
- -
- 1 (2,9)
2 (5,7)
- neutropénie
-
- - 1
-
- 1
- - 1
1
- -
- -
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6)
-
- toxicité non hématologique
Nausées
5
- - 1
-
-
1
-
- 10 2
-
- -
- 17 (48,6)
2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6)
-
- Gastrointestinal perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
Gastrointestinal bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1 (2,9)
- Oedème /rétention de fluide 1
-
- -
- -
2 1
-
5
- -
- -
- 8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9)
2 (5,7)
- neuropathie sensorielle 1
-
- -
-
- -
- - 3
-
- -
-
- 4 (11,4)
- - Première évaluation de l'efficacité de
activité a été effectuée 6 semaines après le début du traitement à l'étude. Selon le protocole de l'étude que les patients ayant reçu l'imatinib pendant au moins trois semaines sont évaluables pour l'efficacité, ce qui laisse 25 sur 35 patients éligibles pour l'analyse. l'évaluation de la réponse à 6 semaines a révélé une réponse partielle (RP) dans 27%, une maladie stable (SD) dans 43% et de maladie progressive (PD) chez 13% des patients évaluables. Pour la deuxième évaluation de la réponse 12 semaines plus tard 11 patients étaient évaluables. La majorité des personnes maladie stable atteint (55%), réponse partielle a été confirmée dans 27% et 18% avaient une maladie progressive. Dans les deux évaluations il n'y avait aucune différence dans l'activité relative à la localisation du cancer (oesophagien ou cancer gastrique) ou le calendrier chimiothérapeutique choisi (cisplatine /capécitabine ou cisplatine /5-fluorouracile /leucovorine). Pour 13 (37%) patients qui ont abandonné le traitement à l'étude en raison d'une maladie progressive du temps médian jusqu'à progression était de 19 semaines (6-57). La médiane de survie globale de ces patients était de 59 semaines (22-103) Discussion
d'amélioration des options thérapeutiques pour les patients atteints de l'oesophage de pointe et l'adénocarcinome gastrique est un défi constant compte tenu du mauvais pronostic de.. Jusqu'à présent, l'efficacité de la chimiothérapie dans une pré-opératoire, ainsi que dans une situation de soins palliatifs a été démontrée par plusieurs essais [2, 24]. La supériorité des schémas polychimiothérapeutiques plus mono-thérapies a été prouvé. Par conséquent, de grands efforts sont actuellement déployés pour renforcer les effets anticancéreux de la chimiothérapie. L'intégration des agents moléculaires ciblées dans des schémas de traitement communs peut être une approche prometteuse.
Dans cet essai, la sécurité et la tolérabilité de l'imatinib en association avec le 5-FU et la combinaison chimiothérapie à base de platine-ont été évalués pour déterminer la MTD. L'analyse des données sur la toxicité du traitement de 35 patients dans une conception de doses croissantes de 3 patients cohorte a révélé 600 mg d'imatinib comme MTD. Cette constatation est similaire aux résultats de l'étude menée par Al-Batran et al., Qui avait examiné imatinib combiné avec 5FU /leucovorine chimiothérapie dans les cancers gastro-intestinaux [19]. Les effets secondaires observés étaient modérés et la plupart des toxicités observées étaient liées à la chimiothérapie ou à la progression de la maladie tumorale. De grade 3 et 4 toxicités sont comparables à ceux publiés dans les essais précédents avec le 5-FU et de traitements à base de Platin. De façon inattendue pas de grade 3 et 4 de la diarrhée a eu lieu et un seul cas significatif de l'œdème ou la rétention d'eau a été enregistrée Deux perforations gastriques de. Constituaient des événements les plus graves de ce procès. La chirurgie d'urgence dans les deux patients a fourni des soins immédiats et sans conséquences mortelles ont été observées. Cependant, les raisons et les mécanismes biologiques sous-jacents pour les perforations restent floues. Un effet particulièrement important sur le tissu tumoral au niveau de 700 mg d'imatinib posologique pourrait être examinée. Il y a plusieurs cas de perforations au cours du traitement par l'imatinib mentionnés dans la littérature, la plupart du temps en raison d'une réponse rapide de la tumeur primaire ou les métastases [25]. Mais dans les deux cas de perforation est apparue déjà après 7 jours de prise d'imatinib et donc après une seule cure de chimiothérapie. Un patient a connu une perforation 4 semaines après le traitement commence avec des interruptions répétées de traitement comme décrit précédemment. L'analyse histopathologique des spécimens réséqués a montré des tumeurs peu différenciées avec infiltration transmurale dans les deux cas qui est considéré comme un facteur pronostique négatif [26]. Ces résultats peuvent faire valoir que les tumeurs primaires étaient la raison pour laquelle les perforations, mais la détermination finale était impossible. En outre, l'augmentation de l'absorption de la chimiothérapie dans les cellules cancéreuses médiées par imatinib pourrait être une raison supplémentaire pour le grand impact observé du traitement combiné sur le cancer gastrique primaire.
En ce qui concerne l'activité de la combinaison de l'imatinib et la chimiothérapie ne répondait pas complètement aux attentes . Par rapport à des taux d'environ 38% sous traitement avec le cisplatine /5-FU réponse /leucovorine rapporté dans les études antérieures [27] les résultats de cet essai retard légèrement derrière. En combinaison avec les perforations observées chez deux patients à un point de traitement très tôt le taux de réponse réduite observée peut indiquer que la combinaison de la chimiothérapie avec l'imatinib conduit à une réduction rapide et spectaculaire des cellules cancéreuses, cependant, les cellules cancéreuses finalement développer des mécanismes de résistance début qui neutraliseraient le retrait initial de la tumeur observée. Néanmoins, cette étude de phase I a été conçu pour déterminer la dose maximale tolérée. Compte tenu du petit nombre de patients évaluables pour la réponse, aucune conclusion définitive ne peuvent être faites.
Conclusions
En résumé, la combinaison de l'imatinib et la chimiothérapie à base de cisplatine a été bien toléré. Une dose de 600 mg d'imatinib par jour a été définie comme étant la dose maximale tolérée dans ce procès. l'activité anticancéreuse de cette association n'a été observée transitoirement et précoce. Par conséquent, ce régime de traitement peut fournir un avantage particulier dans le cadre préopératoire. Toutefois, d'autres enquêtes - notamment d'un plus grand groupe de patients - sont nécessaires pour confirmer l'amplification des effets de la chimiothérapie par imatinib dans cette et d'autres cancers
Déclarations Remerciements
Les auteurs remercient l'Université technique de Munich (Allemagne. ) pour le parrainage de l'essai et de Novartis Pharma GmbH (Allemagne) pour le parrainage. La collecte des données et le suivi de l'étude a été soutenue par le centre d'étude de l'Université technique de Munich.
Auteurs fichiers originaux soumis pour les images
Voici les liens vers les auteurs originaux soumis les fichiers pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff Auteurs Auteurs 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff fichier d'origine pour la figure 2 Intérêts concurrents
A. Krause est un employé de Novartis. Tous les autres auteurs déclarent aucun conflit d'intérêt les contributions des
auteurs
Les contributions de authors` sont les suivantes:. MM a contribué à la mise en œuvre du protocole de l'étude, l'analyse des résultats et de l'écriture du manuscrit. MPE conçu le concept de l'étude de base et la conception du protocole, en plus il a contribué à l'interprétation des résultats et l'édition du manuscrit. KB a effectué les analyses histopathologiques. NS, SB et AK ont contribué à l'interprétation des résultats finaux et l'édition du manuscrit. RC et son équipe de recherche réalisées et optimisées analyse le immunohistochimique. RH et RMS ont contribué à la révision du manuscrit et de discuter un jugement approprié des résultats. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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