Фаза I исследования иматиниба, цисплатин и 5-фторурацил или капецитабин в продвинутом пищевода и аденокарциномы желудка

Фаза I исследования иматиниба, цисплатин и 5-фторурацил или капецитабин в продвинутом пищевода и желудка аденокарциномы
Аннотация
Справочная информация
Несмотря на все выгоды, предоставленной установленным терапий прогноза рака желудка остается на низком уровне. Целевое ингибирование рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) путем иматиниба могут влиять на рост опухоли и усиливать химиотерапевтические эффекты.
Методы
этой фазы I исследования была проведена оценка ограничения дозы токсичность (DLT) иматиниба с химиотерапией сочетаема в соответствии с 3- когорта пациента дозы эскалации дизайн. Тридцать пять пациентов получали цисплатин (60 мг /м 2 d1 Q 3w) /капецитабин (1250 мг /м 2 ставка d1-14 21 кв) или цисплатин (50 мг /м 2 d1 д 2W) /5-фторурацил (2 г /м 2 d1, д 1w). Иматиниб был начат d -. 4 с эскалацией дозы от 300 до 700 мг QD в 100 шагов мг

Результаты На уровне доза иматиниба 1 (300мг) наблюдалась одна DLT, еще три пациента были включены без дополнительной ДЛТ. При дозе 5 (700 мг) два желудка перфорация произошло, так что 600 мг иматиниба стала максимальной переносимой дозы. Основные сорта 3/4 токсические были тошнота (6%), анемия (6%) и усталость (3%). Оценка эффективности показал частичный ответ на 27% и стабильное заболевание в 43% от налогооблагаемого пациентов.
Выводы
Комбинация иматиниба и химиотерапии хорошо переносится. Частота ответа не превосходят стандартной терапии. . Дальнейшие исследования большой группы пациентов необходимы, чтобы подтвердить усиление эффектов химиотерапии иматиниба
регистрация Судебная
Европейской базы данных клинических испытаний: Eudra-CT2006-005792-17 и клинические испытания База данных: NCT00601510
Ключевые слова
иматиниб PDGF желудочный Химиотерапия рака фона
Доказательства в пользу химиотерапии у больных с распространенным гастроэзофагеального и рака желудка возрастает. Несколько исследований продемонстрировали улучшенную общую выживаемость и качество жизни для химиотерапии по сравнению с лучшей поддерживающей терапией [1-3]. Кроме того, различные клинические испытания показали превосходство комбинированной терапии по сравнению терапии с монотерапией [4]. Но резекция по-прежнему единственный шанс для лечения и у большинства пациентов, присутствующих с прогрессирующим заболеванием на начальном этапе. Несмотря на все положительные эффекты пре- и периоперационной химиотерапии, частота рецидивов рака желудка высоки. Интеграция целенаправленной терапии Into новых стратегий лечения может дать дополнительное преимущество, но на самом деле опыт в этой области ограничивается лишь несколькими испытаний [5].
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют интересную молекулярную мишень из-за их ключевой роли в сигнальной трансдукции и злокачественной трансформации. Они имеют важную функцию в регуляции клеточного роста, развития, метастаза и апоптоза [6-8]. Тромбоцитарных рецепторов фактора роста (PDGFR) как трансмембранный РТК подгруппы выражены в различных человеческих опухолей, включая рак яичников, желудка и колоректального рака [9-12]. Факторы роста тромбоцитов (PDGF) белки составляют несколько изоформ: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC и PDGF-DD [13]. ФРПТ α-рецептор связывает все варианты, за исключением PDGF-DD, в то время как β-рецептор связывает только PDGF-BB. PDGFs являются мощными хемотаксиса и Митогенные факторы роста для фибробластов, эндотелиальных клеток и клеток гладкой мускулатуры. Они стимулируют рост стромальной ткани в злокачественных опухолей с помощью так называемых активирующих карциномы ассоциированных с фибробластами (CAFS) [14]. К тому же они были найдены, чтобы стимулировать ангиогенез [15], чтобы набрать перицитов [16] и влиять на интерстициальный давление жидкости (IFP) является ответственным за transvascular перевозки химиопрепаратов [17]. Поэтому ингибирование PDGF РТК обещает интересные эффекты на рост опухоли сигнализации.
Иматиниб (Гливек ®) является весьма селективным ингибитором семейства РТК, включающей Abl, слитый белок BCR-ABL в большинстве случаев хронического миелолейкоза ( CML), PDGFR- α и -β, а продукт с-комплект прото-онкогенов (KIT). У пациентов с ХМЛ и у больных с с-Kit-позитивных опухолей желудочно-кишечного тракта стромы иматиниб терапия хорошо переносится больными и эффективной стратегией лечения. Несколько исследований продемонстрировали центральную роль PDGF-B и экспрессии PDGFR β для карциномы желудка человека, а в модели мыши [8], в желудочном карцинома клеточных линий и хирургических образцов [18]. Авторы предполагают, многообещающие эффекты от блокады PDGFR сигнальных путей. В соответствии с этим, наши собственные доклинические данные показывают, клеток рака желудка, экспрессирующих PDGFR, а также с-набора и их роста, которые, очевидно, тормозится иматинибом. Кроме того, предыдущие исследования показали, иматиниб усиливать эффекты цисплатина [7] и 5-фторурацил и лейковорин [19] в некоторых раковых клетках. Поэтому блокирование ФРПТ опосредованной сигнальной трансдукции пути может усиливать химиотерапевтических эффект при лечении рака желудка. В моделях мыши особенно сочетание с высокими дозами иматиниба выявили значительную активность [8].
Эта фаза I исследование было проведено для оценки безопасности и ограничения дозы токсичность (DLT) иматиниба в сочетании с химиотерапией у пациентов с поздними стадиями рака пищевода и аденокарциномы желудка , Кроме доцетаксела на основе схем и трастузумаб, содержащие терапии для лечения HER2-положительного рака, 5-фторурацил (ФУ) основе комбинации с цисплатином или оксалиплатином считаются химиотерапевтического стандарт. Режим PLF- с 5-ФУ (F), лейковорин (L) и цисплатин (Р) является одним из наиболее распространенных режимов [3, 20]. Тем не менее, 5-ФУ заменяется чаще его пролекарством капецитабином, так как недавние исследования доказали не меньшую эффективность капецитабина по сравнению с инфузией фторурацила и аналогичных токсичностью за исключением диареи и ладонно-подошвенный синдром [21-23]. Поэтому оба фторпиримидины были объединены с цисплатином и иматиниба для того, чтобы оценить токсичность этой терапии у желудка и пищевода больных аденокарциномы.
Методы
доклинических анализ
Предварительных исследованиях PDGFR- и с-Kit (CD 117 ) - экспрессия в клетках рака желудка были проведены на образцах ткани 57 пациентов с раком желудка (образцы были извлечены из архива отдела патологии, Киль). Средний возраст пациентов составил 66 лет (от 26 до 84), 31 мужчина и 26 женщинам (м: F = 1,2: 1). Рак желудка была классифицирована в соответствии с Lauren в диффузного типа (27 больных) и кишечника (30 больных). Парафином образцы были разрезаны на серийных срезах 3 мкм и помещали на предметные стекла. Они были депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином. После предварительной обработки с ЭДТА иммунное окрашивание проводили с помощью моноклональных антител против PDGFR-бета (R &Amp; D Systems, разбавление 1:20) и поликлонального антитела против CD117 (WAK-Chemie, Berlin, Германия, разбавление 1: 2000) в качестве первичного антитела. Биотинилированного анти-мышиного IgG /анти-кроличий IgG (Vector Laboratories, разведение 1: 200) вводили в качестве вторичного антитела. Immunoreactions визуализировали с авидин биотин комплексный метод, применяя набор щелочной фосфатазы Vectastain ABC. Биотинилированные вторичные антитела, авидин-Хрен-пероксидазу конъюгата, а основное решение DAB были применены, в соответствии с инструкциями изготовителя. Все образцы подвергали контрастному окрашиванию гематоксилином. Первичные антитела были опущены для отрицательных контролей.
Права пациента
Этот многоцентровое открытую фазу этикетки я исследования был одобрен комитетами по этике участвующих центров и зарегистрирован Европейским клинических испытаний Database (Eudra-CT 2006-005792-17 ) и базы данных клинических испытаний (NCT 00601510). Все зарегистрированные пациенты дали письменное информированное согласие. Были определены критерии включения: гистологически подтвержденный передовой пищеводная или аденокарциномы желудка, присутствие по меньшей мере, одного измеряемого поражения в соответствии с критериями RECIST, адекватной кроветворной, печеночной и почечной функции - определяется как: Лейкоциты (WBC) в счет ≥ 3000 /мкл, абсолютного нейтрофильный рассчитывать (АНК) ≥ 2000 /мкл, тромбоцитов ≥ 100000 /мкл, уровень гемоглобина ≥ 9,0 г /дл, общий билирубин &л; 2 раза выше верхней границы нормы (ULN), SGOT и SGPT &ЛТ; В 2,5 раза выше ВГН (или &л; 5 х ULN, если метастазами в печени присутствуют), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60мл /мин, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) показатели состояния ≤ 2. Критерии исключения: Любые другие активные первичные злокачественные новообразования , тяжелой неконтролируемой медицинская болезнь, сердечная недостаточность (Нью-Йорк ассоциация сердца III-IV), хронические заболевания печени, известные метастазы в головной мозг, известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), известный дигидропиримидиндегидрогеназа-дефицитной, одновременное использование Sorivudin или родственных веществ , предыдущая лучевая терапия на ≥ 25% костного мозга или серьезной операции в течение 2-х недель до начала исследования.
дизайн Лечение
Этот судебный процесс был разработан с целью оценки безопасности и переносимости иматиниба в сочетании с химиотерапией, чтобы определить максимально допустимое дозы (МПД). Пациенты получали иматиниб и химиотерапии с цисплатином и капецитабином или цисплатин и 5-ФУ /Лейковорин в соответствии с режимами лечения представлены в таблице 1. режим терапии был выбран в соответствии с пациентами предпочтений для инфузионной 5-ФУ или капецитабином перорально. Иматиниб вводили перорально в виде одной дозы начинают в день -4 и продолжались в течение полного цикла лечения. Схема терапии, связанные с конструкцией с увеличивающейся дозировкой когорты от трех до шести пациентов по схеме Фибоначчи. Дозировка иматиниб началась в 300 мг, а максимальная доза для достижения составляла 800 мг. Если ни один из трех пациентов не ограничения дозы токсичность (DLT), дозу обострился в 100 шагов мг когорту-к-когорты. Если один из трех пациентов испытывали DLT, еще трое пациентов были включены в эту когорту. Кроме того увеличение дозы было разрешено, только если не более чем один из шести были DLT. МПД была самой высокой дозы иматиниба, что привело к DLT в меньшем количестве, чем один из 3 или 2 в 6 пациентов в каждой группе. Только токсичностью в течение первых трех циклов были рассмотрены для определения МПД. Комбинированная терапия продолжалась до лучшего ответа, что свидетельствует о прогрессирующей болезни, неприемлемой токсичности, смерть или лишение больных согласия. Предварительное противоопухолевая активность была определена в качестве вторичных objective.Table 1 режимов химиотерапии

Вещество

доза (мг /м2)

Применение

Расписание <бр>
PLF QD 50
цисплатин
50
1 час инфузии
d 1, 15, 29
5-фторурацил
2000
24 часа в сутки вливание
d 1, 8, 15, 22, 29,36
лейковорин
500
2 часа настой
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP QD 22
цисплатин
60
1 час инфузии
d 1
капецитабин
1250
ставка ро
d 1 -14
токсичности и оценки эффективности
безопасности и токсичности оценки было выполняются регулярные интервью пациента, лабораторных анализов и физических исследований. Потенциальные ограничения дозы токсичностью были классифицированы в соответствии с критериями Национального института рака Общая токсичность (NCI-CTC версия 3.0). Ограничения дозы токсичность (DLT) была определена как 3 степени нейтропении с лихорадкой или инфекцией; 4-й степени нейтропения сохраняющихся ≥ 7 дней; 3-й степени тромбоцитопения с кровотечением или 4-й степени тромбоцитопении > 7 дней; любой не-гематологические токсичность класса 3 или 4, за исключением алопеция, тошнота и рвота; увеличение задержки мочи параметров ≥ 2-й степени; периферическая сенсорная нейропатия ≥ класс 3. Соотношение между исследуемым препаратом и токсичность оценивали в отношении различий побочных эффектов фторурацил /лейковорин и капецитабина. Модификации дозы проводили следующим образом: Если пациент испытал Негематологическая введение ≥ 2 класса токсичности исследуемого препарата и химиотерапии была удержана, пока токсичность не разрешало ≤ класса 1. Затем были возобновлены химиотерапии и иматиниба в то же суточной дозе. Если 2-й степени токсичности повторялись дозы предполагаемого основного препарата была снижена в соответствии с заданной схемой. Если критерии для продолжения химиотерапии не были выполнены после 2 недель лечения модификации или дозы перерыв пациент исключался из исследования. Если гематологические токсичность ≥ 3 степени произошло лечение было прервано, пока токсичность не была решена до ≤ класса 1. Imatinib и химиотерапия протекает при той же дозу, если токсичность решена в течение двух недель. Если ≥ токсичности степени 2 сохранялись или повторялись иматиниба должны были быть удержаны и терапии должны были быть адаптированы со ссылкой на схему исследования. Нет снижение дозы не были выполнены для ≥ 3 степени анемии.
Противоопухолевую активность оценивали как функцию объективного ответа опухоли. Для эффективности КТ оценки или МРТ не были проведены до начала лечения исследования, через 6 недель, а затем каждые 12 недель до прогрессирования заболевания или выхода из исследования по любой другой причине. Ответы были определены в соответствии с критериями RECIST и классифицированы в соответствии с критериями ВОЗ-.

Результаты Выражение PDGFR и С-комплекта в раке желудка
Экспрессия и пространственное распределение PDGFR-р была исследована Иммуногистохимия образцы тканей, полученных хирургическим путем из 20 пациентов. Иммуногистохимическое PDGFR-р было обнаружено в каждом образце. PDGFR-β был обнаружен в клетках опухоли 16 пациентов чаще у кишечного типа [9 (100%) больных], чем при диффузной типа [6 (55%) больных]. Цитоплазматический окрашивание менее чем в 10% опухолевых клеток было обнаружено в 6 случаях, крашении 10-50% в трех и окрашивающий более чем на 50% было обнаружено в 7 опухолей. Помимо опухолевых клеток, желудочный поверхностный эпителий выражается PDGFR-бета у 10 пациентов, и клетки гладкой мускулатуры мышечной слизистыми оболочками или мышечная у 18 пациентов. Интересно, что было выражено PDGFR-β также от умеренной до сильной на миоцитов стенки сосудов у 19 пациентов (рисунок 1). Рисунок 1 PDGF-иммуногистохимии. Выражение PDGFR-бета в желудочном образцов рака: Кишечные типа (а) рак желудка выражается более распространенным PDGFR-бета, в то время как диффузный тип (б) часто ничего не выражало. Отметим сильную экспрессию PDGFR-бета в поверхностном эпителии (б). Интересно, что PDGFR-β, был также найден в миоцитов опухоль кровеносных сосудов (в, г). Анти- PDGFR-β, гематоксилин контрастирующая; Оригинальные увеличениях: X400. (А), x200 (б, г)
Чтобы определить выражение и пространственное распределение CD117 иммуногистохимического анализа был проведен в опухолевые и неопухолевых образцов ткани от 37 пациентов. CD117 иммунореактивности присутствовал в каждом образце, было установлено, в каждом случае, в тучных клетках и в клетках Кахалем. Опухолевые клетки окрашивали для CD117 в 4 (11%) больных. В 3-х случаях менее 10% опухолевых клеток экспрессировали CD117 и в одном случае 10-50% опухолевых клеток. В 3-х образцов опухоли слабая экспрессия CD117 была обнаружена в нескольких клетках стромы опухоли (рисунок 2). Рисунок 2 C-KIT-иммуногистохимии. Выражение CD117 в желудочном образцов рака: Кишечные типа (а, Ь-стрелолист) и диффузный тип (d) желудочные образцов рака огороженный CD117-иммунореактивных тучные клетки. Время от времени была CD117 выражена опухолевыми клетками (б) и стромальных клеток (C-стрелки). Анти-CD117, гематоксилин контрастирующая; Оригинальные увеличениях:. X400
Пациенты
С марта 2008 года по ноябрь 2010 года 39 пациентов были включены в исследование. Два пациента выбыли из-за быстрого ухудшения общего состояния до начала лечения. Один пациент решил иметь Хемоэмболизация метастазов в печень и один пациент отозвал согласие по личным причинам до первой дозы. Таким образом, 35 ​​пациентов имели право на исследование и назначены 5 когорт лечения. Средний возраст составил 61 лет (диапазон, 39-76 лет), и 21 (60%) пациентов имели ECOG PS 0. Для 15 (43%) пациентов без признаков отдаленных метастазов терапии была начата в качестве неоадъювантной терапии. Остальные 20 (57%) пациентов получали паллиативную химиотерапию намерения из-за отдаленных метастазов, в неоперабельной первичной опухоли или проявления рака как рецидив злокачественной опухоли. Один пациент изначально считается неоперабельной после того, как была сделана операция в частности усадки параэзофагеальный метастаза лимфатических узлов. Тридцать пять пациентов были обложению для анализа токсичности и безопасности, 25 (71%) пациентов были налогооблагаемую эффективности. Исходные характеристики приведены в таблице 2.Table 2 Patient исходных характеристик (п = 35)
Характеристики

N = 35

Средний возраст (диапазон), лет
61 (39 -76)
Мужчина /женщина
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1 <бр> Первичный сайт опухоли
гастроэзофагиального соединения
16
желудок
19
гистологии
хорошо /умеренно дифференцированную
6
плохо differentiaited /signet- кольцо тип клеток
21
статус заболевания
расширенный
Локально 19
метастатическим
22
метастазами печени

12
Лимфоузлы
11
брюшины
4
Lung страница 5 Bone страница 2 Остальное
1
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, состояние производительности.
Безопасность, переносимость и MTD
35 правомочные пациенты получали в 5 когорт на 5 уровнях дозировки иматиниба. На иматиниба уровне дозы 1 (300 мг) в течение 3-х пациентов наблюдался один DLT, состоящий из непосредственной желудочно-кишечной непереносимости с 3 степени тошноты и анорексии. В соответствии с дизайном исследования 3-пациент-когорты более трех пациентов были включены в этой лекарственной группы и никаких дальнейших DLT не возникло. Доза иматиниба была эскалация с помощью более трех когорт без каких-либо дополнительных DLT встречается.
В дозе 5 уровня (700 мг иматиниба) произошло два желудка перфорация. Первый пациент (73-летний, мужчина) с раком желудка испытал это серьезное неблагоприятное событие через 4 недели после начала терапии. прием иматиниба не продлился всего 7 дней до этого момента времени, потому что наблюдались и требовали рецидивирующие умеренные токсичностью (тошнота, диарея) - вместе с ухудшением общего состояние- повторной госпитализации и лечения разрывов. После появления первых симптомов перфорация желудка был поставлен диагноз немедленно и экстренной хирургии была выполнена. Первоначально, пациент выздоровел, как и ожидалось после операции, но затем произошло несколько мозговых судорог. Компьютерная томография головного мозга показала обширные метастазы. Было принято решение не продолжать противораковой терапии ввиду смертельного прогноза и пациент умер вскоре после этого при получении паллиативного ухода. Второй случай перфорации желудка разработан в 55-летней женщины желудка пациента рака через 7 дней после начала лечения 7 дней приема иматиниба завершено. Неотложная хирургия этого пациента была выполнена в местной больнице и пациентом выздоравливали без осложнений.
Что касается этих дозозависимой уровня событий иматиниб дозы 4 (600 мг) определяли как максимально переносимой дозы (таблица 3). Все дополнительно зачисленные пациенты были отнесены к этой дозе, пока количество больных оцениваемого для анализа ответа было reached.Table 3 ограничения дозы токсических эффектов от уровня дозы
Уровень дозы (мг)

п
<бр> ограничения дозы токсичность (п)

300
6
тошнота, отсутствие аппетита (1)
400 страница 3 -
500
3 <бр> -
600
11
-
700 страница 2 из желудка перфорация (2)
Средняя продолжительность лечения составила 14 недель (диапазон 1-24). Большинство побочных эффектов были сорт 1 (65%) и 2 (21%). Основные класса 3 (14%), и степени 4 (1%) токсические были тошнота (6%), анемия (6%), усталость (3%) и верхний кровоизлияние GI (3%). Там не было никакой разницы в зависимости от выбранного режима химиотерапевтического (фторурацил или капецитабин). Снижение дозы химиотерапии было необходимо в 7% управляемых циклов без заметного корреляции с уровнем дозы иматиниба. Ни один пациент не умер в результате токсичности, связанных с лечения. Токсические представлены в таблице 4.Table 4 токсичностью в соответствии с критериями Национального института рака общетоксического
Уровень дозы (мг)

1 (300)

2 (400)

3 (500) завод
4 (600)

5 (700)

Total


п

6

3 3

11 2

35:

Токсичность класс

1/2 3 4

1/2 3 4

1/2 3 4

1/2 3 4

1/2 3 4

1/2 (%)

3 (%)

4 (%)

Гематологические токсичность
<бр> Анемия
-
-
-
-
1
-
-
-
-
1

1 -
-
-
-
1 (2,9) 2 (
5,7)
-
нейтропения
-
- Форум -
1
-
-
1
-
-
1
1
-
-
- Форум - <бр> 3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6)
-
-
негематологическая токсичность

Тошнота страница 5 - Форум -
1
- Форум -
1
-
-
10 страница 2 - Форум -
-
-
17 (48,6)
2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6)
-
-
желудочно-кишечного тракта perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
желудочно-кишечного тракта bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1 (2,9)
-
Отек /задержка жидкости
1
-
-
-
- Форум -
2
1
- страница 5 - Форум -
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9)
2 (5,7)
-
Сенсорная нейропатия
1
-
-
-
- Форум -
- Форум -
- страница 3 - Форум -
-
-
-
4 (11,4)
- Форум -
Activity
Первая оценка эффективности была проведена через 6 недель после начала лечения исследования. Согласно протоколу исследования, только у пациентов, получавших иматиниб, по крайней мере, три недели являются налогооблагаемую эффективности, в результате чего 25 из 35 подходящих пациентов для анализа. Оценка эффективности в течение 6 недель показали частичный ответ (PR) в 27%, стабильное заболевание (SD) в 43% и прогрессирующее заболевание (PD) в 13% от налогооблагаемого пациентов. Для получения второй оценки ответа через 12 недель у 11 пациентов были обложению. Большинство из тех, достигнутой стабилизации заболевания (55%), частичный ответ был подтвержден в 27% и 18% имели прогрессирующее заболевание. На обеих оценок не было никакой разницы в активности в отношении локализации рака (пищевода или рак желудка) или выбранный химиотерапевтическое график (цисплатин /капецитабином или цисплатин /5-фторурацил /Лейковорин). В течение 13 (37%) больных, прервавших лечение исследования из-за прогрессирующего заболевания медиана времени до прогрессирования составила 19 недель (диапазон 6-57). Медиана общей выживаемости для этих пациентов было 59 недель (диапазон 22-103).
Обсуждение
улучшение терапевтических возможностей для пациентов с поздними стадиями рака пищевода и аденокарциномы желудка является постоянной проблемой, учитывая неблагоприятный прогноз. До сих пор эффективность химиотерапии в предоперационном, а также в качестве паллиативного ситуации было продемонстрировано несколько исследований [2, 24]. Превосходство ко многим лекарственным схем над моно-терапии было доказано. Поэтому большие усилия в настоящее время делаются для усиления противоопухолевых эффектов химиотерапии. Интеграция молекулярных таргетных препаратов в простые схем лечения может быть перспективным подходом.
В этом исследовании безопасности и переносимости иматиниба в сочетании с 5-ФУ и платином на основе комбинированной химиотерапии были оценены для определения МПД. Анализ данных о токсичности от лечения 35 больных в 3-пациент-когорты дозы эскалации дизайн Выявленный 600 мг иматиниба в качестве МПД. Этот вывод совпадает с результатами исследования Аль-Batran и др., Который осматривал иматиниба в сочетании с 5ФУ /лейковорин химиотерапии рака желудочно-кишечного тракта [19]. Наблюдаемые побочные эффекты были умеренными и большинство токсичностью наблюдаемых были связаны с химиотерапией или прогрессирования опухолевого заболевания. Оценка 3 и 4-го класса токсичностью сопоставимы с данными, опубликованными в предыдущих исследованиях с 5-ФУ и платин на основе лечения. Неожиданно нет 3 и 4 степени понос не произошло, и только один существенный случай отека или удержание жидкости был зарегистрирован.
Два желудка перфорация представляли собой наиболее серьезные события этого процесса. Неотложная хирургия у обоих пациентов при условии немедленного ухода и не наблюдались угрожающие жизни последствия. Тем не менее, причины и основные биологические механизмы перфорации остаются неясными. Особый сильный эффект на ткани опухоли на уровне дозы 700 мг иматиниба можно было бы обсудить. Есть несколько случаев перфораций во время терапии иматинибом, упоминаемые в литературе, в основном из-за быстрого реагирования первичной опухоли или метастазов [25]. Но в обоих случаях перфорация возникли уже после 7 дней приема иматиниба и, следовательно, только после одного курса химиотерапии. Один пациент испытывал перфорацию через 4 недели после терапии с начала повторных прерываний лечения, как описано выше. Гистопатологические анализ образцов показал резецированных плохо дифференцированные опухоли с инфильтрацией трансмуральным в обоих случаях, рассматривается как негативный прогностический фактор [26]. Эти данные могут утверждать, что первичные опухоли были причиной перфораций, но окончательное решение было невозможно. Кроме того, повышенное поглощение химиотерапии в раковые клетки, опосредованных иматиниб может быть еще одной причиной наблюдаемого большого влияния комбинированной терапии на первичном раке желудка.
Что касается деятельности по комбинации иматиниба и химиотерапии не полностью отвечают ожиданиям , По сравнению с показателями отклика около 38% при обработке с цисплатин /5-ФУ /лейковорин сообщается в бывших исследованиях [27] Результаты этого испытания немного отставать. В сочетании с наблюдаемыми перфораций у двух пациентов на очень ранней точки лечения наблюдаемое снижается скорость реакции может свидетельствовать о том, что сочетание химиотерапии с иматинибом приводит к быстрому и значительному сокращению раковых клеток, однако, раковые клетки в конечном счете разработать механизмы сопротивления рано которые противодействуют наблюдаемое первоначальное уменьшение размеров опухоли. Тем не менее, эта фаза я изучаю был разработан, чтобы определить максимальную переносимую дозу. Учитывая небольшое количество пациентов долевые для ответа, никаких окончательных выводов, не могут быть сделаны.
Выводы
В целом, сочетание иматиниба и цисплатин химиотерапии на основе хорошо переносится больными. Доза 600 мг иматиниба ежедневно определяли как максимально переносимой дозы в этом испытании. Противоопухолевую активность этой комбинации наблюдалась скоротечно и ранней. Таким образом, этот режим лечения может обеспечить преимущество, особенно в предоперационном обстановке. Тем не менее, дальнейшие исследования - в частности, большой группы пациентов - необходимы для подтверждения амплификации эффекты химиотерапии по иматиниба в этом и других видов рака
декларациях
Благодарности
Авторы благодарят Технического университета Мюнхена (Германия. ) за спонсирование суд и Novartis Pharma GmbH (Германия) за финансовую поддержку. Сбор данных и мониторинг Исследование проводилось при поддержке учебного центра университета Мюнхена технический.
авторов оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинала, представленных файлов для изображений. 'Исходный файл для Рисунок 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff Авторского 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff авторов исходного файла для фигурного 2 конкурирующими интересами
А. Krause является сотрудником компании Novartis. Все остальные авторы заявляют никакого конфликта интересов вкладов
авторов
The авторов взносов являются следующие:. ММ способствовало с реализацией протокола исследования, анализ результатов и написания рукописи. ПДВ задуманы основную концепцию исследования и разработку протокола в дополнение он способствовал с интерпретацией результатов и редактирование рукописи. KB выполнили гистопатологические анализы. NS, SB и АК способствовали с интерпретацией окончательных результатов и редактирование рукописи. RC и его исследовательская команда выступила и оптимизированы иммуногистохимический анализ. RH и RMS способствовало с пересмотром рукописи и обсуждение соответствующего суждения результатов. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• Генетические полиморфизмы промотора остеопонтина увеличивает риск метастазирования расстояния и смерти у к…
• Ассоциация IL-1бета полиморфизма гена с кахексии из местно-распространенного рака желудка