Studio di fase I di imatinib, cisplatino e 5-fluoruracile o capecitabina in avanzato dell'esofago e Fase adenocarcinoma

gastrica che studio di imatinib, cisplatino e 5-fluoruracile o capecitabina in avanzato dell'esofago e adenocarcinoma gastrico
Abstract
sfondo
Nonostante tutto vantaggio fornito da terapie stabilita la prognosi del cancro gastrico resta povero. l'inibizione mirata del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) da imatinib può influenzare la crescita del tumore e amplificare gli effetti chemioterapici.
Metodi
Questo studio di fase I valutati tossicità dose-limitante (DLT) di imatinib combinated con la chemioterapia secondo un 3- coorte di pazienti la dose-escalation di design. Trentacinque pazienti hanno ricevuto cisplatino (60 mg /m 2 d1 q 3W) /capecitabina (1250 mg /m 2 offerta d1-14 q 21) o cisplatino (50 mg /m 2 d1 q 2W) /5-fluoruracile (2 g /m 2 d1, q 1W). Imatinib è stato avviato d -. 4 con aumento della dose 300-700 mg QD in 100 mg per
Risultati
A livello di dose di imatinib 1 (300 mg) è stato osservato un DLT, altri tre pazienti sono stati arruolati senza ulteriori DLT. A livello di dose di 5 (700 mg) due perforazioni gastriche si sono verificati, in modo da 600 mg di imatinib è emerso come la dose massima tollerata. Le principali qualità 3/4 tossicità sono stati nausea (6%), anemia (6%) e affaticamento (3%). valutazione della risposta rivelato risposta parziale nel 27% e stabilizzazione della malattia nel 43% dei pazienti valutabili.
Conclusioni
Combinazione di imatinib e chemioterapia è ben tollerato. I tassi di risposta non erano superiori a quelli della terapia standard. . Ulteriori indagini di un più ampio gruppo di pazienti sono necessari per confermare l'amplificazione degli effetti di chemioterapia con imatinib
registrazione di prova
europea Database Clinical Trials: Eudra-CT2006-005792-17 e Clinical Trials Database:
NCT00601510 Parole
Imatinib PDGF cancro gastrico la chemioterapia Sfondo
L'evidenza di beneficio della chemioterapia nei pazienti con gastroesofageo avanzato e cancro gastrico è in aumento. Diversi studi hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza generale e la qualità della vita per la chemioterapia rispetto alla migliore terapia di supporto [1-3]. Inoltre, una serie di studi clinici hanno mostrato superiorità della terapia di combinazione rispetto alla terapia agente singolo [4]. Ma la resezione è ancora l'unica possibilità per la cura e la maggior parte dei pazienti si presentano con malattia avanzata inizialmente. Nonostante tutti gli effetti positivi della chemioterapia pre e peri-operatoria, tassi di recidiva di cancro gastrico sono elevati. L'integrazione di terapie mirate nelle nuove strategie di trattamento può fornire un ulteriore vantaggio, ma in realtà esperienza in questo campo è limitato a pochi trial [5]
. Recettore delle tirosin chinasi (RTK) che rappresentano un bersaglio molecolare interessante a causa del loro ruolo fondamentale nella trasduzione del segnale e la trasformazione maligna. Essi hanno una funzione essenziale nella regolazione della crescita cellulare, lo sviluppo, la metastasi e l'apoptosi [6-8]. I recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) come transmembrana RTK sottogruppo sono espressi in diversi tumori umani, tra cui ovaie, gastrico e cancro del colon [9-12]. I fattori di crescita di derivazione piastrinica (PDGF) proteine ​​costituiscono diverse isoforme: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC e PDGF-DD [13]. Il PDGF α-recettore si lega tutte le varianti ad eccezione di PDGF-DD, mentre il β-recettore si lega solo PDGF-BB. PDGFs sono potenti fattori di crescita chemiotattici e mitogene per i fibroblasti, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce. Essi stimolano la crescita di tessuto stromale in tumori maligni, attivando i cosiddetti fibroblasti carcinoma-associato (CAF) [14]. Oltre a loro sono stati trovati per promuovere l'angiogenesi [15], per reclutare periciti [16] e di influenzare la pressione del fluido interstiziale (IFP) essendo responsabile del trasporto transvascular di chemioterapici [17]. Pertanto, l'inibizione del PDGF RTK- segnalazione promesse interessanti effetti sulla crescita del tumore.
Imatinib (Glivec ®) è un inibitore altamente selettivo della famiglia RTK comprende Abl, la proteina di fusione Bcr-Abl trovato nella maggior parte dei casi di leucemia mieloide cronica ( CML), α PDGFR- e -β, e il prodotto del c-kit proto-oncogene (kIT). Nei pazienti con LMC e in pazienti con tumori stroma gastrointestinale c-kit-positivo terapia con imatinib è una strategia di trattamento ben tollerato ed efficace. Diversi studi hanno dimostrato il ruolo centrale del PDGF-B e l'espressione PDGFR-β per carcinoma gastrico umano e in modelli murini [8], come in linee cellulari di carcinoma gastrico e campioni chirurgici [18]. Gli autori suppongono effetti promettenti dal blocco di vie di segnalazione PDGFR. In base a questo, i nostri dati preclinici dimostrano cellule di cancro gastrico che esprimono PDGFR così come c-kit e la loro crescita viene evidentemente inibiti da imatinib. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato imatinib per amplificare gli effetti del cisplatino [7] e 5-fluoruracile e leucovorin [19] in alcune cellule tumorali. Pertanto, bloccando la via di trasduzione del segnale mediata PDGF può aumentare gli effetti chemioterapici nel trattamento del cancro gastrico. In modelli murini soprattutto combinazione con imatinib ad alte dosi rivelato significativo la potenza [8].
Questo studio di fase I è stato eseguito per valutare la sicurezza e la dose di tossicità limitante (DLT) di imatinib in combinazione con la chemioterapia nei pazienti con avanzato dell'esofago e adenocarcinoma gastrico . Oltre a regimi a base di docetaxel e trastuzumab contenente terapie per il cancro HER2-positivo, 5-fluoruracile (FU) a base di combinazioni con cisplatino o oxaliplatino sono considerate lo standard chemioterapico. Il regime PLF- con 5-FU (F), leucovorin (L) e cisplatino (P) è uno dei regimi più comuni [3, 20]. Tuttavia, il 5-FU è sostituito più spesso con il suo profarmaco capecitabina, dal momento che recenti studi hanno dimostrato la non-inferiorità di capecitabina rispetto a FU infusionale e tossicità similari, tranne la diarrea e la sindrome mano-piede [21-23]. Pertanto entrambe le fluoropirimidine sono stati combinati con cisplatino e imatinib al fine di valutare la tossicità di questa terapia nei pazienti con adenocarcinoma gastrico e esofageo.
Metodi
analisi preclinici
le indagini preliminari del PDGFR- e c-kit (CD 117 ) - espressione in cellule di cancro gastrico sono stati eseguiti su campioni di tessuto di 57 pazienti con cancro gastrico (esemplari sono stati recuperati dall'archivio del reparto di patologia, Kiel). L'età media dei pazienti era di 66 anni (range 26-84), 31 maschi e 26 femmine (m: f = 1,2: 1). Il cancro gastrico è stato classificato in base a Lauren in tipo diffuso (27 pazienti) e intestinale (30 pazienti). campioni incorporati paraffina sono stati tagliati a 3 micron sezioni seriali e poste su vetrini. Erano deparaffinate e colorate con ematossilina ed eosina. Dopo il pretrattamento con EDTA immunocolorazione è stata eseguita con un anticorpo monoclonale contro PDGFR-β (R & D Systems, diluizione 1:20) e un anticorpo policlonale contro CD117 (WAK-Chemie, Berlin, Germany, diluizione 1: 2000) come anticorpo primario. Biotinilato anti-IgG di topo /IgG anti-coniglio (Vector Laboratories, diluizione 1: 200) è stato somministrato come anticorpo secondario. Immunoreazioni state visualizzate con il metodo complesso avidina biotina, applicando un kit fosfatasi alcalina Vectastain ABC. L'anticorpo biotinilato secondario, il coniugato avidina-rafano-perossidasi, e la soluzione di base DAB sono stati applicati, in base alle istruzioni del produttore. Tutti i campioni sono stati di contrasto con ematossilina. Gli anticorpi primari sono stati omessi per i controlli negativi.
ammissibilità paziente
Questa fase multicentrico aperto io studio è stato approvato dai comitati etici dei centri partecipanti e registrato con le prove database clinico europeo (Eudra-CT 2006-005792-17 ) e la Clinical Trials Database (NCT 00.601.510). Tutti i pazienti arruolati hanno dato il loro consenso informato scritto. sono stati definiti i criteri di inclusione: istologicamente confermato avanzato dell'esofago o adenocarcinoma gastrico, la presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST, adeguato ematopoietiche, epatica e renale - definita come: globuli bianchi (WBC) conta ≥ 3000 /ml, assoluta dei neutrofili count (ANC) ≥ 2000 /ml, piastrine ≥ 100000 /ml, il livello di emoglobina ≥ 9,0 g /dl, bilirubina totale < 2 volte il limite superiore del valore normale (ULN), SGOT e SGPT < 2,5 volte il UNL (o < 5 x ULN se metastasi epatiche sono presenti), velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestazioni di stato ≤ 2. I criteri di esclusione sono stati: Qualsiasi altra neoplasia primaria attiva , una grave malattia medica non controllata, insufficienza cardiaca (New York Heart Association III-IV), epatopatie croniche, noto metastasi cerebrali, conosciuta la diagnosi dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), noto diidropirimidina deidrogenasi-deficit, l'uso concomitante di Sorivudin o sostanze correlate , la radioterapia precedente ≥ 25% del midollo osseo o chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Design trattamento
Questo studio è stato progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di imatinib in combinazione con la chemioterapia, al fine di determinare la massima tollerabile dose (MTD). I pazienti hanno ricevuto imatinib e chemioterapia con cisplatino e capecitabina o cisplatino e 5-FU /Leucovorin in base ai regimi di trattamento presentate nella tabella 1. regime di terapia è stato scelto in base alle preferenze dei pazienti per 5-FU infusionale o capecitabina somministrato per via orale. Imatinib è stato somministrato per via orale in una singola dose di partenza il giorno -4 e ha continuato per tutto il ciclo di trattamento completo. Il regime di terapia relativa a un disegno aumento della dose con coorti di tre a sei pazienti secondo lo schema di Fibonacci. dosaggio Imatinib ha iniziato a 300 mg e la dose massima per raggiungere era di 800 mg. Se nessuno dei tre pazienti aveva tossicità dose-limitante (DLT), la dose è stata aumentata a 100 mg per coorte-to-coorte. Se uno dei tre pazienti ha avuto una DLT, altri tre pazienti sono stati inclusi in questa coorte. Ulteriore aumento della dose è stato consentito solo se non più di uno di sei avevano DLT. La MTD è stata la più alta dose di imatinib che ha provocato DLT in meno di uno su 3 o 2 in 6 pazienti per coorte. Solo tossicità durante i primi tre cicli sono stati considerati per definire la MTD. La terapia di combinazione è continuato fino migliore risposta, evidenza di malattia progressiva, tossicità inaccettabile, la morte o il ritiro dei pazienti consenso. L'attività antitumorale preliminare è stata definita come un secondario objective.Table 1 regimi chemioterapici
Sostanza
Dose (mg /m2)
Applicazione
Programma

PLF QD 50 | 50 | 1 ora cisplatino
infusione
d 1, 15, 29
5-fluoruracile
2000
24 ore infusione
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leucovorin
500 Pagina 2 hr infusione d 1, 8, 15, 22
, 29,36
XP qd 22
cisplatino
60
1 ora infusione
d 1
capecitabina
1250
PO bid
d 1 -14
tossicità e valutazione dell'efficacia
valutazione della sicurezza e la tossicità era eseguita da regolari interviste del paziente, esami di laboratorio e gli esami fisici. I potenziali di limitazione della dose tossicità sono stati classificati in base ai criteri del National Cancer Institute Common Toxicity (NCI-CTC versione 3.0). Tossicità dose-limitante (DLT) è stata definita come grado 3 neutropenia con febbre o infezioni; neutropenia di grado 4 che persiste ≥ 7 giorni; trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento o trombocitopenia di Grado 4 > 7 giorni; qualsiasi tossicità di grado non-ematologica 3 o 4 eccetto alopecia, nausea e vomito; aumento della ritenzione urinaria parametri ≥ grado 2; sensoriale periferica di grado neuropatia ≥ 3. Relazione tra il farmaco in studio e la tossicità è stata valutata rispetto alle differenze di effetti collaterali di fluoruracile /leucovorin e capecitabina. Modifiche della dose sono state condotte nel modo seguente: se un paziente ha sperimentato un non-ematologiche ≥ grado 2 amministrazione tossicità del farmaco in studio e la chemioterapia è stato trattenuto fino a quando la tossicità si è risolta a ≤ grado 1. Poi chemioterapia e imatinib sono stati ripresi alla stessa dose giornaliera. Se la tossicità di grado 2 recurred dose del farmaco sospettato di fondo è stato ridotto secondo uno schema predeterminato. Se i criteri per la continuazione della chemioterapia non sono state soddisfatte dopo 2 settimane di trattamento o di modifica della dose rompere il paziente è stato ritirato dal processo. Se la tossicità ematologica ≥ grado 3 si è verificato un trattamento doveva essere interrotto fino a quando la tossicità aveva deciso a ≤ grado 1. Imatinib e chemioterapia proceduto alla stessa dose se la tossicità risolta entro due settimane. Se la tossicità di grado ≥ 2 persistito o imatinib recurred doveva essere trattenuta e la terapia doveva essere adattato con riferimento allo schema di studio. Riduzioni della dose sono state eseguite per ≥ grado 3 anemia.
L'attività antitumorale è stata valutata in funzione della risposta obiettiva del tumore. Per l'efficacia valutazione TAC o risonanza magnetica sono stati eseguiti prima dell'inizio del trattamento in studio, dopo 6 settimane e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o il ritiro di studio da qualsiasi altra causa. Le risposte sono state definite in base a criteri RECIST e classificati secondo l'OMS-criteri.
Risultati
espressione di PDGFR e c-kit nel carcinoma gastrico
L'espressione e la distribuzione spaziale di PDGFR-β è stata studiata per immunoistochimica di campioni di tessuto ottenuti da un intervento chirurgico da 20 pazienti. Immunocolorazione per PDGFR-β è stato trovato in ogni campione. PDGFR-β è stata rilevata nelle cellule tumorali di 16 pazienti, più comunemente nei tipo intestinale [9 (100%) pazienti] che nel tipo diffuso [6 (55%) pazienti]. Una colorazione citoplasmatica di meno del 10% delle cellule tumorali è stata trovata in 6 casi, una colorazione di 10-50% in tre, e una colorazione superiore al 50% è stata trovata in 7 tumori. A parte le cellule tumorali, gastrica epitelio superficie espressa PDGFR-β in 10 pazienti, e le cellule muscolari lisce sulla mucosa muscolare o muscolare propria in 18 pazienti. È interessante notare che, PDGFR-β è stata espressa anche da moderatamente a fortemente da miociti di pareti dei vasi in 19 pazienti (Figura 1). Figura 1 PDGF-immunoistochimica. L'espressione di PDGFR-β in campioni di cancro gastrico: tipo intestinale (a) carcinoma gastrico ha espresso più comunemente PDGFR-β, mentre il tipo diffuso (b) spesso non ha mostrato alcuna espressione. Nota forte espressione di PDGFR-β nell'epitelio superficiale (b). È interessante notare, PDGFR-β, è stato trovato anche in miociti di vasi sanguigni del tumore (c, d). Anti-PDGFR-β, ematossilina di contrasto; ingrandimenti originali:. x400 (a), x200 (b, d)
Per determinare l'espressione e la distribuzione spaziale di CD117 analisi immunoistochimica è stata effettuata in campioni di tessuto neoplastico e non neoplastiche da 37 pazienti. CD117 immunoreattività era presente in ciascun campione, è stato trovato in tutti i casi in mastociti e in cellule di Cajal. Le cellule tumorali colorate per CD117 in 4 (11%) pazienti. In 3 casi meno del 10% delle cellule tumorali espresso CD117 e in un unico caso 10-50% delle cellule tumorali. In 3 tumore campioni debole espressione di CD117 è stato trovato in alcune cellule dello stroma tumorale (Figura 2). Figura 2 C-kit-immunoistochimica. L'espressione di CD117 in campioni di cancro gastrico: tipo intestinale (a, b-punta di freccia) e il tipo di diffuso (d) i campioni di cancro gastrico chiusi mastociti CD117-immunoreattive. Di tanto in tanto è stata CD117 espressa dalle cellule tumorali (B) e le cellule stromali (c-punta di freccia). Anti-CD117, ematossilina di contrasto; ingrandimenti originali:. x400
pazienti
Da marzo 2008 al novembre 2010 39 pazienti sono stati arruolati nello studio. Due pazienti sono usciti a causa di un rapido peggioramento della loro condizione generale prima di iniziare il trattamento. Un paziente ha deciso di avere chemioembolizzazione delle metastasi epatiche ed un paziente ha ritirato il consenso per motivi personali prima prima dose. Così 35 pazienti erano eleggibili per lo studio e assegnati a 5 coorti di trattamento. L'età media era di 61 anni (range: 39-76 anni), e 21 (60%) dei pazienti ha avuto un ECOG PS di 0. Per 15 (43%) pazienti senza evidenza di metastasi a distanza la terapia è stato avviato come trattamento neoadiuvante. I rimanenti 20 (57%) pazienti hanno ricevuto chemioterapia palliativa intento a causa di metastasi a distanza, un tumore primario non resecabile o manifestazione cancro come una ricaduta di malignità. Un paziente inizialmente considerato subito un intervento chirurgico non operabile dopo in particolare il restringimento di un paraesophageal metastasi linfonodali. Trentacinque pazienti erano valutabili per l'analisi della tossicità e sicurezza, 25 (71%) pazienti erano valutabili per l'efficacia. Le caratteristiche di base sono riassunti nella Tabella 2 2.Table caratteristiche basali dei pazienti (n = 35)
Caratteristiche
N = 35
L'età media (range), anni
61 (39 -76)
maschio /femmina
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1
sito del tumore primario
giunzione gastroesofagea
16
stomaco
19
Istologia
bene /moderatamente differenziato 6
mal differentiaited /signet- anello tipo di cellula
21
Disease stato
localmente avanzato
19
metastatici
22
siti metastatici del fegato

12
I linfonodi
11
peritoneo
4
Lung
5
Bone 2
Altro
1 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, performance status
. sicurezza, tollerabilità e MTD
I 35 pazienti eleggibili sono stati trattati in 5 coorti a 5 livelli di dosaggio di imatinib. A livello di dose di imatinib 1 (300 mg) in 3 pazienti è stata osservata una DLT composto da intolleranza gastrointestinale immediato con grado 3 nausea e anoressia. Secondo lo studio di design a 3-paziente coorte altri tre pazienti sono stati inclusi in questo gruppo di dosaggio e non oltre DLT emerse. La dose di imatinib è stata aumentata tramite altre tre coorti senza alcun ulteriore DLT incontrato.
A dosi livello 5 (imatinib 700 mg) due perforazioni gastriche si sono verificati. Il primo paziente (73 anni, di sesso maschile) con cancro gastrico sperimentato questo grave evento avverso 4 settimane dall'inizio della terapia. l'assunzione di imatinib era durato solo 7 giorni fino a questo punto di tempo a causa di tossicità moderata ricorrenti (nausea, diarrea) sono stati osservati e ha chiesto - insieme con il ricovero e il trattamento peggioramento pause ripetute condizionamento degli generali. Dopo comparsa dei primi sintomi perforazione gastrica è stata diagnosticata immediatamente ed è stato eseguito un intervento chirurgico di emergenza. Inizialmente, il paziente ha recuperato come previsto dopo l'intervento chirurgico, ma poi diverse convulsioni cerebrali si sono verificati. tomografia computerizzata ha rivelato vaste metastasi cerebrali. E 'stato deciso di non continuare con la terapia antitumorale in vista della prognosi infausta e il paziente è morto poco dopo durante la ricezione di cure palliative. Il secondo caso di perforazione gastrica sviluppato in 55 anni paziente femminile cancro gastrico 7 giorni dopo l'inizio del trattamento con 7 giorni di assunzione di imatinib completati. Chirurgia d'Urgenza di questo paziente è stata effettuata in un ospedale locale e il paziente recuperato senza sequele.
per quanto riguarda questi eventi livello dose di imatinib dose-limitante 4 (600 mg) è stata definita come la dose massima tollerata (Tabella 3). Tutti i pazienti arruolati sono stati assegnati in aggiunta a questo livello di dose fino a che il numero di pazienti valutabili per l'analisi della risposta era reached.Table 3 dose-limitante effetti tossici per livello di dose
Dosaggio (mg)
n

tossicità dose-limitante (n)
300
6
nausea, anoressia (1)
400 3
-
500 Pagina 3
-
600
11 -
700 2
gastrica perforazione (2)
durata mediana del trattamento è stata di 14 settimane (range 1-24). La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1 (65%) e 2 (21%). Maggiore di grado 3 (14%) e di grado 4 (1%) tossicità sono state nausea (6%), anemia (6%), affaticamento (3%) e di emorragia gastrointestinale superiore (3%). Non c'era alcuna differenza in base al regime chemioterapico scelto (fluoruracile o capecitabina). riduzione del dosaggio di chemioterapia è stato necessario nel 7% dei cicli somministrati senza notevole correlazione con il livello di dose di imatinib. Nessun paziente è morto come conseguenza di tossicità correlata al trattamento. Tossicità sono presentati nella tabella 4 4.Table tossicità secondo i criteri del National Cancer Institute Common Toxicity
Dosaggio (mg)
1 (300)
2 (400)
Pagina 3 (500)
4 (600)
5 (700)
totale
n
6
3
3
11
2
35
grado di tossicità
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%) tossicità ematologica


Anemia -
- -
-
1 - -
- -
1
1 - -
- -
1 (2,9) Pagina 2 (5,7) -
Neutropenia -
- Francia -
1 - Francia -
1 - Francia -
1 1 -
- -
-
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) -
-
tossicità non ematologica
Nausea
5 -
-
1 - Francia -
1 -
- 10
2 -
- Francia - -
17 (48,6) Pagina 2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) -
-
gastrointestinale perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7)
gastrointestinale bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1 (2,9) -
Edema /ritenzione di liquidi
1 - Francia - -
- Francia -
2
1 -
5 -
- -
- Francia - Pagina 8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9) Pagina 2 (5,7) -
neuropatia sensoriale
1 - -
- Francia - -
- -
- 3
- Francia - -
- Francia - Pagina 4 (11,4) -
-
Attività
valutazione Prima di efficacia è stata effettuata 6 settimane dopo l'inizio del trattamento in studio. Secondo il protocollo di studio solo pazienti che hanno ricevuto imatinib per almeno tre settimane sono valutabili per l'efficacia, lasciando 25 su 35 pazienti idonei per l'analisi. valutazione della risposta a 6 settimane rivelato risposta parziale (PR) nel 27%, malattia stabile (SD) nel 43% e progressione di malattia (PD) nel 13% dei pazienti valutabili. Per la seconda valutazione della risposta di 12 settimane più tardi 11 pazienti erano valutabili. La maggior parte di coloro malattia stabile raggiunti (55%), risposta parziale è stata affermata nel 27% e il 18% aveva una malattia progressiva. In entrambe le valutazioni non vi era alcuna differenza di attività riguardanti la localizzazione del cancro (esofagea o cancro gastrico) o programma chemioterapico scelto (cisplatino /capecitabina o cisplatino /5-fluoruracile /leucovorin). Per 13 (37%) pazienti che hanno abbandonato il trattamento di studio a causa di malattia progressiva tempo mediano alla progressione è stato di 19 settimane (range 6-57). La sopravvivenza globale mediana di questi pazienti era di 59 settimane (range 22-103)
. Discussione Migliorie delle opzioni terapeutiche per i pazienti con avanzato dell'esofago e adenocarcinoma gastrico è una sfida continua considerando la prognosi infausta. Finora, l'efficacia della chemioterapia in una preoperatoria così come in una situazione palliative è stata dimostrata da diversi studi [2, 24]. La superiorità di regimi multiresistenti oltre mono-terapie è stato dimostrato. Pertanto, grandi sforzi sono attualmente fatti per migliorare gli effetti antitumorali della chemioterapia. L'integrazione di agenti a bersaglio molecolare in schemi di trattamento comuni può essere un approccio promettente.
In questo studio, la sicurezza e la tollerabilità di imatinib in combinazione con 5-FU e platino a base di chemioterapia di combinazione sono stati valutati per determinare la MTD. L'analisi dei dati di tossicità da trattamento di 35 pazienti in un disegno di dose-escalation 3-paziente-coorte ha rivelato 600 mg di imatinib come MTD. Questo risultato è simile ai risultati dello studio da parte di Al-Batran et al., Che aveva esaminato imatinib in combinazione con 5-FU /leucovorin chemioterapia nei tumori gastrointestinali [19]. Gli effetti indesiderati osservati sono stati moderati e la maggior parte delle tossicità osservate erano correlati alla chemioterapia o la progressione della malattia tumorale. Di grado 3 e tossicità di grado 4 sono paragonabili a quelli pubblicati in precedenti studi clinici con 5-FU e trattamenti a base di platino. Inaspettatamente non di grado 3 e 4 si è verificata diarrea e solo un caso significativo di edema o ritenzione di liquidi è stata registrata
. Due perforazioni gastriche costituivano i più gravi eventi di questo processo. la chirurgia di emergenza in entrambi i pazienti di cui cura immediata e non sono state osservate conseguenze pericolose per la vita. Tuttavia, le ragioni ei meccanismi biologici sottostanti per le perforazioni rimangono poco chiari. Un particolare forte effetto sul tessuto tumorale a livello di dosaggio di 700 mg imatinib potrebbe essere discussa. Ci sono diversi casi di perforazioni durante la terapia imatinib cui letteratura, soprattutto a causa di una rapida risposta del tumore primario o metastasi [25]. In entrambi i casi perforazione emerso già dopo 7 giorni di assunzione imatinib e quindi dopo un solo ciclo di chemioterapia. Un paziente ha sperimentato la perforazione di 4 settimane dopo la terapia inizia con ripetute interruzioni del trattamento come descritto in precedenza. analisi istopatologica dei campioni asportati ha mostrato tumori scarsamente differenziati con infiltrazione transmurale in entrambi i casi, che è considerato essere un fattore prognostico negativo [26]. Questi risultati possono sostengono che i tumori primari erano la ragione per le perforazioni, ma la determinazione finale era impossibile. Inoltre, un maggiore assorbimento della chemioterapia nelle cellule tumorali mediata da imatinib potrebbe essere un ulteriore motivo per il grande impatto osservato del trattamento di combinazione sul cancro gastrico primario.
Per quanto riguarda l'attività della combinazione di imatinib e chemioterapia non ha soddisfatto completamente le aspettative . Rispetto ai tassi di risposta di circa il 38% in trattamento con cisplatino /5-FU /leucovorin riportato in studi precedenti [27] I risultati di questo studio lag leggermente dietro. In combinazione con le perforazioni osservati nei due pazienti in un punto molto precoce del trattamento la percentuale di risposta ridotta osservato può indicare che la combinazione della chemioterapia con imatinib porta ad una riduzione rapida e drammatica delle cellule tumorali, tuttavia, le cellule tumorali di sviluppare infine meccanismi di resistenza precoce che contrastare la riduzione della massa tumorale iniziale osservato. Tuttavia, questo studio di fase I è stato progettato per determinare la dose massima tollerata. Considerando il numero limitato di pazienti valutabili per la risposta, nessuna conclusione finale può essere effettuato.
Conclusioni
In sintesi, la combinazione di imatinib e chemioterapia a base di cisplatino è stata ben tollerata. Una dose di 600 mg di imatinib al giorno è stata definita come la dose massima tollerata in questo processo. attività antitumorale di questa combinazione è stata osservata in modo transitorio e l'inizio. Pertanto, questo regime di trattamento può fornire benefici soprattutto in ambito preoperatoria. Tuttavia, ulteriori indagini - in particolare di un più ampio gruppo di pazienti - sono necessari per confermare l'amplificazione degli effetti chemioterapici da imatinib in questo e in altri tipi di tumore
Dichiarazioni
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano l'Università Tecnica di Monaco di Baviera (Germania. ) per la sponsorizzazione del processo e la Novartis Pharma GmbH (Germania) per la sponsorizzazione. La raccolta dei dati e il monitoraggio studio è stato sostenuto dal centro studi della Technical University di Monaco di Baviera.
autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i link ai file degli autori originali inviati per le immagini. 'file originale per la figura 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff Autori 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff autori file originale per la figura 2 interessi concorrenti
A. Krause è un dipendente della Novartis. Tutti gli altri autori dichiarano assenza di conflitti di interesse i contributi
autori
I contributi authors` sono i seguenti:. MM ha contribuito con l'attuazione del protocollo di studio, analisi dei risultati e la scrittura del manoscritto. MPE concepito il concetto di studio di base e la progettazione del protocollo in aggiunta ha contribuito con l'interpretazione dei risultati e la modifica del manoscritto. KB eseguito le analisi istopatologiche. NS, SB e AK contribuito con l'interpretazione dei risultati finali e la modifica del manoscritto. RC e il suo team di ricerca effettuate e ottimizzati analizza l'immunoistochimica. RH e RMS hanno contribuito con la revisione del manoscritto e discutere una adeguata valutazione dei risultati. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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