Phase ech Etude vun imatinib, cisplatin a 5-fluoruracil oder capecitabine zu fortgeschratt esophageal an gastric adenocarcinoma

Phase ech vun imatinib, cisplatin studéieren a 5-fluoruracil oder capecitabine zu fortgeschratt esophageal an gastric adenocarcinoma VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung Trotz all profitéiere vun etabléierten Therapien hätt vun gastric Kriibs gëtt bleift aarm. Cibléiert inhibition vun platelet ofgeleet Wuesstem Faktor receptor (PDGFR) vun imatinib entholl Wuesstem Afloss kann an chemotherapeutic Effekter Meenungsfreiheet nennt. VerfÜgung Method VerfÜgung Dës Phase ech studéieren Portioun limitéieren toxicity (DLT) vun imatinib bewäert combinated mat Chimiotherapie no engem 3- Patient Kohort Portioun-Kiermes Design. Drësseg-fënnef Patienten scho cisplatin (60 mg /m 2 d1 q 3w) /capecitabine (1250 mg /m 2 Offer d1-14 q 21) oder cisplatin (50 mg /m 2 d1 q 2w) /5-fluoruracil (2 g /m 2 d1, q 1w). Imatinib war huet d -. 4 mat Morphium escalation vun 300 bis 700 mg QD zu 100 mg Schrëtt VerfÜgung Resultater VerfÜgung Op imatinib Portioun Niveau 1 (300mg) ee DLT huet observéiert, dräi méi Patienten goufen ouni weider DLT Coursë. Op Portioun Niveau 5 (700 mg) zwou gastric perforations Priedegt, also 600 mg imatinib erweist sech als déi maximal toleréiert Portioun. Gréisser Schouljoer 3/4 toxicities waren benotzen (6%), anemia (6%) an néi (3%). Äntwert proposéiert réischt Äntwert zu 27% a stabil Krankheet zu 43% vun der assessable Patienten. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Kombinatioun vun imatinib an Chimiotherapie ass gutt toleréiert. Äntwert Tariffer sech net ausféieren zu deene vun Standard Therapie. . Weider Ënnersich vun engem grousse Grupp vu Patiente néideg sinn der amplification vun Chimiotherapie Auswierkunge vun imatinib ze confirméieren VerfÜgung Optakt Umeldung VerfÜgung Europäescher Séminairen Utilisatioun Datebank: Eudra-CT2006-005792-17 a Séminairen Utilisatioun Datebank: NCT00601510 VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Imatinib PDGF Gastric Kriibs Chimiotherapie Background VerfÜgung Biller fir Virdeel vun Chimiotherapie zu Patiente mat fortgeschratt gastroesophageal an gastric Kriibs ass waarden. Puer Studien bewisen verbessert globale Iwwerliewe a Liewensqualitéit fir Chimiotherapie Verglach zu de beschte ënnerstëtzen ëm [1-3]. Och, eng ganz Rei vu Krankheete Prozesser zougedréckt Iwwerleeënheet vun geschéckt Therapie iwwer Single-Agent Therapie [4]. Mä resection ass nach déi eenzeg Chance fir Kur an déi heiteg Patienten mat fortgeschratt Krankheet Ufank. Trotz all positiven Effekter vun Ethikcode an perioperative Chimiotherapie, Réckwee Tariffer vun gastric Kriibs sinn héich. Integratioun vun geziilte Therapien an Roman Behandlung Strategien kann en zousätzleche Virdeel, déi awer an dëser Plaz eigentlech Erfahrung ass limitéiert op just e puer Prozesser [5]. VerfÜgung Receptor tyrosine kinases (RTK) eng interessant molekulare Zil- wéinst hirer dréien Roll representéieren zu Signal transduction an malignant Wandel. Si hunn eng wiesentlech Aufgab vun der Regulatioun vun Zell Wuesstem, Entwécklung, Metastasen an apoptosis [6-8]. D'platelet-ofgeleet Wuesstem Faktor kenne (PDGFR) als transmembrane RTK Ënnergrupp sinn an verschidden Mënsch erhéijen, inklusiv spillt, gastric an colorectal Kriibs [9-12] ausgedréckt. D'platelet-ofgeleet Wuesstem Faktoren (PDGF) Proteinen sécherlech puer isoforms: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC an PDGF-DD [13]. D'PDGF α-receptor Photo'en all Varianten ausser PDGF-DD hierkommen, déi β-receptor nëmmen PDGF-BB Photo'en. PDGFs sinn mächtegst chemotactic an mitogenic Wuesstem Facteure fir Här iwert mech selwer, endothelial Zellen a glat Muskel Zellen. Si stimuléieren de Wuesstem vun stromal Otemschwieregkeeten zu malignant erhéijen vun activating sougenannten carcinoma-verbonne Här iwert mech selwer (CAFs) [14]. Nieft si goufen angiogenesis [15], ze förderen fonnt fir d'transvascular Transport vun chemotherapeutics responsabel Wiesen pericytes [16] an un Afloss interstitial Flesseggassystem Drock (IFP) do- [17]. Dofir inhibition vun der PDGF RTK- versprécht interessant Auswierkungen op entholl Wuesstem sécher. VerfÜgung Imatinib (Glivec ®) eng besonnesch inhibitor vun der RTK Famill ass mat ABL, déi BCR-ABL Fusioun FAQ am meeschte Fäll vun chronescher Servicer sinn Leukämie fonnt ( CML), PDGFR- α an -β, an d'Produkt vun der c-Kit proto-oncogene (KIT). An Patienten mat CML an Patienten mat c-Kit-positiv gastrointestinal stroma erhéijen imatinib Therapie ass eng gutt toleréiert an efficace Behandlung Strategie. Verschiddene Prozesser bewisen d'Jarnéier Roll vun PDGF-B an PDGFR-β Ausdrock fir Mënscherechter gastric carcinoma souwéi an Maus Modeller [8] well an gastric carcinoma Zell Linnen an chirurgesch uplanzen [18]. D'Auteuren choix villverspriechend Effekter vun der Blockade vun PDGFR sécher Weeër. Laut deem, weisen eis eege preclinical Donnéeën Zellen gastric Kriibs PDGFR souwéi c-Kit an hire Wuesstem vun imatinib Wiesen staarker inhibited ausdrécken. Weider, awer virdrun Studien imatinib d'Auswierkunge vun cisplatin [7] an 5-fluoruracil an leucovorin [19] zu bestëmmte Kriibs Zellen ze Meenungsfreiheet nennt. Dofir erauszesichen der PDGF mediated Signal transduction Passerelle chemotherapeutic Effekter vun der Behandlung vun gastric Kriibs verbesseren kann. An Maus Modeller besonnesch Kombinatioun mat imatinib héich-Portioun réischt bedeitendst as [8]. VerfÜgung Dës Phase ech war standing Etude Sécherheet ze diskutéieren a Kribbelen limitéieren toxicity (DLT) vun imatinib a Kombinatioun mat Chimiotherapie bei Patienten mat fortgeschratt esophageal an gastric adenocarcinoma . Nieft docetaxel-baséiert regimens an Stad mat Therapien fir HER2-positiv Kriibs, 5-fluoruracil (FU) -based Kombinatioune mat cisplatin oder oxaliplatin sinn der chemotherapeutic Standard erauskoum. D'PLF- regimen mat 5-FU (F), leucovorin (L) an cisplatin (P) ass eent vun de meescht genannten Régime [3, 20]. Allerdéngs ass 5-FU méi oft duerch seng prodrug Capecitabine ersat, well rezent Studien Net-inferiority vun capecitabine Verglach zu infusional FU an ähnleche toxicities ausser d`Toilette an Hand-Fouss Syndrom [21-23] bewisen. Dofir ware souwuel fluoropyrimidines mat cisplatin an imatinib fir kombinéiert d'toxicity vun dëser Therapie zu gastric an esophageal adenocarcinoma Patienten ze bewäerten. VerfÜgung Method Preclinical Analyse VerfÜgung Analyse ënnersicht vun de PDGFR- an c-Kit (CD VerfÜgung 117 ) - Ausdrock vun Zellen gastric Kriibs op Otemschwieregkeeten uplanzen vun 57 Patiente mat gastric Kriibs gesuergt huet (uplanzen sech aus dem Archiv vun den Departementer vun wirklech, Kiel) Sensor. Den Duerchschnëtt vun de Patienten war 66 Joer (Gamme 26 bis 84), 31 männlech a 26 weiblech Sujeten (m: f = 1,2: 1). Gastric Kriibs war no Lauren an diffusen Typ klassifizéiert (27 Patienten) an intestinal (30 Patienten). Paraffin Ënnerbewosstsinn uplanzen sech op 3 μm Serien Rubriken Géigewier an op Glas drënner gesat. Si huet sech mat hematoxylin an eosin deparaffinized an Kierchefënster. als alleréischt antibody: an engem polyclonal antibody géint CD117 (2000 WAK-Chemie, Berlin, Däitschland, dilution 1); No pretreatment mat héich immunostaining war mat engem monoclonal antibody géint PDGFR-β (D Systemer, dilution 1:20 R &) gesuergt. Biotinylated anti-Maus IgG /anti-Kanéngchen IgG (Vecteure Laboratoiren, dilution 1: 200) war als sekondär antibody verwalt. Immunoreactions sech mat der avidin biotin komplex Method visualized, engem Vectastain ABC alkaline phosphatase Kit opmaachen. D'biotinylated Secondaire antibody, déi avidin-Päerd-banne-peroxidase conjugate, an déi elementar botzt Léisung sech applizéiert, no den Instruktioune vum Produzent. All uplanzen sech mat hematoxylin counterstained. Primärschoul antibodies sech fir negativ kontrolléiert goufen ewech gelooss. VerfÜgung Patienten- Zoulag VerfÜgung Dëst multicenter oppen Label Phase ech Etude vun der Ethik Comitée vun de bedeelegte Zentren a registréiert mat der Europäescher Séminairen Utilisatioun Datebank (Eudra-CT ofgeseent gouf 2006-005792-17 ) an der Séminairen Utilisatioun Datebank (NCT 00601510). All Coursë Patienten hirt schrëftlech informéiert Zoustëmmung. Inclusioun Critèren sech definéiert: histologically fortgeschratt esophageal oder gastric adenocarcinoma confirméiert, Presenz vun op d'mannst ee measureable lesion no RECIST Critèren, adequate hematopoietic, hepatic a keen Auto Funktioun - definéiert als: wäiss Blutt Zell (Boxen) zielen ≥ 3000 /μl, absolute neutrophil Grof (ANC) ≥ 2000 /μl, Plaquetten ≥ 100000 /μl, glycosilée Niveau ≥ 9.0 g /dl, total bilirubin &Si besteet; 2 Mol d'Uewergrenz vu normal (ULN), SGOT an SGPT &Si besteet; 2,5 Mol de UNL (oder &Si besteet; 5 x ULN wann hepatic Investitiounen präsent sinn), glomerular filtration Tarif (GFR) ≥ 60ml /min, Osteuropa Coopérative Zukunft Group (ECOG) Leeschtung Status ≤ 2. Exklusioun Critèren goufen: All anere aktiv Primärschoul malignancy , schwéieren ongebremste medezinesch Krankheet, Fra ausgeléist (New York Heart Association III-IV), chronescher Liewer Krankheeten, bekannt Gehir Investitiounen, bekannt Diagnos vum Mënsch immunodeficiency Virus (HIV) Wonn, bekannt dihydropyrimidine dehydrogenase-hunn, concurrent Benotzung vun Sorivudin oder Zesummenhang Substanzen , virdrun radiotherapy zu ≥ 25% vun de Schanken hiirgestallt oder groussen Agrëff bannent 2 Woche virum Etude wëll. VerfÜgung Prefabrizéierten Design VerfÜgung Dëse Prozess war entworf Sécherheet an tolerability vun imatinib mat Chimiotherapie fir de Maximum tolerable ze bestëmmen kombinéiert ze bewäerten Dosis (MTD). Patienten scho imatinib an Chimiotherapie mat cisplatin an capecitabine oder cisplatin a 5-FU /Leucovorin no der Behandlung Regimer am 1. Therapie regimen Table virgestallt gouf fir infusional 5-FU no de Patienten Preferenzen gewielt oder mëndlech verwalte capecitabine. Imatinib sech mëndlech wéi enger eenzeger Portioun Start op Dag verwalte -4 an uechter d'komplett Behandlung Zyklus weider. D'Therapie regimen zu enger Portioun escalation Design Zesummenhang mat cohorts vun dräi bis sechs Patienten zu der Fibonacci Schema entsprach. Imatinib Doséierung huet um 300 mg an der maximal Portioun Niveau ze erreechen ass 800. Wann keen vun dräi Patienten dodrunner hat toxicity (DLT) limitéieren, di zu 100 mg Schrëtt Kohort-ze-Kohort escalated. Wann ee vun dräi Patienten engem DLT erlieft, dräi méi Patienten goufen an dëser Kohort abegraff. Weider Portioun escalation war nëmmen erlaabt, wann net méi wéi eent vun de sechs DLT haten. D'MTD war den héchste Portioun imatinib datt zu manner wéi een an 3 oder 2 an 6 Patienten pro Kohort zu DLT duerchgesat. Nëmmen toxicities während den éischten dräi geknuppt fir ze definéieren, d'MTD considéréiert. Geschéckt Therapie weider bis bescht Äntwert, Beweiser vun progressiv Krankheet, inakzeptabel toxicity, Doud oder Réckzuch vu Patienten Zoustëmmung. Déi virleefeg antitumor Aktivitéit ass definéiert als sekondär objective.Table 1 Chimiotherapie regimens
Substanz VerfÜgung Dose VerfÜgung (mg /m2)
Dossier
Zäitplang
zu QD 50 VerfÜgung cisplatin VerfÜgung 50 VerfÜgung 1 HR infusion VerfÜgung d 1, 15, 29 VerfÜgung 5-fluoruracil VerfÜgung 2000 24 HR infusion
d 1, 8, 15, 22, 29,36 VerfÜgung leucovorin VerfÜgung 500 VerfÜgung 2 HR infusion VerfÜgung d 1, 8, 15, 22, 29,36 VerfÜgung Politik QD 22 VerfÜgung cisplatin VerfÜgung 60 VerfÜgung 1 HR infusion VerfÜgung d 1 VerfÜgung capecitabine VerfÜgung 1250 VerfÜgung Offer po VerfÜgung d 1 -14 VerfÜgung toxicity an Efficacitéit Foussgänger VerfÜgung Foussgänger Sécherheet an toxicity war duerch regelméisseg Patient Interviewen, Labo Tester a kierperlech Examen gesuergt. Potential Portioun limitéieren toxicities sech no der Toxicity à- National Cancer Institut Gemeinsam graded (NCI-CTC VERSIOUN 3.0). Kribbelen limitéieren toxicity (DLT) war als mannerwäerteg 3 neutropenia mat Féiwer oder Wonn definéiert; Schouljoer 4 neutropenia ≥ 7 Deeg persisting; mannerwäerteg 3 thrombocytopenia mam Hals oder Schouljoer 4 thrombocytopenia > 7 Deeg; all Net-hematological toxicity Schouljoer 3 oder 4 ausser alopecia, benotzen an iwelzeg; Erhéijung vun Duerchfall Infektioun Reklassement Parameteren ≥ Schouljoer 2; Randerscheinung Ophtalmolog neuropathy ≥ Schouljoer 3. Relatioun tëschent studéieren Alkohol- an toxicity war mat Respekt un d'Ënnerscheeder vun der Säit Auswierkunge vun fluoruracil /leucovorin an capecitabine bewäert. Kribbelen Modifikatioune sech gehaal wéi follegt: Wann e Patient engem Net-hematological ≥ Schouljoer 2 toxicity Administratioun vun der Etude Drogenofhängeger erlieft a Chimiotherapie Spielmann gouf bis toxicity geléist huet 1. Schouljoer bis ≤ Da Chimiotherapie an imatinib gläichzäiteg deeglech Dosis konnten sech. Wann Schouljoer 2 toxicity Dosis vun der verdächtegt Basisdaten Drogenofhängeger recurred war no engem Prinzip Schema reduzéiert. Wann d'Critèren, fir Weiderféieren vun der Chimiotherapie net no 2 Wochen vu Morphium Modifikatioun erfëllt waren oder Behandlung Paus war de Patient aus der Prozess entzu kréien. Wann hematological toxicity ≥ mannerwäerteg 3 Accident hat Behandlung ënnerbrach gin bis toxicity geléist hat Schouljoer 1. Imatinib zu ≤ an Chimiotherapie dunn op der selwechter dodrunner wann toxicity bannent zwou Wochen geléist. Wann der toxicity ≥ Schouljoer 2 persisted oder recurred imatinib Spielmann gin missen an hat Therapie ugepasst ginn un d'Etude Schema schwätzen. Nee Portioun Kierzungen sech fir ≥ mannerwäerteg 3 anemia gesuergt. VerfÜgung Antitumor Aktivitéit huet als Aufgab vun objektiv entholl Äntwert bewäert. Fir Efficacitéit Foussgänger CT oder Grausamkeet Katalogiséierung sech virum Ufank vum Studium Behandlung gesuergt, no 6 Wochen an ausgezeechent all 12 Wochen bis Krankheet Werdegang oder studéieren Austrëtt aus all aner Ursaach. Äntwerten huet laut RECIST Critèren definéiert an séiert no der DÉI-Critèren. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Expression vun PDGFR an c-Kit vun gastric Kriibs VerfÜgung Den Ausdrock a raimlech Verdeelung vun PDGFR-β vun immunohistochemistry vun propagéieren war Otemschwieregkeeten uplanzen vun Agrëff vun 20 Patiente kritt. Immunostaining fir PDGFR-β war an all specimen fonnt. PDGFR-β war an der entholl Zellen vun 16 Patiente méi allgemeng zu intestinal Zort [9 (100%) Patienten] wéi an diffusen Zort [6 (55%) Patienten] fonnt. A cytoplasmic staining vu manner wéi 10% vun der entholl Zellen war zu 6 Fäll, eng staining vun 10-50% an dräi, an engem staining vun grouss wéi 50% fonnt gouf zu 7 erhéijen fonnt. Ausser entholl Zellen, ausgedréckt gastric Uewerfläch epithelium PDGFR-β an 10 Patienten, a glat Muskel Zellen vun der muscularis mucosae oder muscularis propria zu 18 Patienten. Spannen, war PDGFR-β och aus mëttelméisseg ausgedréckt ze staark vun myocytes vun Zuchstreck Mauere vun 19 Patiente (Dorënner 1). Figur 1 PDGF-immunohistochemistry. Ausdrock vun PDGFR-β an gastric Kriibs uplanzen: Intestinal Typ (e) gastric Kriibs ausgedréckt méi allgemeng PDGFR-β, iwwerdeems diffusen Typ (b) oft keen Ausdrock huet. Opgepasst staark Ausdrock vun PDGFR-β an der Uewerfläch epithelium (b). Spannen, PDGFR-β, gouf och zu myocytes vun entholl Blutt pompelen (c, d) fonnt. Anti PDGFR-β, hematoxylin counterstain; Original vergréissert:. X400 (e), x200 (b, d) VerfÜgung Fir den Ausdrock a raimlech Verdeelung vun CD117 immunohistochemical Analyse festzestellen, gouf an neoplastic an Net-neoplastic Otemschwieregkeeten uplanzen vun 37 Patiente duerchgefouert. CD117 immunoreactivity zu all specimen präsent war, dat war an all Fall am Mast Zellen an Zellen vun Cajal fonnt. Entholl Zellen fir CD117 zu 4 (11%) Patienten Kierchefënster. An 3 Fäll manner wéi 10% vun der entholl Zellen ausgedréckt CD117 an engem eenzege Fall 10-50% vun de entholl Zellen. An 3 entholl uplanzen eng schwaach Ausdrock vun CD117 war zu puer Zellen vun der entholl stroma (Dorënner 2) fonnt. Figur 2 C-Kit-immunohistochemistry. Ausdrock vun CD117 zu gastric Kriibs uplanzen: Intestinal Typ (en, b-arrowhead) an diffusen Typ (d) gastric Kriibs uplanzen CD117-immunoreactive Mast Zellen zouenen. Heiansdo huet CD117 vun entholl Zellen (b) an stromal Zellen (c-arrowhead) ausgedréckt. Anti-CD117, hematoxylin counterstain; Original vergréissert:. X400 VerfÜgung kennen VerfÜgung Vum Mäerz 2008 bis November 2010 39 Patienten goufen an der Etude iwwregens. Zwee Patienten ewechgelooss eraus wéinst enger séierer vun hirem allgemengen Zoustand lo wei virun Behandlung ugefaange. Ee Patient decidéiert chemoembolisation vun Liewer Investitiounen ze hunn an ee Patient zréckgetrueden Erlaabnes fir perséinlech Grënn virum éischte Doséierung. Sou 35 Patienten goufen beliwwert fir d'Studium an unerkannten 5 Behandlung cohorts. D'Steiren Alter war 61 Joer (Rei, 39-76 Joer), an 21 (60%) vun de Patienten Fir 15 (43%) Patienten ouni Beweiser fir fernen Investitiounen Therapie eng ECOG PS vun 0 no war den neoadjuvant Behandlung huet. Déi reschtlech 20 (57%) Patienten scho palliativer Chimiotherapie beduecht wéinst wäit Investitiounen, eng unresectable Primärschoul entholl oder Kriibs Sortie als Réckwee vun malignancy. Ee Patient Ufank unresectable mécht Agrëff no gëlt ageet vun engem paraesophageal lymph Node Metastasen considéréiert. Drësseg-fënnef Patienten fir toxicity a Sécherheet Analyse, 25 (71%) Patienten goufen assessable fir Efficacitéit assessable goufen. Baseline Charakteristiken sinn an Table 2.Table 2 Patienten- baseline Charakteristiken zesummegefaasst (n = 35) VerfÜgung Charakteristiken
N = 35
Paracetamol Alter (Rei), Joer VerfÜgung 61 (39 -76) VerfÜgung Männlech /weiblech VerfÜgung 27/8 VerfÜgung ECOG /PS VerfÜgung ECOG 0 VerfÜgung 21 VerfÜgung ECOG 1 VerfÜgung 13 VerfÜgung ECOG 2 VerfÜgung 1
primär entholl Site
Gastroesophageal menaarbecht 16 VerfÜgung Mo. VerfÜgung 19 VerfÜgung Histologie VerfÜgung gutt /mëttelméisseg ënnerscheet VerfÜgung 6 VerfÜgung schlecht differentiaited /signet- Zell Zort Rank VerfÜgung 21 VerfÜgung Genau Status VerfÜgung fortgeschratt Lokal VerfÜgung 19
Metastatic 22 VerfÜgung Metastatic Siten VerfÜgung 12 VerfÜgung Liewer VerfÜgung Lymph Wirbelen 11 VerfÜgung Peritoneum VerfÜgung
4 VerfÜgung Lung VerfÜgung 5 zur VerfÜgung Bone VerfÜgung 2 VerfÜgung Aner VerfÜgung 1 VerfÜgung ECOG, Osteuropa Coopérative Zukunft Group. VerfÜgung PS, Performance Status. VerfÜgung Sécherheet, tolerability an MTD VerfÜgung Déi 35 beliwwert Patienten goufen an 5 cohorts um 5 Doséierung Niveau vun imatinib behandelt. Op imatinib Portioun Niveau 1 (300mg) bannent 3 Patienten een DLT war aus direkter gastrointestinal Intoleranz observéiert mat mannerwäerteg 3 benotzen an anorexia. Laut der 3-Patient-Kohort Etude Design dräi méi Patienten goufen an dëser Doséierung Grupp an keng weider DLT Gedenkminutt abegraff. D'imatinib di via dräi méi cohorts ouni zousätzlech DLT escalated begéint. VerfÜgung Op Portioun Niveau 5 (700mg imatinib) zwou gastric perforations opgetrueden. Déi éischt Patient (73 Joer al, männlech) mat gastric Kriibs erfuerene dëser schwéierer Apdikter 4 Wochen nom Ufank vun der Therapie. Imatinib ofgeroden hat nëmmen 7 Deeg bis dëser Zäit Punkt witzeg well onbekannt moderéiert toxicities (benotzen, d`Toilette) observéiert goufen a verlaangt - zesumme mat de lo wei General condition- widderholl hospitalization a Behandlung ugesprach. No Optrëtt vun den éischte Symptomer war gastric perforation direkt an Noutfall Agrëff war standing diagnostizéiert. Ufank, wéint dem Patient wéi der Chirurgie erwaart mä da verschidden schwéierer Epileptiker opgetrueden. Berechnen tomography Scanner extensiv schwéierer Investitiounen verroden. Et gouf décidéiert, net mat anticancer Therapie am Hibléck vun der fatale hätt an de Patient ass kuerz duerno während Erhalen palliativ weidergespillt. Den zweete Fall vun gastric perforation vun engem Patient 55 Joer al Fra gastric Kriibs entwéckelt 7 Deeg nom Ufank vun der Behandlung mat 7 Deeg vun imatinib ofgeroden ofgeschloss. Emergency Agrëff vun dësem Patient war an enger lokaler Klinik an de Patient ouni Element wéint gesuergt. VerfÜgung Betreffend dës Portioun-limitéieren Evenementer imatinib Portioun Niveau 4 (600 mg) war wéi de Maximum toleréiert Portioun definéiert (Table 3). All Weideren Coursë Patienten bis d'Zuel vun de Patiente fir Äntwert Analyse evaluable zu deem Morphium Niveau unerkannten sech war reached.Table 3 Dose gëfteg Auswierkunge vun Portioun Niveau limitéieren VerfÜgung Dose Niveau (mg)
n VerfÜgung
Dose toxicity limitéieren (n)
300 VerfÜgung 6 VerfÜgung benotzen, anorexia (1) VerfÜgung 400 VerfÜgung 3 VerfÜgung - VerfÜgung 500 VerfÜgung 3
- VerfÜgung 600 VerfÜgung 11 VerfÜgung - VerfÜgung 700 VerfÜgung 2 VerfÜgung gastric perforation (2) VerfÜgung Paracetamol Dauer Traitement war 14 Wochen (Rei 1-24). Déi meescht vun den Apdikter Evenementer waren Schouljoer 1 (65%) an 2 (21%). Gréisser mannerwäerteg 3 (14%) a mannerwäerteg 4 (1%) toxicities waren benotzen (6%), anemia (6%), néi (3%) a iewescht gi hemorrhage (3%). Et war keen Ënnerscheed je op de gewielt chemotherapeutic regimen (fluoruracil oder capecitabine). Doséierung Reduktioun vun Chimiotherapie war néideg an 7% vun der verwalte Zykle ouni bemierkenswäerte Korrelatioun zu Dosis Niveau vun imatinib. Nee Patient stierft als eng Konsequenz vun Behandlung Zesummenhang toxicity. Toxicities ginn an Table 4.Table 4 Toxicities no der National Cancer Institut Gemeinsam Toxicity à- VerfÜgung Dose Niveau (mg)
1 (300)
2 (400) VerfÜgung VerfÜgung 3 (500)
4 (600)
5 (700)
Total
n
6
3
3
11
2
35

Toxicity Schouljoer
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 (%)
3 (%)
4 (%)
Hematologic toxicity VerfÜgung
Anemia VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 1 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 1 (2,9) VerfÜgung 2 (5,7) VerfÜgung - VerfÜgung Neutropenia VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 1 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 1 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung -
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung Nonhematologic toxicity
benotzen VerfÜgung 5 zur VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 1 VerfÜgung - VerfÜgung -
1 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 10 VerfÜgung 2 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 17 (48,6) VerfÜgung 2 (5,7)
-
Vomiting
1
1
-
1
-
-
-
-
-
6
-
-
-
-
-
8 (22,9)
1(2,9)
-
Stomatitis
2
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
-
-
-
4 (11,4)
-
-
Diarrhea
3
-
-
-
-
-
-
-
-
14
-
-
-
-
-
17 (48,6) VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung Gastrointestinal perforation
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2
-
-
2 (5,7) VerfÜgung Gastrointestinal bleeding
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
-
-
-
-
1(2,9)
1(2,9)
-
Constipation
1
1
-
-
-
-
-
-
-
7
-
-
-
-
-
8 (22,9) VerfÜgung 1 (2,9) VerfÜgung - VerfÜgung Edema /Flesseggassystem Reklassement VerfÜgung 1 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung -
2 VerfÜgung 1 VerfÜgung - VerfÜgung 5 zur VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 8 (22,9)
1(2,9)
-
Fatigue
-
-
-
1
-
-
-
-
-
10
1
-
-
-
-
11 (31,4)
1(2,9)
-
Fever
-
-
-
1
-
-
-
-
-
1
-
-
-
-
-
2 (5,7)
-
-
Pain
3
-
-
-
-
-
1
-
-
3
2
-
1
-
-
8 (22,9) VerfÜgung 2 (5,7) VerfÜgung - VerfÜgung Ophtalmolog neuropathy VerfÜgung 1 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 3 VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung 4 (11,4) VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung Aktivitéit VerfÜgung éischt Efficacitéit Foussgänger gouf 6 Wochen nom Ufank vun der Etude Behandlung gesuergt. Laut der Etude Protokoll nëmmen Patienten déi fir op d'mannst dräi Wochen imatinib dobäi sinn assessable fir Efficacitéit, 25 aus 35 beliwwert Patienten fir Analyse geklappt. Äntwert Evaluatioun op 6 Wochen réischt Äntwert (PR) zu 27%, stabil Krankheet (Fils) an 43% a progressiv Krankheet (Haaptleit) an 13% vun de assessable Patienten. Fir d'zweet Äntwert Evaluatioun 12 Woche méi spéit 11 Patienten goufen assessable. D'Majoritéit vun deenen erreecht stabil Krankheet (55%), Äntwert war zu 27% an 18% hu II Krankheet affirméiert. Op béiden Evaluatioune gouf et keen Ënnerscheed zu Aktivitéit iwwer Kriibs Lokaliséierung (esophageal oder gastric Kriibs) oder gewielt chemotherapeutic Spillplang (cisplatin /capecitabine oder cisplatin /5-fluoruracil /leucovorin). Fir 13 (37%) Patienten déi Etude Behandlung Steiren Zäit zu Werdegang wéinst II Krankheet ass 19 Wochen (Rei 6-57) opginn. D'Steiren globale Iwwerliewe fir dës Patienten war 59 Wochen (Rei 22-103). VerfÜgung Diskussioun VerfÜgung Verbesserung vun der therapeutesch Optiounen fir Patiente mat fortgeschratt esophageal an gastric adenocarcinoma ass eng Dräierkoalitioun Been den aarme hätt que. Esou wäit, d'Efficacitéit vun Chimiotherapie zu engem preoperative souwéi zu enger palliativer Situatioun gouf duerch verschidde Prozesser bewisen [2, 24]. Der Iwwerleeënheet vun multidrug regimens iwwer Mono-Therapien huet bewisen ginn. Dofir, si grouss Efforten am Moment huet d'anticancer Auswierkunge vun Chimiotherapie ze verbesseren. D'Integratioun vun molekulare geziilte Agenten an gemeinsam Behandlung Tableau'en kann ee villverspriechenden Approche mat 5-FU an Solo-baséiert geschéckt Chimiotherapie sech bewäert An dësem Prozess, Sécherheet an tolerability vun imatinib a Kombinatioun de MTD ze bestëmmen ginn. VerfÜgung. Analyse vun der toxicity Daten aus Behandlung vun 35 Patiente an engem 3-Patient-Kohort Portioun-Kiermes Design réischt 600 mg imatinib wéi d'MTD. Dat fannen ass ähnlech zu de Resultater vun der Etude vun Al-Batran et al., Deen imatinib kombinéiert mat 5FU /leucovorin Chimiotherapie zu gastrointestinal Cancers [19] iwwerpréift hat. D'observéiert Säit Auswierkunge goufen moderéiert a Meeschter vun der observéiert toxicities sech ze Chimiotherapie oder Werdegang vun entholl Krankheet dinn. Mannerwäerteg 3 an mannerwäerteg sinn 4 toxicities zu deenen ähnlecher zu virdrun Prozesser mat 5-FU an Solo-baséiert Behandlungen publizéiert. Onerwaarte kee mannerwäerteg 3 a 4 d`Toilette opgetrueden an nëmmen ee wesentleche Fall vun edema oder Flesseggassystem Reklassement war ugemellt. VerfÜgung Zwee gastric perforations deen seriösten Evenementer vun dësem Prozess huet. Emergency Agrëff an zwee Patienten gëtt direkt ëm a kee Liewen-verkaaft Konsequenzen huet observéiert. Allerdéngs bleiwen d'Grënn an Basisdaten biologescher Mechanismen fir d'perforations onkloer. A besonnesch staark Wierkung op d'entholl Otemschwieregkeeten um Doséierung Niveau vun 700 mg imatinib diskutéiert ginn hätt. Et sinn e puer Fäll vun perforations während imatinib Therapie an der Literatur zu Éieren, haaptsächlech wéinst engem rapid Äntwert vun der Primärschoul entholl oder den Investitiounen [25]. Mä an zwee Fäll Gedenkminutt perforation schonn no 7 Deeg vun imatinib ofgeroden an dofir no nëmmen ee Cours vun Chimiotherapie goen. Ee Patient erfuerene perforation 4 Wochen no Therapie mat widderholl Ënnerbriechungen vun Behandlung Ufank als ier beschriwwen. Histopathological Analyse vun der resected uplanzen zougedréckt schlecht ënnerscheet erhéijen mat transmural einfach an zwee Fäll, wou en negativen prognostic Faktor gin ass erauskoum [26]. Dës Experienz kënne behaapten, dass d'Primärschoul erhéijen de Grond fir d'perforations waren, mä Finale Determinatioun war onméiglech. Zousätzlech, fräi Notzong vun Chimiotherapie an der Kriibsfuerschung Zellen vun imatinib mediated hätt e weideren Grond fir d'observéiert groussen Impakt vun der Formatioun Behandlung op Primärschoul gastric Kriibs ginn. VerfÜgung Betreffend Aktivitéit der Kombinatioun vun imatinib an Chimiotherapie treffen net komplett den Erwaardungen . Verglach mat Äntwert Taux vun iwwer 38% ënnert Behandlung mat cisplatin /5-FU /leucovorin Rapport iwwert zu fréier Studien [27] de Resultater vun dësem Prozess kënne hannert liicht. A Kombinatioun mat der observéiert perforations zu zwee Patienten op engem ganz fréi Punkt vun der Behandlung vum observéiert reduzéiert Äntwert Taux weg kann dass d'Kombinatioun vun Chimiotherapie mat imatinib féiert zu engem schnell an dramatesch Reduktioun vun Kriibs Zellen, awer schlussendlech de Kriibs Zellen Resistenz Mechanismen entwéckelen fréi wéi déi observéiert initial entholl ageet Krise. Trotzdeem, war dës Phase ech studéieren entworf Bäschten toleréiert Dosis ze bestëmmen. déi kleng Zuel vu Patienten assessable fir Äntwert que, ka kee Finale Conclusioune gemaach ginn. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Am Resumé, d'Kombinatioun vun imatinib an cisplatin-baséiert Chimiotherapie war gutt toleréiert. Eng Dosis vun 600 mg imatinib Dag war als maximal toleréiert Dosis an dësem Prozess definéiert. Anticancer Aktivitéit vun dëser Formatioun huet transiently a fréi observéiert. Dofir, kann dës Behandlung regimen profitéieren déi virun allem an der preoperative Kader. Allerdéngs, weider Ermëttlungen - virun allem vun engem grousse Grupp vu Patiente - sinn néideg der amplification vun Chimiotherapie Auswierkunge vun imatinib an dëser an aneren Cancers ze confirméieren VerfÜgung Deklaratioune VerfÜgung Merci VerfÜgung D'Auteuren Merci d'Technesch Universitéit München (Däitschland. ) fir de Prozess an d'Novartis Pharma GmbH (Däitschland) fir Sponsoring Sponsoring. Donnéeën Kollektioun a studéieren iwwerwaacht war vun der Etude Zentrum vun der Technesch Universitéit München ënnerstëtzt. VerfÜgung Auteuren 'original deposéiert Fichieren fir Biller VerfÜgung sinn ennen d'Linken op d'Auteuren' original deposéiert Fichieren fir Biller. 12885_2012_3550_MOESM1_ESM.tiff Auteuren 'original Datei fir Figur 1 12885_2012_3550_MOESM2_ESM.tiff Auteuren' original Datei fir Figur 2 Wettsträit Interessen VerfÜgung A. Krause ass en Employé vun Novartis. All aner Auteuren erklären keng Konflikter vun Interessi VerfÜgung Auteuren 'Contributiounen VerfÜgung D'authors` Beiträg déi folgend:. MM mat der Ëmsetzung vun der Etude Protokoll bedeelegt, Analysë vun de Conclusiounen a schrëftlech vun der mëttelalterlech Handschrëft. MPE empfaang der Basis Etude Konzept an den Design vun de Protokoll an Zousätzlech huet hien mat Interpretatioun vun de Conclusiounen dréit an Redaktioun der mëttelalterlech Handschrëft. KB gesuergt der histopathological analyséiert. NS, SB an AK dréit mat der Interpretatioun vun der Finale Resultater an Redaktioun der mëttelalterlech Handschrëft. RC a seng Fuerschung Equipe gesuergt an optimiséiert der immunohistochemical analyséiert. RH an RMS dréit mat der mëttelalterlech Handschrëft Passiv an entspriechend Uerteel vun de Resultater diskutéieren. All d'Auteuren liest an der Finale war guttgeheescht. VerfÜgung

• Genetesch schiefgang an der osteopontin Promoteur erhéigt de Risiko vun Distanz Metastasen an Doud an Chinese Patienten mat gastric Kriibs
• Association vun IL-1beta Gentherapie polymorphism mat cachexia vum lokalen fortgeschratt gastric Kriibs