Fase I studie van imatinib, cisplatine en 5-fluoruracil of capecitabine in geavanceerde slokdarm en de maag adenocarcinoom

Fase I studie van imatinib, cisplatine en 5-fluoruracil of capecitabine in geavanceerde slokdarm en de maag adenocarcinoom
Abstracte achtergrond
Ondanks alle voordelen die door gevestigde therapieën prognose van maagkanker blijft slecht. Gerichte remming van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) van imatinib kunnen tumorgroei beïnvloeden en versterken chemotherapeutische effecten.
Methods
Deze fase I studie geëvalueerd dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van imatinib combinated met chemotherapie volgens een 3- patiëntengroep dosis-escalatie design. Vijfendertig patiënten kregen cisplatine (60 mg /m 2 d1 q 3W) /capecitabine (1250 mg /m 2 bod d1-14 q 21) of cisplatine (50 mg /m 2 d1 q 2W) /5-fluoruracil (2 g /m 2 d1, q 1W). Imatinib werd d gestart -. 4 met dosisverhoging 300-700 mg QD in 100 mg stappen
Resultaten
Op imatinib dosis 1 (300 mg) één DLT werd waargenomen, werden nog eens drie patiënten die deelnamen zonder verdere DLT. Op dosis niveau 5 (700 mg) trad twee maag- perforaties, zodat 600 mg imatinib naar voren als de maximaal getolereerde dosis. Belangrijke kwaliteit 3/4 toxiciteiten waren misselijkheid (6%), anemie (6%) en vermoeidheid (3%). Response evaluatie bleek gedeeltelijke respons in 27% en stabiele ziekte in 43% van de evalueerbare patiënten.
Conclusies
Combinatie van imatinib en chemotherapie wordt goed verdragen. Respons waren niet superieur is aan die van de standaard therapie. . Verder onderzoek van een grotere groep patiënten zijn nodig om de versterking van de chemotherapie effecten te bevestigen door imatinib
Trial registratie &Europese Clinical Trials Database: Eudra-CT2006-005792-17 en Clinical Trials Database: NCT00601510
Trefwoorden
Imatinib PDGF maagkanker chemotherapie Achtergrond
Bewijs voor ten behoeve van chemotherapie bij patiënten met gevorderde gastro en maagkanker neemt toe. Verschillende studies toonden een verbeterde totale overleving en kwaliteit van leven voor de chemotherapie in vergelijking tot beste ondersteunende zorg [1-3]. Ook diverse klinische studies bleek superieur combinatietherapie dan monotherapie [4]. Maar resectie is nog steeds de enige kans op genezing en de meeste patiënten aanwezig met gevorderde ziekte in eerste instantie. Ondanks alle positieve effecten van pre- en peri-operatieve chemotherapie, recidief van maagkanker zijn hoog. Integratie van gerichte therapieën in nieuwe behandelingsstrategieën kan een bijkomend voordeel opleveren, maar eigenlijk ervaring op dit gebied is beperkt tot slechts een paar proeven [5].
Receptor tyrosinekinasen (RTK) vormen een interessant doelwit vanwege hun centrale rol bij signaaltransductie en maligne transformatie. Ze een essentiële functie in de regulatie van celgroei, ontwikkeling, metastase en apoptose [6-8]. De bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren (PDGFR) transmembraan als RTK subgroep zijn uitgedrukt in verschillende menselijke tumoren, zoals ovarium-, maag- en darmkanker [9-12]. De van bloedplaatjes afgeleide groeifactoren (PDGF) eiwitten vormen verschillende isovormen PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC en PDGF-DD [13]. De PDGF α-receptor bindt alle uitvoeringen behalve PDGF-DD, terwijl de β-receptor bindt alleen PDGF-BB. PDGF zijn krachtige chemotactische en mitogene groeifactoren voor fibroblasten, endotheelcellen en gladde spiercellen. Zij stimuleren de groei van stromale weefsel in kwaadaardige tumoren door het activeren zogeheten-carcinoom geassocieerde fibroblasten (cafe's) [14]. Daarnaast is vastgesteld dat ze angiogenese [15] bevorderen, pericyten [16] rekruteren en interstitiële fluïdumdruk (IFP) beïnvloeden verantwoordelijk voor het transvasculaire transport van chemotherapeutica [17]. Remming van de PDGF RTK- signalering beloften interessante effecten op tumorgroei.
Imatinib (Glivec ®) is een zeer selectieve remmer van de RTK familie omvattende Abl, Bcr-Abl het fusie-eiwit dat in de meeste gevallen van chronische myeloïde leukemie ( CML), PDGFR- α en -β, en het product van het c-kit proto-oncogen (kIT). Bij patiënten met CML en bij patiënten met een c-kit-positieve gastro-intestinale stroma tumoren imatinib therapie is een goed verdragen en effectieve behandeling strategie. Verschillende proeven aangetoond dat de sleutelrol van PDGF-B en PDGFR-β expressie van humaan maagcarcinoom en in muismodellen [8] als gastrische carcinoma cellijnen en chirurgische monsters [18]. De auteurs veronderstellen veelbelovende effecten door de blokkade van PDGFR signaalwegen. Volgens deze onze preklinische gegevens tonen maagkanker cellen die PDGFR en c-kit en hun groei wordt duidelijk geremd door imatinib. Verder eerdere studies toonden imatinib om de effecten van cisplatina [7] en 5-fluoruracil en leucovorine [19] in bepaalde kankercellen versterken. Daarom blokkeren de PDGF gemedieerde signaaltransductieroute kunnen chemotherapeutische effecten bij de behandeling van maagkanker verhogen. In muismodellen vooral combinatie met een hoge dosis imatinib bleek significant vermogen [8].
Deze fase I studie werd uitgevoerd om de veiligheid te evalueren en de dosis-limiterende toxiciteit (DLT) van imatinib in combinatie met chemotherapie bij patiënten met gevorderde slokdarm en de maag adenocarcinoom . Naast-docetaxel gebaseerd regime en trastuzumab bevattende therapieën voor HER2-positieve kanker, 5-fluoruracil (FU) -gebaseerde combinatie met cisplatine of oxaliplatine worden beschouwd de chemotherapeutische standaard. De PLF behandeling met 5-FU (F), leucovorine (L) en cisplatine (P) is een van de meest voorkomende regimes [3, 20]. Echter, 5-FU vaker vervangen door de prodrug capecitabine, aangezien recente studies bleek non-inferioriteit van capecitabine ten opzichte van infusional FU en soortgelijke toxiciteit met uitzondering van diarree en hand-foot syndroom [21-23]. Daarom werden beide fluoropyrimidines combinatie met cisplatine en imatinib om de toxiciteit van deze therapie in de maag en slokdarm adenocarcinoom patiënten evalueren.
Methoden
Preklinische analyse
Voorlopige onderzoeken van de PDGFR- en c-kit (CD 117 ) - expressie bij maagkanker cellen werden uitgevoerd op weefselmonsters van 57 patiënten met maagkanker (monsters werden opgehaald uit het archief van de afdeling pathologie, Kiel). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 66 jaar (bereik 26-84), 31 mannelijke en 26 vrouwelijke proefpersonen (m: f = 1,2: 1). Maagkanker werd ingedeeld Lauren in diffuse type (27 patiënten) en intestinale (30 patiënten). Paraffine ingebedde monsters werden gesneden op 3 urn seriecoupes en geplaatst op glasplaatjes. Zij werden van paraffine ontdaan en gekleurd met hematoxyline en eosine. Na voorbehandeling met EDTA immunokleuring werd uitgevoerd met een monoklonaal antilichaam tegen PDGFR-β (R &D Systems, verdunning 1:20) en een polyklonaal antilichaam tegen CD117 (WAK-Chemie, Berlijn, Duitsland, verdunning 1: 2000) als primair antilichaam. Gebiotinyleerd anti-muis IgG /anti-konijnen-IgG (Vector Laboratories, verdunning 1: 200) werd als secundair antilichaam. Immuunreacties werden gevisualiseerd met avidine biotine complex werkwijze het aanbrengen van een Vectastain ABC basisch fosfatase kit. De gebiotinyleerde secundaire antilichaam, de avidine-mierikswortel-peroxidase conjugaat, en de basis-DAB-oplossing toegepast, volgens de instructies van de fabrikant. Alle monsters werden tegengekleurd met hematoxyline. Primaire antilichamen werden weggelaten voor de negatieve controles.
Patiënt in aanmerking te komen in Inloggen Deze multicenter open-label fase I studie werd goedgekeurd door de ethische commissies van de deelnemende centra en geregistreerd bij de Europese Clinical Trials Database (Eudra-CT 2006-005792-17 ) en de Clinical Trials Database (NCT 00601510). Alle deelnemende patiënten gaven hun schriftelijke toestemming. Inclusiecriteria gedefinieerd: histologisch bevestigde advanced slokdarm of maagdarmkanker, aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST criteria voldoende hematopoietische, lever- en nierfunctie - verstaan: witte bloedcellen (WBC) ≥ 3000 /gl, absolute neutrofiel telling (ANC) ≥ 2000 /ul, bloedplaatjes ≥ 100.000 /ul, hemoglobinegehalte ≥ 9,0 g /dl, totaal bilirubine < 2 maal de bovengrens van normaal (ULN), SGOT en SGPT < 2,5 maal de UNL (of < 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn), de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 ml /min, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2. Uitsluiting criteria waren: Alle andere actieve primaire maligniteit , ernstige ongecontroleerde medische aandoening, hartinsufficiëntie (NYHA III-IV), chronische leverziekten, bekend hersenmetastasen bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie, bekende dihydropyrimidine dehydrogenase-deficiëntie, gelijktijdig gebruik van Sorivudin of verwante stoffen , vorige radiotherapie tot ≥ 25% van het beenmerg of een grote operatie binnen 2 weken voor aanvang van de studie.
Behandeling ontwerp Inloggen Deze studie werd ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid van imatinib in combinatie met chemotherapie te evalueren met het oog op de maximaal toelaatbare te bepalen dosis (MTD). Patiënten kregen imatinib en chemotherapie met cisplatine en capecitabine of cisplatin en 5-FU /leucovorine volgens de behandelingsregimes in Tabel 1 Therapy schema werd gekozen overeenkomstig de patiënten voorkeur voor infuus toegediend 5-FU of oraal capecitabine. Imatinib werd oraal toegediend als een enkele dosis op dag -4 en bleef gedurende de volledige behandelingscyclus. De therapie behandelinggerelateerde een dosisverhoging ontwerp met cohorten van 05:57 patiënten volgens de Fibonacci regeling. Imatinib dosering begon op 300 mg en de maximale dosis te bereiken was 800 mg. Als geen van de drie patiënten de dosis had beperkende toxiciteit (DLT), werd de dosis verhoogd met 100 mg stappen cohort-to-cohort. Als een van de drie patiënten een DLT werden drie patiënten in dit cohort. Verdere dosisverhoging is alleen toegestaan ​​wanneer niet meer dan één van zes DLT hadden. De MTD is de hoogste dosis van imatinib die resulteerde in DLT in minder dan een op 3 of 2 bij 6 patiënten per cohort. Slechts toxiciteit gedurende de eerste drie cycli werden bij de bepaling van de MTD. Combinatietherapie voortgezet tot beste respons, het bewijs van progressieve ziekte, onaanvaardbare toxiciteit, dood of intrekking van de patiënten toestemming. De voorlopige anti-tumor activiteit werd gedefinieerd als een secundaire objective.Table 1 Chemotherapie regimes
Substance
Dosis (mg /m2)
Application
Schedule

PLF qd 50
cisplatine
50
1 uur infusie
d 1, 15, 29
5-fluoruracil
2000
24 uur infusie
d 1, 8, 15, 22, 29,36
leucovorin
500
2 uur infusie
d 1, 8, 15, 22, 29,36
XP qd 22
cisplatine
60
1 uur infusie
d 1
capecitabine
1250
bod po
d 1 -14
toxiciteit en evaluatie werkzaamheid
Veiligheid en toxiciteit evaluatie was uitgevoerd door regelmatige patiënt interviews, laboratoriumtests en lichamelijke onderzoeken. Potentiële dosis-limiterende toxiciteit werden ingedeeld volgens de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC versie 3.0). Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) werd gedefinieerd als graad 3 neutropenie met koorts of infectie; graad 4 neutropenie aanhoudende ≥ 7 dagen; graad 3 trombocytopenie met bloeden of graad 4 trombocytopenie > 7 dagen; niet-hematologische toxiciteit graad 3 of 4 behalve alopecie, nausea en braken; toename van urine retentie parameters ≥ graad 2; perifere sensorische neuropathie ≥ graad 3. Verband tussen studiemedicatie en toxiciteit werd beoordeeld met betrekking tot de verschillen van de bijwerkingen van fluoruracil /leucovorine en capecitabine. Dosisaanpassingen werden als volgt uitgevoerd: Als een patiënt ervaren een niet-hematologische ≥ graad 2 toxiciteit toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en chemotherapie werd onthouden tot de toxiciteit is afgenomen tot graad 1. Dan chemotherapie en imatinib werden op dezelfde dagelijkse dosis hervat ≤. Als graad 2 toxiciteit recidief dosis van de vermoedelijke onderliggende geneesmiddel werd gereduceerd volgens een vooraf bepaald schema. Indien de criteria voor de voortzetting van de chemotherapie werd voldaan na 2 weken dosisaanpassingen of behandeling breken werd de patiënt uit het onderzoek teruggetrokken. Als hematologische toxiciteit ≥ graad 3 opgetreden moest de behandeling worden onderbroken totdat de toxiciteit had besloten tot ≤ graad 1. imatinib en chemotherapie ging in dezelfde dosering wanneer toxiciteit binnen twee weken opgelost. Als de toxiciteit ≥ graad 2 aanhield of terugkeerden imatinib moest worden ingehouden en moest de therapie worden aangepast met betrekking tot de studie regeling. Dosisreducties werden uitgevoerd ≥ graad 3 anemie.
Antitumoractiviteit werd geëvalueerd als een functie van objectieve tumor respons. Voor de werkzaamheid werden assessment CT- of MRI-scans uitgevoerd voor aanvang van de studie de behandeling, na 6 weken en vervolgens om de 12 weken tot progressie van de ziekte of studie terugtrekking uit een andere oorzaak. Reacties werden gedefinieerd volgens RECIST criteria en geclassificeerd volgens de WHO-criteria.
Resultaten
expressie van PDGFR en c-kit bij maagkanker
De expressie en de ruimtelijke verdeling van PDGFR-β werd onderzocht door immunohistochemie van weefselmonsters verkregen door een operatie van 20 patiënten. Immunokleuring voor PDGFR-β werd gevonden in elk monster. PDGFR-β gedetecteerd in de tumor cellen van 16 patiënten vaker intestinale Type [9 (100%) patiënten] dan diffuse Type [6 (55%) patiënten]. Een cytoplasmatische kleuring van minder dan 10% van de tumorcellen werd gevonden in 6 gevallen een kleuring van 10-50% in drie en een kleuring van meer dan 50% werd gevonden in 7 tumoren. Afgezien van tumorcellen, maagzijde epitheel tot expressie PDGFR-β bij 10 patiënten en gladde spiercellen van de muscularis mucosae of muscularis propria bij 18 patiënten. Interessant was PDGFR-β ook expressie van matig tot sterk door myocyten van vaatwanden bij 19 patiënten (Figuur 1). Figuur 1 PDGF-immunohistochemie. Expressie van PDGFR-β bij maagkanker monsters: Intestinale type (a) maagkanker uitgedrukt vaker PDGFR-β, terwijl de diffuse type (b) vaak toonden geen expressie. Opmerking sterke expressie van PDGFR-β in de oppervlakte-epitheel (b). Interessant PDGFR-β, werd ook gevonden in myocyten tumor bloedvat (c, d). Anti-PDGFR-β, hematoxyline tegenkleuring; Oorspronkelijke vergroting. X400 (a), x200 (b, d)
Bepalen de expressie en de ruimtelijke verdeling van CD117 immunohistochemische analyse werd uitgevoerd in neoplastische en niet-neoplastische weefselmonsters van 37 patiënten uitgevoerd. CD117 immunoreactiviteit in elk specimen was, bleek in alle gevallen in mestcellen en cellen van Cajal. Tumorcellen gekleurd CD117 in 4 (11%) patiënten. In 3 gevallen minder dan 10% van de tumorcellen tot expressie CD117 en in een enkel geval 10-50% van de tumorcellen. In 3 tumormonsters een zwakke expressie van CD117 werd gevonden in enkele cellen van de tumor stroma (Figuur 2). Figuur 2 C-kit-immunohistochemie. Expressie van CD117 in maagkanker monsters: Intestinale type (a, b-pijlpunt) en diffuse type (d) maagkanker specimens ingesloten CD117-immunoreactieve mestcellen. Soms werd CD117 expressie door tumorcellen (b) en stromacellen (c-pijlpunt). Anti-CD117, hematoxyline tegenkleuring; Original vergrotingen. X400
Patiënten
Van maart 2008 tot november 2010 39 patiënten werden ingeschreven in de studie. Twee patiënten viel uit als gevolg van een snelle verslechtering van hun algemene conditie voordat de behandeling begint. Eén patiënt besloten om chemoembolisation van leveruitzaaiingen te hebben en één patiënt trok toestemming om persoonlijke redenen voor de eerste dosering. Dus 35 patiënten die in aanmerking kwamen voor de studie en toegewezen aan 5 behandeling cohorten. De mediane leeftijd was 61 jaar (range, 39-76 jaar), en 21 (60%) van de patiënten had een ECOG PS van 0. Voor 15 (43%) van de patiënten zonder aanwijzingen voor metastasen op afstand therapie werd begonnen als neoadjuvant behandeling. De resterende 20 (57%) patiënten palliatieve chemotherapie bedoeling door metastasen, een inoperabele primaire tumor of kanker manifestatie als een terugval van maligniteit. Eén patiënt in eerste instantie beschouwd irresectabel onderging een operatie na name krimp van een para-oesofageale lymfeklier metastase. Vijfendertig patiënten evalueerbaar voor toxiciteit en veiligheid analyse, 25 (71%) van de patiënten waren evalueerbaar voor werkzaamheid. Baseline kenmerken zijn samengevat in tabel 2.Table 2 Patient baselinekenmerken (n = 35)
Kenmerken
N = 35
mediane leeftijd (bereik), jaren
61 (39 -76)
man /vrouw
27/8
ECOG /PS
ECOG 0
21
ECOG 1
13
ECOG 2
1
Primaire tumor website
gastro-oesofageale overgang
16
Maag
19
Histologie
goed /matig gedifferentieerde
6
slecht differentiaited /signet- ring celtype
21
Disease status van
lokaal gevorderde
19
gemetastaseerde
22
metastasen
lever
12
Lymfklieren
11
buikvlies
4
Lung
5
Bone 2
Andere 1
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.
PS, performance status.
Veiligheid, verdraagbaarheid en de MTD Ondernemingen De 35 in aanmerking komende patiënten werden in 5 cohorten op 5 doseringsniveaus van imatinib behandeld. Op imatinib dosis 1 (300 mg) binnen 3 patiënten werd een DLT waargenomen, bestaande uit directe gastro-intestinale intolerantie met graad 3 misselijkheid en anorexia. Volgens de 3-patiënt-cohort studie design drie patiënten werden opgenomen in deze dosering groep en geen verdere DLT ontstaan. De imatinib dosis werd geëscaleerd via drie cohorten zonder extra DLT ondervonden.
Op dosis niveau 5 (700 mg imatinib) twee maag perforaties voorgedaan. De eerste patiënt (73 jaar oud, man) met maagkanker ervaren dit ernstige bijwerking 4 weken na de start van de therapie. Imatinib inname had slechts 7 dagen duurde tot dit tijdstip omdat recidiverende matige bijwerkingen (misselijkheid, diarree) waargenomen en eiste - samen met de verslechtering van de algemene conditie- herhaalde ziekenhuisopname en behandeling pauzes. Na het verschijnen van de eerste symptomen werd maagperforatie onmiddellijk gediagnosticeerd en spoedoperatie werd uitgevoerd. Aanvankelijk herstelde de patiënt zoals verwacht na de operatie, maar dan meerdere cerebrale aanvallen voorgedaan. CT scan onthulde uitgebreide cerebrale metastasen. Er werd besloten niet door te gaan met de behandeling tegen kanker in het licht van de fatale prognose en de patiënt overleed kort daarna tijdens het ontvangen van palliatieve zorg. Het tweede geval van maag-perforatie ontwikkeld in een 55 jaar oude vrouw maagkanker patiënt 7 dagen na de start van de behandeling met 7 dagen van imatinib inname voltooid. Spoedoperatie van deze patiënt werd uitgevoerd in een ziekenhuis en de patiënt herstelde zonder gevolgen.
Omtrent deze dosisbeperkende gebeurtenissen dosis imatinib 4 (600 mg) werd gedefinieerd als de maximaal getolereerde dosis (Tabel 3). Alle bovendien ingeschreven patiënten werden toegewezen aan deze dosis niveau totdat het aantal patiënten evalueerbaar voor respons analyse was reached.Table 3 Dosisbeperkende toxische effecten door dosisniveau
Dosisniveau (mg)
n

dosisbeperkende toxiciteit (n)
300
6
misselijkheid, anorexia (1)
400
3
- 500
3
-
600
11
- 700 2
maagperforatie (2)
mediane behandelingsduur was 14 weken (bereik 1-24). De meeste bijwerkingen waren graad 1 (65%) en 2 (21%). Belangrijke kwaliteit 3 ​​(14%) en graad 4 (1%) toxiciteiten waren misselijkheid (6%), anemie (6%), vermoeidheid (3%) en de bovenste GI bloeding (3%). Er was geen verschil afhankelijk van de gekozen chemotherapeutische behandeling (fluoruracil of capecitabine). Dosisverlaging chemotherapie noodzakelijk was 7% van de toegediende cycli zonder merkbare correlatie met de dosis van imatinib. Geen enkele patiënt is overleden als gevolg van de behandeling gerelateerde toxiciteit. Toxiciteit worden in tabel 4.Table 4 toxiciteit volgens de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
Dosisniveau (mg)
1 (300) kopen van 2 (400)

3 (500)
4 (600)
5 (700)
Totaal
n
6
3
3
11
2
35
toxiciteitsgraad
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
1/2 3 4
02/01 (%)
3 (%)
4 (%)
hematologische toxiciteit

Bloedarmoede
- - Frankrijk -
- 1
- - Frankrijk - -
1 1
-
- -
- 1 (2,9) Pagina 2 (5,7) -
Neutropenie
- - Frankrijk - 1
-
- 1
- - 1
1
- -
- -
3 (8,6)
1(2,9)
-
Thrombocytopenia
-
-
-
-
-
-
2
-
-
1
-
-
-
-
-
3 (8,6) -
-
hematologische toxiciteit
Misselijkheid
5
- - 1
- Frankrijk -
1
-
- 10

• Genetische polymorfismen in het osteopontine promotor verhoogt het risico op afstand metastase en dood in Chinese patiënten met maag cancer
• Vereniging van IL-1 beta-gen polymorfisme met cachexia van lokaal gevorderde maagkanker