Kliniskt patologiska egenskaper och prognostisk analys av Lauren klassificering i magcancer i Kina

Kliniskt patologiska egenskaper och prognostisk analys av Lauren klassificering i magcancer i Kina Bild Sammanfattning
Bakgrund
Enligt Lauren klassificering är gastric adenokarcinom delas in diffus och tarmtyper. Den orsakande skrivning förklarar den dystra prognosen för diffus-typ är okänd.
Metoder
Vi undersökte arkivet av 1000 patienter med gastric adenokarcinom som fick radikal gastrektomi i vårt centrum och utvärderas effekten av Lauren klassificering överlevnad i en multivariat synsätt. Dessutom jämförde vi variationen av kliniska funktioner mellan diffusa-typ och tarm-typ och utforskade de bidragande faktorerna för prognostiska skillnaden resultat.
Det fanns 805 resekerbara patienter för den slutliga analysen. Diffusa-typ bestående av 48,7% i magsäckscancer i vår grupp och visade sämre prognos än intestinal-typ (P = 0,013). Multivariat analys visade att oberoende prognostiska faktorer för magcancer patienter var T stadium (P < 0,001), N stadium (P < 0,001) tumörstorlek (P < 0,001) och Lauren klassificering (P = 0,003). För de kliniska funktionerna var diffus typ signifikant associerade med yngre (p < 0,001), kvinnlig övervikt (p < 0,001), distala läge (P < 0,001), avancerad Pt (p < 0,001), avancerad pN (p <. 0,001) och avancerade TNM stadium (p = 0,027) katalog slutsatser
diffus typ adenocarcinom bär en sämre prognos som kan delvis förklaras av tendensen hos denna subtyp att närvara vid mer avancerad T och N scenen. Dock har Lauren klassificering prognostisk betydelse som är oberoende av T och N scenen liksom andra prognostiska variabler baserade på multivariat cox analysen.
Nyckelord
Magcancer Lauren klassificering Prognostic analys bakgrund Allt om miljoner människor diagnosen magcancer varje år över hela världen, vilket gör den fjärde vanligaste cancerformen och den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död [1]. Incidensen av magcancer varierar kraftigt från en del av världen till en annan och det är särskilt vanligt i östra Asien, inklusive Kina [2]. Prognosen för magsäckscancerpatienter förblir dålig och vår förståelse av denna cancer enhet är fortfarande begränsad.
Enligt Lauren klassificering kan gastric adenokarcinom delas in i två stora histologiska typer, diffus och tarm typ [3]. Tarm typ karakteriseras av kohesiva celler vilka bildar körtelliknande strukturer, medan det för den diffusa typen, tumörceller saknar cell-till-cell-interaktioner och infiltrera den stroma som enda cell eller små undergrupper, vilket leder till en population av icke-kohesiv, spridda tumörceller [3]. Även om Lauren klassificeringssystemet kan går tillbaka till 1965, är det fortfarande allmänt accepterat och anställd av patologer och läkare idag och representerar en enkel men robust metoden används. De två Lauren typerna har flera distinkta kliniska och molekylära egenskaper, inklusive etiologi, karcinogenes, epidemiologi och progression, meddelande ribonukleinsyra (mRNA) och /eller proteinexpressionsprofil, mikrosatellit instabilitet, och mutations profiler [4]. Således är det allmänt accepterat att de representerar olika sjukdoms enheter som kan dra nytta av olika terapeutiska metoder. Under den senaste rapporterade kliniska prov-Trastuzumab i kombination med kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi för behandling av HER2-positiv avancerad magsäcks eller gastro-esofageal korsning cancer (ToGA), patienter i kontrollgruppen hade en högre total överlevnad än väntat [5] och författarna ansåg att det kan vara på grund av den högre andel av intestinal-typ-tumörer i kontrollgruppen jämfört med andra fas III studier [6]. Det rapporterades att uttrycket av human epidermal tillväxtfaktorreceptor-2 (HER2) var vanligare hos intestinal typ tumörer och sådana patienter har ett bättre resultat än patienter med diffus typ tumörer [7-10]. Betydelsen av Lauren klassificering tog vår uppmärksamhet
Syftet med vår nuvarande studie är:. (1) för att analysera prognostiska värdet av Lauren klassificeringar i resekerbara patienter magcancer i Kina, (2) att jämföra kliniskt patologiska egenskaper diffuse- typ och tarm-typ i magcancer och identifiera kliniskt patologiska faktorer som kan förklara de olika prognosen av dessa två typer.
Material och metoder
etik uttalande
Alla patienter förutsatt skriftligt informerat samtycke till sin information till vara lagras och användas på sjukhuset databasen. Studie godkännande erhölls från oberoende etiska kommittéer vid Cancer Center i Sun Yat-Sen universitetet. Studien genomfördes i enlighet med de etiska normerna i World Medical Association Helsingforsdeklarationen.
Patienter sälja The journaler av 1000 patienter med patologiskt verifierad magcancer mellan januari 1996 och december 2006 var i efterhand analyseras. Alla fick D2 resektion utförs av erfarna kirurger i Cancer Center i Sun Yat-Sen universitetet efter den japanska Gastric Cancer Association (JGCA) riktlinjer [11]. Både de proximala och distala marginaler är negativa och minst 3 cm från tumören. Dessutom dissekerade kirurgen stations D2 lymfkörtlar. Det finns ingen makroskopisk eller mikroskopisk rest tumör. Det totala antalet dissekerade lymfkörtlar 1000 magcancer patienter var 16008, med ett genomsnitt på 18,8 ± 5,3 (medelvärde ± S.D.). Dissekerade noder per (median 24,0, intervall 13-72). Antalet utskurna lymfkörtlar var mindre än 15 i 24,2% av patienterna som fick resektion.
Vi uteslutas 82 patienter (8,2%) på grund av saknade baslinjedata, 75 patienter (7,5%) yngre än 18 år gammal, 32 patienter (3,2%) med ofullständig uppföljning och 6 patienter (0,6%) med sekundär malignitet. Ingen av patienterna fick neoadjuvant behandling. Den slutliga studien ingick 805 patienter sälja The kliniska funktioner som samlats in för senare analys ingår kön (man eller kvinna), ålder vid diagnos (< 59 eller ≥59 år, medelåldern var 59)., Tumörstorlek (≤ 5 cm eller > 5 cm, mediandiametern var 5 cm), lokalisering av primärtumör (proximal eller distal), histologi subtyper (väl + måttlig differentierad adenokarcinom eller dåligt + signetring cell differentierade adenokarcinom), Lauren klassificeringar (diffus typ eller intestinal typ ), anemi (ja eller nej), angiolymphatic invasion (ja eller nej), den TNM (amerikanska kommittén för cancer (AJCC) 7 e upplagan) (tabell 1) .table 1 Demografi och univariata överlevnadsanalysresultat av de 805 magcancer patienter
Faktorer
Numbers
5 års överlevnad (%)
P-värde
Kön
Man
557
48,9
kvinnliga
248
46,1
0,581
Ålder median 59
≤59
419
50,5
> 59
386
45,8
0,135
Lauren klassificering
diffus typ
392
44,1
Intestinal typ
356
52,7
0,013
Tumörstorlek storlek~~POS=HEADCOMP
≤5 cm
483
55,2 Hotel > 5 cm
322 38,5 Hotel < 0,001
Anemi
Ja
247
57,4
nr
558
61,0
0,554
Angiolymphatic invasion
Ja
52
36,5
nr
753
48,8
0,009
placering av tumör
Proximal
347
42,5
Distal
458
49,4
0,017
Antal lymfkörtlar Hotel < 15
195
46,9
≥15
610
51,4
0,233
Typ av gastrektomi
proximala delsumma
323
45,2
Distal delsumma
386
56,9
Totalt
96
31,5 Hotel < 0,001
7 T-steget (AJCC) Review T1
59
88,1
T2
87
67,8
T3
532
45,3
T4
127 27,5 Hotel < 0,001
7 N stadiet (AJCC) Review N0
269
69,0
N1
125
59,6
N2
179
44,0
N3
232
23,0 Hotel < 0,001
7th TNM stadium (AJCC) Review IA
56
86,3
IB
70
76,9
IIA
96
70,7
IIB
206
66,2
IIIA
82
59,5
IIIB
132
43,7
IIIC
163
24,3 Hotel < 0,001
Förkortningar: AJCC
, amerikanska kommittén för cancer; TNM
, Tumör-Node-metastaser.
Under studieperioden vi inte har ett standardiserat protokoll för postoperativ kemoterapi och (eller) strålbehandling. Adjuvant behandling ansågs hos patienter med T3-T4 och /eller positiv lymfkörtelengagemang. I föreliggande studie, endast 532 (66,1%) patienter fullföljde adjuvant kemoterapi (2-6 cykler). Agenter använder för kemoterapi ingår oxaliplatin, 5-fluorouracil, capecitabin, S-1, irinotekan, docetaxol och taxol. Medianantalet cykler var 4. Inga patienter fick adjuvant strålbehandling. Från och med maj 1 st, 2012, 403 patienter hade dött av sjukdomen.
Vävnadsprover från utskurna tumörer klassificerades och iscensatt av en erfaren patolog enligt WHO klassificering och TNM efter allmänna patologiska riktlinjer. Överlåtelse av histologiska typen baserades på Lauren kriterier. Tarm typ beskrevs som en tumör med körtel arkitektur, som liknar koloncancer; den diffusa typen, som en tumör som består av ensamma eller små kluster av celler, och saknar körtelstrukturer. Den blandade typen beskrevs som en kombination av dessa två funktioner. Två patologer över de ursprungliga diagnostiska bilderna i syfte att gradera, scen och klassificera tumörerna som intestinal eller diffus typ.
Statistisk analys
Alla statistiska analyser genomfördes av statistiska paket för samhällsvetenskap 13,0 programvara. P-värde < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant. Kaplan-Meier-metoden användes för att uppskatta den totala överlevnaden. För patienter som förblev levande, var data som censure vid tidpunkten för den sista kontakten. Kaplan-Meier-analys med log-rank test användes för univariata analys. Definitionen av den totala överlevnaden intervallet var tiden mellan tidpunkten för diagnos och datum för sista kontakten. Variabler som visar en trend för association med överlevnad (P < 0,05) och variabler som var kända för att ha prognostiskt värde valdes i den slutliga multivariabla Cox proportional hazards model, medan variabler som är starkt förknippade med andra uteslöts från den slutliga multivariabla modellen. Chi-square test användes för att jämföra de clinicopathologic data.
Resultat
Patient demografi
Medianåldern för de 805 patienterna var 59 år (från 20 till 84 år gamla). Bland dem 557 var män och 248 kvinnor. Den totala 5-års överlevnad för patientpopulationen var 48,2%, med en medianöverlevnad på 53,4 månader. Median uppföljningen för hela kohorten var 42,0 månader (intervall 3.0-173.0 månader). Egenskaperna hos de 805 magsäckscancerpatienter och effekten av kliniska funktioner på överlevnad är sammanfattade i tabell 1.
Lauren klassificering Review Det fanns 396 (49,2%) patienter med diffusa-typ och 352 (43,7%) patienter med intestinal-typ karcinom. De återstående 57 patienterna tillhörde den blandade typ cancer. I följande analys, ingår vi bara 748 patienter med diffusa-typ eller tarm-typ cancer.
Patient egenskaper hos de två grupperna visas i tabell 2. Bland intestinal typ cancer, 146 (41,5%) var yngre än 60 år jämfört med 246 (62,1%) av patienterna med diffus typ carcinoma (P < 0,001). Förhållandet mellan män till kvinnor var signifikant högre i tarm-typ carcinoma grupp än i diffusa-typ grupp, 3,1 vs 0,86 (P < 0,001). Vi delade tio år studieperioden i två grupper, den tidiga perioden: från januari 1996 till december 2000 den senare perioden: från januari 2001 till december 2006. Vi fann att förhållandet mellan diffusa typ intestinal typ minskade från 1,57 (tidig period ) till 1,03 (senare period), P = 0,041. Bland intestinal-typ karcinom, var 55,3% av tumörer som ligger i den proximala magsäcken jämfört med 32,9% av diffus-typ karcinom, (P < 0,001). Den genomsnittliga storleken av tumörer var ca 51,6 mm för diffus typ karcinom och 50,2 mm för intestinal-typ, P = 0,268. Fördelning av T-stadium var signifikant olika mellan den diffusa-typ och den intestinala-typ (Tabell 2). Dessutom för lymfkörtlar status, hade 41,3% av patienterna med intestinal-typ cancer inga belägg för lymfkörtlar metastaser, medan den diffusa typen cancer, graden av N0 var 28,6%. Dessutom är förhållandet mellan steg I: II: III var 12,1%: 37,2%: 50,7% i den diffusa typen, ändå var det 18,5%: 37,7%: 43,8% i tarm-typ, P = 0.027.Table 2 clinicopathologic funktioner och Lauren klassificering
egenskaper
Totalt antal
Lauren klassificering
P-värde
Diffus typ

Intestinal typ
Age Hotel < 0,001
≤59
392
246
146 Hotel > 59
356
150
206
Sex Hotel < 0,001
Kvinna
298
211
87
Man
450
181
269
tidsperiod
0,041
1996,1 till 2000,12
118
72
46
2001,1 till 2006,12
630
320
310
placering av tumör
< 0,001
Proximal
326
129
197
distala
422
263
159
Storlek
0,268
≤5 cm
453
230
223 Hotel > 5 cm
295
162
133
7 T-steget (AJCC) Hotel < 0,001
T1
61
24
37
T2
79
55
24
T3
532
260
272
T4
76
57
19
7 N stadiet (AJCC) Hotel < 0,001
N0
259
112
147
N1
116
52
64
N2
161
92
69
N3
212
140
72
7 TNM stadium ( AJCC) Review 0,027
I
113
47
66
II
280
146
134
III
355
199
156
histologi subtyp Hotel < 0,001
Väl + Medel
281
0
281
Poor + signetring cell
467
392
75
Förkortningar: AJCC
, amerikanska kommittén för cancer; TNM
, Tumör-Node-metastas; I analysen ingår endast 748 patienter, och utesluter 57 blandade diffusa-tarmtyper.
Univariat och multivariabla analyser av total överlevnad
både univariata och multivariabla analyser användes för att utvärdera faktorer som rör total överlevnad. Faktorer av Lauren klassificering, tumörstorlek, angiolymphatic invasion, lokalisering av tumör, grad av differentiering, T-steget, N scenen och TNM stadium i AJCC 7 th systemet var signifikant associerade med total överlevnad (Tabell 1). Den 5-åriga totala överlevnaden av patienter med diffusa-typ och intestinal typ var 44,1% och 52,7% respektive P = 0,013 (Figur 1). Figur 1 Överlevnads kurvor av magsäckscancerpatienter med diffus-typ och tarm-typ. Hus Till den multivariabla regressionsanalys, endast T steg (P < 0,001), N stadium (P < 0,001), tumörstorlek (P < 0,001) och Lauren klassificering (P = 0,003) förblev oberoende negativa prediktorer för överlevnad (Tabell 3 ) .table 3 multivariat analys av total överlevnad i magcancer
Faktorer
egenskaper
Hazard ratio
95% CI
P-värde

Ogynnsamma
God

Age
≥59
<59
1.111
0.899–1.374
0.328
Gender
Female
Male
1.057
0.843–1.324
0.631
Lauren klassificering
Diffus typ
Intestinal typ
0,736
0,595-0,910
0,005
Histologisk betygs
Dåligt
Tja /måttligt
1,025
0,899-1,167
0,714
Storlek Hotel > 5 cm
≤5 cm
1.605
1.307–1.972
<0.001
Location
Proximal
Distal
0.852
0.697–1.042
0.120
T stadium
2/3/4 1
1,890
1,230-2,746 Hotel < 0,001
N etapp
1/2/3
0
1.368
1,048-1,894 Hotel < 0,001
Angiolymphatic invasion
(+) Review (-) katalog 1,209
0,831-1,759
0,321
Typ av gastrektomi
Totalt
Delsumma
1.135
0,859-1,468
0,582
CI
, konfidensintervall.
Diskussion
1965 föreslog Lauren en uppdelning av magcancer i två strukturellt distinkta typer, tarm-typ och det diffusa-typ [3]. Den förstnämnda var oftast ses hos män och äldre patienter och den senare hade en sämre prognos och var vanligare hos kvinnor och yngre patienter. Han föreslog att dessa två typer kunde stå för cirka 85% av gastriska karcinom, och resten bestod blandade typer och andra mindre vanliga histologi. Flera studier har funnit att Lauren klassificeringen är reproducerbar [12-16]. Vår studie bekräftar det faktum att patienter med diffusa typen av magcancer hade sämre prognos än patienter med tarm typ (P = 0,013) i vår kinesiska patientgrupp. Multivariat analys visade att oberoende prognostiska faktorer för patienter med opererande magcancer var TNM stadium, tumörstorlek och Lauren klassificering. Våra tidigare studier visade också att tumörstorleken var en oberoende negativ prediktor för överlevnad i lymfkörtlar negativa magkarcinom patienter [17]. Medan histologi eliminerades. Flera studier har visat att patienter med intestinal-typ tumörer hade en bättre utfall än de med diffus typ tumörer [8-10]. De två Lauren typer varierade i flera kliniska och molekylära egenskaper. . Vi försökte söka skillnaden mellan dessa två typer i de kliniska egenskaper som kan vara ansvarig för överlevnaden variationen
I vår studie var diffus typ magcancer signifikant associerade med yngre (p < 0,001), kvinnlig övervikt (p < 0,001), distala läge (P < 0,001), avancerad pT (p < 0,001), avancerad pN (p < 0,001) och avancerad TNM stadium (p = 0,027). Även om effekterna av ålder, kön och plats som prognostiska faktorer var fortfarande kontroversiell, är det väl accepterat att avancerade pN samt avancerade pT är dåliga prognostiska faktorer för magcancer [17-20]. Ju högre andel av patienter med avancerad pN och avancerade pT subtyper i magcancer diffusa-typ jämfört med tarm-typ kan bidra till den dåliga prognosen för patienter med diffusa-typ. Yamashita K et al. visade att mer dyster prognos av diffus typ magcancer än intestinal-typ skulle kunna förklaras med benägenhet djupare invasion och nya peritoneal cancercell i den japanska befolkningen [8]. I vår studie visade vi att hög andel av avancerad pN var också ansvarig för den dåliga prognosen för diffus-typ i kinesiska patienter med resectable gastric carcinoma.
Aktuella studien visar att både diffusa-typ och tarm-typ cancer står för 92,9% (748/805) av magcancer i Kina. Diffusa-typ stod för 48,7% (392/805) av alla gastric karcinom. Det rapporterades att intestinal typ var vanligare i områden med hög risk för magcancer, medan diffus typ var relativt vanligare i lågriskområden [13]. Förhållandet mellan diffusa och tarm typer av magcancer i Kina (1,13) liknade Hawaii japanska befolkningen, som var 1,32, medan i europeiska länder, såsom Finland och Portugal, intestinal typ var vanligare (tabell 4) [13, 16, 21, 22] .table 4 Förhållande mellan det diffusa typen till intestinal typ av gastrisk karcinom i olika områden
Area
diffus typ
intestinal typ
Blandat skriver
Ratio *
Våra data
396
352
57
1,13
Hawaii japanska 16
144
109
41
1,32
Singapore 21
206
405
37
0,51
Portugal 22
48
112
12
0,43
Finland 25
537
729
177
0,74
* Ratio: förhållandet mellan den diffusa typ intestinal typ magcancer.
i vår studie fann vi att tarm-typ var oftare hos män och hos äldre patienter, medan den diffusa typen förekom oftare hos kvinnor och unga patienter. Detta resultat bekräftar observationer av andra [12-15]. 3,6 ma1e: kvinnlig förhållande för tarm typ och 0,86 förhållande för diffusa tumörer i vår studie är jämförbar med den som noterades i Fukuoka, Japan, där de var 2,60 respektive 0,5 [23], och i Hawaii japanska, där dessa förhållandet var 2,39 och 0,86 respektive [18].
i Kina, inte alla patienter skulle gå till samma sjukhus under behandlingen, kanske efter återfall de skulle övergå till det lokala sjukhuset eller avsluta behandlingen. Vi försökte att få data för återfall men några av patienterna glömde dagen för återfall. Det är därför vi inte analysera återfall överlevnad.
I vår tidigare studie visade vi att när åldern ökade skedde en stadig ökning av andelen manliga och stadig minskning av kvinnliga [24]. På samma sätt, för närvarande också fann vi en stadig ökning i förhållandet mellan manligt och kvinnligt som ålder ökat. Detta tyder på ett positivt samband mellan ålder och manliga. Kvinnliga förhållandet, men den exakta naturen av sambandet mellan kön, ålder och Lauren klassificeringar motiverar vidare studier
I vår studie fann vi en minskning i förhållandet mellan diffusa typ till intestinal typ tiden från 1,57 (från januari 1996 till december 2000) till 1,03 (från januari 2001 till december 2006), P = 0,041. Men Pekka A et al. fann att i ett Finland baserad befolkning, förhållandet mellan diffusa-typ tarm-typ ökat över tiden tyder på skillnader i epidemiologiska förskjutning av gastriska karcinom mellan östra och västra befolkningar [25].
begränsning av aktuella studien är den retrospektiva metodik från en enda institution upplevelse. Effekten av olika behandlingar relaterade resultatet kunde inte utvärderas fullständigt. Dessutom är det fel att analysera återfall fritt intervall. Extern validering genom att använda andra stor databas för att utvärdera prognostiska effekten av Lauren klassificering skulle vara av värde att ytterligare utforska mekanismen för olika prognos mellan diffusa-typ och tarm-typ magcancer.
Slutsats
Författarna är inte medvetna några tidigare studier som behandlar de kliniskt patologiska egenskaper och prognostiska effekterna av Lauren klassificering hos patienter med resektabelt magsäckscancer i Kina. I denna retrospektiva studie med 805 patienter med magcancer vi lämna följande slutsatser: 1) Kombinationen av TNM staging med Lauren klassificering och tumörens storlek är de mest meningsfulla prognostiska faktorer. 2) Advanced pN samt avancerade pT tycks utgöra den dåliga prognosen för diffus-typ i kinesiska patienter med resectable gastric carcinoma.
Författar information
Miao-Zhen Qiu och Mu-yan Cai samar första . författare
Notes
Miao-Zhen Qiu, Mu-yan Cai bidragit lika för detta arbete
Förkortningar
mRNA.
Messenger ribonukleinsyra

ToGA
Trastuzumab i kombination med kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi för behandling av HER2-positiv avancerad magsäcks eller gastro-esofageal korsning cancer
HER2:
Human epidermal tillväxtfaktorreceptor-2
JGCA:
Japanska magcancer förening
AJCC
amerikanska kommittén för cancer

WHO:
Världshälsoorganisationen hälso~~POS=TRUNC organisationen~~POS=HEADCOMP
TNM.
Tumör nod-metastas
deklarationer
Tack
Vi tackar tack professor Liu Qing i epidemiologi avdelning för hans förslag i den statistiska analysen. Dessutom tackar vi Sharlene Gill i departementet för medicinsk onkologi, BC Cancer Agency, Vancouver, Kanada för att hjälpa oss korrigera grammatiska och stilistiska fel hela manuskriptet.
Författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12967_2012_1447_MOESM1_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 1 Konkurrerande intressen
Vi har några ekonomiska eller personliga relationer med andra personer eller organisationer som skulle påverka vårt arbete. Inga fördelar i någon form har fått eller kommer att erhållas från en kommersiell part som direkt eller indirekt till ämnet för vår artikel. Vi förklarar att vi har inga konkurrerande intressen.
Författarnas bidrag
MZQ deltog i kliniska data insamling av magsäckscancer patienter och utarbetade manuskriptet. MYC och MZQ granskade patologiska skivor och beslutade Lauren klassificering. DSZ utförde den statistiska analysen. ZQW deltagit i designen av studien. DSW och YHL deltog i den statistiska analysen. RHX tänkt av studien, och deltog i sin design och samordning och bidragit till att utarbeta manuskriptet. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Immunisering med det immunodominanta Helicobacter suis ureas-subenhet B inducerar partiellt skydd mot H. suis-infektion i en mus model
• Endothelial lipasproteinet lovande urin biomarkör för diagnos av magcancer