Osteoblastiska flare i en patient med avancerad magsäckscancer efter behandling med pemetrexed och oxaliplatin: implikationer för svar bedömning RECIST criteria

osteoblastiska flare i en patient med avancerad magsäckscancer efter behandling med pemetrexed och oxaliplatin: konsekvenser för bedömning svar med RECIST kriterier Bild Sammanfattning
bakgrund
riktlinjerna RECIST används ofta i fas II och III kliniska prövningar. Den korrekta definitionen på svar kan vara kontroversiellt i vissa situationer, som i fallet beskriver vi. Bild Case presentation Review, en 43-årig man med avancerad magsäckscancer var inskriven i en fas II-studie där han behandlades med pemetrexed 500 mg /m 2 plus oxaliplatin 120 mg /m 2 var 3 veckor. Vid studiens början målet lesioner var lymfa-noder, och de icke-mål lesioner var små lungnoduli. Vid första omvärdering, målet lesioner uppvisade partiellt svar och de icke-mål lesioner visade fullständigt svar, men nya diffusa osteoblastiska lesioner dök upp. Utredaren beslutat att fortsätta behandlingen tills den andra omvärdering. Datortomografi bekräftade svaret hos mål- och icke-mål skador, medan de osteoblastiska lesioner inte förändras.
Slutsats
utseende osteoblastiska lesioner efter en aktiv antitumörbehandling, ett fenomen som kallas flare kan komplicera definitionen av den totalt sett bästa svaret med hjälp av RECIST kriterier. Denna möjlighet bör beaktas av onkologer deltar i kliniska prövningar.
Bakgrund
fas II kliniska studier som undersöker aktiviteten hos nya läkemedel eller nya läkemedelskombinationer kräver en noggrann utvärdering av tumörrespons. I onkologi samhället, är de vanligaste kriterier för utvärdering svar som ingår i de riktlinjer RECIST [1]. Vi kommer att beskriva här fallet med en patient med avancerad magsäckscancer som var inskriven i en fas II-studie. Utvärderingen av de bästa totala svaret för denna patient har varit problematiskt att använda kriterierna RECIST, eftersom dessa kriterier inte överväga ett fenomen dokumenteras i litteraturen och välkända i dagliga kliniska praktiken kallas osteblastic flare. Bild Case presentation Review, en 43 årig man med en historia av måttlig hypertoni och hyperkolesterolemi konsult sin läkare för ospecifik retrosternal smärta. De första diagnostiska test uteslutas myokardischemi. På grund av den ihållande symptom, patienten genomgick endoskopi av den övre mag-tarmkanalen som avslöjade förekomsten av magcancer i antrum och corpus. Patienten genomgick en laparotomi. Däremot gjorde direkt infiltration av tumören i pankreas huvudet och förekomsten av små metastatiska knölar i omentum inte tillåter en kirurgisk resektion.
Vid den första undersökningen av den medicinska onkolog patienten klagade över måttlig smärta i epigastrisk region med rygg bestrålning och dyspepsi. Kodein och paracetamol har ordinerats för symtomkontroll. För att slutföra tumörstadieindelning, var en kontrastförstärkt spiral datortomografi (CT) av bröstet, buken och bäckenet utförs som visade närvaro av tre patologiska lymfkörtlar-noder. Lymfkörtlarna hade diametrar större än 10 mm och var belägna i den mindre krökningen av magsäcken, i peripancreatic regionen och i mediastinum. Tre lungnoduli som var mindre än 10 mm observerades också. En mycket liten mängd av ascites var närvarande i buken, men varken lever eller lytiska benskador upptäcktes. Ett representativt ben fönster genomsökning av bäckenet visas i figur 1A. Resultaten av hematologiska och biokemiska tester var normala med undantag av serumalkalinfosfatas, vilket var 2,5 gånger den övre gränsen för det normala. Figur 1 En representant ben fönster genomsökning av bäckenet. I A är ben fönstret genomsökning av bäckenet vid baslinjen, före administrering av kemoterapi visas. Ingen tydlig bendefekter metastaser ses. I B, datortomografi av samma region efter två cykler av pemetrexed och oxaliplatin visar diffusa osteoblastiska lesioner som framträder i korsbenet och höftbenen.
Efter en uppriktig diskussion om fördelarna och sjuklighet av kemoterapi, patienten överens att skriva in sig i en kontrollerad fas II-studie och behandlades med pemetrexed 500 mg /m 2 och oxaliplatin 120 mg /m 2, båda upprepas var 3 veckor. Den första tumör omvärdering genomfördes 6 veckor efter början av behandlingen, före administrering av den tredje etappen av kemoterapi. De tre lymfa-noder, som definieras som mål lesioner, uppvisade en 43% minskning av summan av de längsta diameter, klassificera svaret som delvis. De lungnoduli, som definieras som icke-mål lesioner, var inte längre synlig. De ben fönster skannar visade dock osteoblastiska metastaser i nästan alla ryggradskotor och i bäckenet, som visas i figur 1B.
Ur klinisk synvinkel, behandlingen var till nytta för patienten, eftersom det ledde till en betydande minskad användning av smärtstillande medel; Dessutom minskade CA 19,9 nivån från 222 U /ml till 66 U /ml.
Vi resonerade att de observerade benskador berodde på den starka osteoblastiska respons redan existerande benmetastaser inte är synliga på baslinjen datortomografi. I samförstånd med patienten, var behandlingen fortsatte under ytterligare två cykler. Vid den andra tumör omvärdering 6 veckor senare målet lesioner var bekräftat partiellt svar, och benmetastaser fortsatt stabil och inga nya blast skador dök upp.
Efter den femte kemoterapicykel, beslutade patienten att gå utanför protokollet på grund av oacceptabla biverkningar, särskilt en svalg disesthesia induceras av oxaliplatin.
Två månader senare, den första uppföljningen CT visade nya lymfa-noder i mediastinum och i tarmkäxet, medan patientens allmäntillstånd hade försämrats på grund av ihållande kräkningar. Han var då kallad palliativ vård.
Diskussion
Riktlinjerna RECIST att utvärdera behandlingssvar i solida tumörer är korrekta, till stor del valideras och används därför i stor utsträckning i kliniska prövningar [1]. Men dessa kriterier inte ta hänsyn till Osteosklerotiska förändringar i skelettmetastaser som svar på aktiv antitumörbehandling [2, 3]. Vi har beskrivit en patient med avancerad magsäckscancer som utvecklade osteoblastiska lesioner trots en partiell respons efter två cykler av kemoterapi med en regim av pemetrexed och oxaliplatin
benmetastaser förekommer i 1% till 11% av patienter med magsäckscancer. Det finns ingen tydlig korrelation med den histologiska tumörtypen och ben platserna oftast drabbas är ländryggen och bröstkotor [4].
Cytostatika kan förlänga överlevnaden och förbättra livskvaliteten hos patienter med avancerad magsäckscancer, men långsiktiga resultat är inte tillfredsställande [5]. Det är därför viktigt att uppmuntra till deltagande i kliniska prövningar som utvärderar nya läkemedel.
Huvudsakliga målet med en fas II-studie är att utvärdera målet svarsfrekvens på en specifik tumörtyp till en experimentell behandling. Enligt kriterierna RECIST, är tumör lesioner klassificeras som mätbar eller icke-mätbar. Lesioner med en diameter av minst 10 mm, just mätbara i åtminstone en dimension med spiral CT, hör till den första gruppen. Icke-mätbara lesioner, tvärtom, har en diameter mindre än 10 mm. Skador som är verkligt icke-mätbara, såsom buken-bäcken massorna, lymphangitis, pleural eller peritoneal effusion och benmetastaser tillhör också denna grupp [1].
Beroende på rådande osteoklastisk kontra osteoblastiska cellulär aktivitet, avbildningstekniker kan identifiera skelettmetastaser som lytisk, blastisk eller blandad. Distinkta aspekter av benvävnad kan visualiseras med olika avbildningsmetoder. Konventionell röntgen och CT visualisera benstomme. Tumör och benmärg kan visualiseras med magnetisk resonanstomografi. Osteoblastiska benmetabolism kan visualiseras med Skelettscintigrafi, och tumörmetabolism genom positronemissionstomografi [6]. De befintliga standardiserade kriterier från UICC och WHO för svars bedömning av skelettmetastaser uteslutande bygger på konventionell röntgen och Skelettscintigrafi.
I den kliniska fall som beskrivs här, hade symptom som rapporterats vid första presentationen inte peka på skelettmetastaser. Dessutom gör de vanliga undersökningsprotokollen för asymtomatiska fall som detta inte tänka Skelettscintigrafi. Därför var den enda indikation på möjliga spridning av sjukdomen till benet ökade serumalkalinfosfatas.
Tumör omvärdering efter två cykler av kemoterapi indikerade en partiell respons i lymfan-noder som identifierats som mål lesioner, och ett fullständigt svar i de små lungnoduli identifierats som icke-mål lesioner. Ändå, enligt en strikt tillämpning av kriterierna RECIST, det totala svaret kunde ha varit sjukdomsprogression på grund av uppkomsten av nya Osteosklerotiska skador. Idéer för årtionden, effektiva antitumörbehandlingar har varit kända för att öka bentätheten av osteolytiska metastaser. Därför är uppkomsten av nya osteoblastiska lesioner alltid svåra att tolka [7, 8]. Skelettscintigrafi är användbart i vissa fall, men inte tillåter en kvantifiering av behandlingssvar, och dess tillämpning begränsas av ett fenomen som kallas scintigrafisk flare [9].
Riktlinjerna RECIST inte ta osteoblastiska förändringar beaktas när behandlingen svar bedöms. Detta bör dock vara möjligt att noga övervägas, eftersom en felaktig definition av sjukdomsprogression kan leda till förtida avbrott i ett fördelaktigt behandling.
Utanför ramen för en klinisk prövning, onkologer väger vanligtvis behandlingssvar av benmetastaser mot fördelaktiga effekterna av behandling på symptom, och om minskningen av tumörmarkörer. Beslutet om att fortsätta behandlingen beror främst på onkolog erfarenhet snarare än på offentliggjorda kriterier [6].
I denna kliniska fall flare fenomenet var oberoende av den experimentella behandlingen, pemetrexed och oxaliplatin. Därför bör tas förekomsten av en osteoblastiska svar beaktas även i händelse av patienter som behandlats med standard cytotoxiska regimer för magcancer, såsom epirubicin, cisplatin och fluorouracil (ECF).
Patienten beskrivs här fått en effektiv behandling för två ytterligare månader avbryta på grund av kumulativa toxiska effekter. Tyvärr, som vanligtvis är fallet för avancerad magsäckscancer, varaktigheten av svaret var mycket kort. Hos patienter med bröst- eller prostatacancer korrekt identifiering av en osteoblastiska healing svar på system behandlingar kan leda till långsiktig klinisk nytta [9].
Slutsats
Kriterierna RECIST ofta används för att bedöma svar i klinisk prövningar undersöker nya behandlingar för solida tumörer. De kriterier RECIST är ofullkomliga i exakt mäta tumörrespons och progression, och misslyckas i vissa situationer och med vissa typer av cancerterapi [10]. Av denna anledning är det viktigt att rapportera kontroversiella fall att läkare ofta möter i genomförandet av fas II kliniska studier. Vi anser att det är rimligt att ett fenomen som osteoblastiska flare som skall beaktas i nästa version av RECIST riktlinjer.
Förklaringar
Tack
Skriftligt godkännande erhölls från patienten för offentliggörandet av fallbeskrivning
författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12885_2006_744_MOESM1_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 1 12885_2006_744_MOESM2_ESM.jpeg Författaroriginalfilen för figur 2 Konkurrerande intressen
författare (s) förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

• Intraneural metastas av magcancer leder till ischiasnerven pares
• [18F] fluordeoxiglukos ackumulering som en biologisk markör för hypoxisk status men inte glukostransport förmåga magcancer