Osteoblastiske flare i en patient med fremskreden mavekræft efter behandling med pemetrexed og oxaliplatin: konsekvenser for respons vurdering RECIST criteria

osteoblastiske flare i en patient med fremskreden mavekræft efter behandling med pemetrexed og oxaliplatin: konsekvenser for respons vurdering RECIST kriterier
Abstrakt
Baggrund
retningslinjerne RECIST er almindeligt anvendt i fase II og III kliniske forsøg. Den korrekte definition af respons kan være kontroversielt i nogle situationer, som det er tilfældet, vi beskriver.
Case præsentation
En 43 år gammel mand med fremskreden mavekræft blev indskrevet i et fase II forsøg, hvor han blev behandlet med pemetrexed 500 mg /m 2 plus oxaliplatin 120 mg /m 2 hver 3. uge. Ved baseline, målet læsionerne var lymfeknuderne, og de ikke-target-læsioner var små pulmonale knuder. Ved første revurdering, viste målet læsioner partielt respons og uden for målgruppen læsioner viste komplet respons, men nye diffus osteoblastiske læsioner dukkede op. Investigator besluttede at fortsætte behandlingen, indtil den anden revurdering. CT-scanning bekræftede svaret fra de mål- og ikke-target-læsioner, mens osteoblastiske læsioner ikke ændrede.
Konklusion
udseende osteoblastiske læsioner efter en aktiv anti-tumor behandling, et fænomen kendt som flare, kan komplicere definition af den bedste samlede respons ved hjælp af RECIST kriterier. Denne mulighed bør overvejes af onkologer deltager i kliniske forsøg.
Baggrund
kliniske fase II studier, der udforsker aktiviteten af ​​nye lægemidler eller nye lægemiddelkombinationer kræver en streng vurdering af tumor respons. I onkologi samfund, er de mest almindeligt anvendte kriterier for respons evaluering er indeholdt i retningslinjerne RECIST [1]. Vi vil beskrive her er tale om en patient med fremskreden mavekræft, der blev indskrevet i et fase II forsøg. Evalueringen af ​​den bedste samlede respons for denne patient har været problematisk at bruge kriterierne RECIST, fordi disse kriterier ikke overveje et fænomen dokumenteret i litteraturen og velkendt i daglig klinisk praksis kaldes osteblastic flare.
Case præsentation
En 43 -årig mand med en historie af moderat hypertension og hyperkolesterolæmi konsulteret sin læge for ikke-specifik retrosternale smerter. De første diagnostiske tests udelukket myocardial iskæmi. På grund af den fortsatte eksistens af symptomerne, patienten gennemgik endoskopi af den øvre mavetarmkanal som afslørede tilstedeværelsen af ​​gastrisk adenocarcinom i antrum og corpus. Patienten gennemgik en laparotomi. Men den direkte infiltration af tumoren i pancreas hoved og tilstedeværelsen af ​​små metastatiske knuder i omentum ikke mulighed for en kirurgisk resektion. Dele på den første undersøgelse af den medicinske onkolog patienten klagede over moderate smerter i epigastriske region med dorsal bestråling og dyspepsi. Kodein og acetaminophen blev ordineret til symptomkontrol. For at fuldføre tumor iscenesættelse blev en kontrast-forstærket spiral computertomografi (CT) af brystet, maven, og bækken udført som viste tilstedeværelsen af ​​tre patologiske lymfeknuderne. Lymfeknuderne havde diametre større end 10 mm og var placeret i mindre krumning i maven, i peripancreatic region, og i mediastinum. Tre lungeknuder, der var mindre end 10 mm blev også observeret. En meget lille mængde af ascites var til stede i maven, men hverken hepatiske eller lytiske knoglelæsioner blev påvist. En repræsentativ knogle vindue scanning af bækkenet er vist i figur 1A. Resultaterne af hæmatologiske og biokemiske tests var normale med undtagelse af serum alkalisk phosphatase, som var 2,5 gange den øvre normale grænse. Figur 1 Et repræsentativt knogle vindue scanning af bækkenet. I A, knoglen vinduet scanning af bækkenet ved baseline, før administration af kemoterapi vist. Ingen klar ossøse metastaser ses. I B, CT-scanning af samme region efter to cyklusser af pemetrexed og oxaliplatin viser diffuse osteoblastiske læsioner, som er synlige i korsbenet og iliaca knogler.
Efter en åbenhjertig diskussion af fordelene og morbiditet kemoterapi, patienten er aftalt at tilmelde sig en kontrolleret fase II studie og blev behandlet med pemetrexed 500 mg /m 2 og oxaliplatin 120 mg /m 2, begge gentaget hver 3. uge. Den første tumor re-evaluering blev foretaget 6 uger efter begyndelsen af ​​behandlingen, før administration af den tredje cyklus af kemoterapi. De tre lymfeknuderne, som blev defineret som target-læsioner, viste et fald i summen af ​​de længste diametre 43%, klassificering af svar på den delvis. De pulmonale knuder, der blev defineret som ikke-target-læsioner, var ikke længere synlig. De knogle-vindue scanninger dog afsløret osteoblastiske metastaser i næsten alle hvirvellegemer og i bækkenet, som vist i figur 1B.
Fra klinisk synspunkt, behandlingen var gavnligt for patienten, fordi det førte til en betydelig reduktion i anvendelsen af ​​analgetika; Desuden CA 19.9 niveau faldt fra 222 U /ml til 66 U /ml.
Vi ræsonnerede, at de observerede knoglelæsioner skyldtes den kraftige osteoblastiske reaktion forudeksisterende knoglemetastaser ikke er synlige på grundlinjen CT-scanning. Efter aftale med patienten, blev behandlingen fortsættes i yderligere to cykler. På den anden tumor revurdering 6 uger senere, målet læsionerne var i bekræftet delvis respons, og knoglemetastaser forblev stabil og ingen nye blastiske læsioner dukkede op.
Efter den femte kemoterapicyklus patienten besluttede at gå væk fra protokollen på grund af uacceptable bivirkninger, især et svælg disesthesia fremkaldt af oxaliplatin.
To måneder senere, viste det første opfølgende CT nye lymfeknuderne i mediastinum og i mesenterium, mens patientens performance status var blevet forværret på grund af vedvarende opkastning. Han blev derefter henvist til palliativ behandling.
Diskussion
Retningslinjerne RECIST at vurdere respons på behandling i solide tumorer er nøjagtige, stort set valideret, og derfor udbredt i kliniske forsøg [1]. Men disse kriterier ikke tager hensyn til osteosclerotic ændringer i knoglemetastaser i afhængighed aktive antitumor behandling [2, 3]. Vi har beskrevet en patient med fremskreden mavekræft som udviklede osteoblastiske læsioner på trods af en delvis respons efter to cyklusser af kemoterapi med et regime af pemetrexed og oxaliplatin
knoglemetastaser forekomme i 1% til 11% af patienter med mavekræft.; Der er tilsyneladende ingen sammenhæng med den histologiske tumortype, og knoglen sites hyppigst ramt er lænden og brysthvirvlerne [4].
Kemoterapi kan forlænge den samlede overlevelse og forbedre livskvaliteten hos patienter med fremskreden mavekræft, men den langsigtede resultater er ikke tilfredsstillende [5]. Derfor er det vigtigt at tilskynde til deltagelse i kliniske forsøg, der vurderer nye lægemidler.
Det vigtigste mål for en fase II-undersøgelse er at vurdere objektiv responsrate på en specifik tumortype til en eksperimentel behandling. Ifølge kriterierne RECIST, er tumorale læsioner klassificeret som målbare eller ikke-målbare. Læsioner med en diameter på mindst 10 mm, netop måles i mindst en dimension med spiral CT, hører til den første gruppe. Ikke-målbare læsioner, tværtimod har en diameter mindre end 10 mm. Læsioner, som virkelig ikke-målbare, såsom abdominal-bækken masser, lymfangitis, pleural eller peritoneal effusion, og knoglemetastaser også hører til denne gruppe [1].
Afhængigt af den fremherskende osteoklastisk versus osteoblastiske cellulær aktivitet, billeddiagnostiske teknikker kan identificere knoglemetastaser som lytisk, blastic, eller blandet. Tydelige aspekter af knoglevæv kan visualiseres med forskellige billeddiagnostiske metoder. Konventionel røntgenundersøgelse og CT visualisere knoglestruktur. Tumor og knoglemarv kan visualiseres med magnetisk resonans billeddannelse. Osteoblastisk knoglemetabolisme kan visualiseres med Knogleskintigrafi, og tumor metabolisme ved positronemissionstomografi [6]. De eksisterende standardiserede kriterier fra UICC og WHO for respons vurdering af knoglemetastaser er udelukkende baseret på konventionel radiologi og skelet scintigrafi.
I det kliniske tilfælde beskrevet her, har symptomerne rapporteret ved første præsentation ikke pege på knoglemetastaser. Desuden har de standard eksamen protokoller for asymptomatiske tilfælde som dette ikke forestille skelet scintigrafi. Derfor er den eneste indikation af mulig spredning af sygdommen til knoglerne blev øget, serum alkalisk fosfatase.
Tumor revurdering efter to cyklusser af kemoterapi viste en delvis respons i lymfeknuderne identificeret som target-læsioner, og et komplet respons i de små pulmonale knuder identificeret som ikke-target-læsioner. Ikke desto mindre, i henhold til en streng anvendelse af kriterierne RECIST, den samlede respons kunne have været sygdomsprogression på grund af fremkomsten af ​​nye osteosclerotic læsioner.
I årtier, effektiv antitumor behandlinger har været kendt for at øge knogletæthed af osteolytiske metastaser. Derfor fremkomsten af ​​nye osteoblastiske læsioner er altid vanskelige at fortolke [7, 8]. Knogleskintigrafi er nyttig i nogle tilfælde, men ikke tillader en kvantificering af behandlingsrespons, og dens anvendelse er begrænset af et fænomen kendt som scintigrafi flare [9].
Retningslinjerne RECIST tager ikke osteoblastiske ændringer i betragtning, når behandlingen respons vurderes. Imidlertid bør denne mulighed overvejes nøje, fordi en forkert definition af sygdomsprogression kan føre til alt for tidlige afbrydelse af en potentielt gavnlig behandling.
Uden for rammerne af et klinisk forsøg, onkologer normalt vejer behandlingen reaktion knoglemetastaser mod gavnlige virkninger af behandling på symptomerne, og om faldet i tumormarkører. Beslutningen om at fortsætte behandlingen afhænger mest på onkolog erfaring snarere end på offentliggjorte kriterier [6].
I dette kliniske tilfælde flare fænomen var uafhængig af den eksperimentelle behandling, pemetrexed og oxaliplatin. Derfor bør tages forekomsten af ​​en osteoblastiske reaktion i betragtning, selv i tilfælde af patienter behandlet med standard cytotoksiske regimer for mavekræft, såsom epirubicin, cisplatin og fluorouracil (ECF).
Her beskrevne patient modtog en effektiv behandling for to yderligere måneder før ophørende grund kumulative toksiske virkninger. Desværre, som det sædvanligvis er tilfældet for avanceret mavekræft, varigheden af ​​respons var meget kort. Men hos patienter med bryst- eller prostatakræft den korrekte identifikation af en osteoblastiske helbredende reaktion på systemiske behandlinger kan føre til langsigtet klinisk fordel [9].
Konklusion
Kriterierne RECIST anvendes ofte til at vurdere respons i klinisk afprøvninger, som undersøgte nye behandlinger for solide tumorer. Men RECIST-kriterierne er ufuldkomne i netop måle tumor respons og progression, og falder kort i nogle situationer og med nogle typer af kræftmedicin [10]. Af denne grund er det vigtigt at rapportere kontroversielle sager, at læger ofte står i gennemførelsen af ​​kliniske fase II studier. Vi mener, det er rimeligt, at et fænomen som osteoblastisk flare der skal overvejes i den næste version af RECIST retningslinjer.
Erklæringer
Tak
Skriftligt samtykke blev opnået fra patienten til offentliggørelse af sagen rapporten
forfatternes oprindelige indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12885_2006_744_MOESM1_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12885_2006_744_MOESM2_ESM.jpeg Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
forfatter (e) erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Intraneural metastase af gastrisk karcinom fører til iskiasnerven parese
• [18F] fluorodeoxyglukose akkumulation som en biologisk markør for hypoxisk status, men ikke glukose transport evne i gastrisk kræft