Osteoblastische flare in een patiënt met gevorderde maagkanker na behandeling met pemetrexed en oxaliplatine: implicaties voor response evaluatie met RECIST criteria

Osteoblastische flare in een patiënt met gevorderde maagkanker na behandeling met pemetrexed en oxaliplatine: implicaties voor response evaluatie met RECIST criteria
Abstracte achtergrond
De RECIST richtlijnen worden vaak gebruikt in fase II en III klinische studies. De juiste definitie van de reactie kan controversieel zijn in sommige situaties, zoals in het geval dat we beschrijven.
Case presentatie
Een 43-jarige man met gevorderde maagkanker was ingeschreven in een fase II trial, waar hij met pemetrexed werd behandeld 500 mg /m 2 plus oxaliplatine 120 mg /m 2 elke 3 weken. Op baseline, de doelgroep laesies waren lymfe-knooppunten, en de non-target laesies waren klein longknobbeltjes. Aanvankelijk herevaluatie, het doel laesies gedeeltelijke respons en de doelsoort laesies volledige respons, maar nieuwe diffuse osteoblastische laesies verschenen. De onderzoeker heeft besloten om de behandeling tot de tweede herbeoordeling voort te zetten. CT-scan van de respons van het doel en non-target laesies bevestigd, terwijl de osteoblastische laesies veranderde niet.
Conclusie Ondernemingen De verschijning van osteoblastische laesies na een actieve anti-tumor behandeling, een fenomeen dat bekend staat als flare, kan de definitie compliceren van de beste totale respons met behulp van RECIST criteria. Deze mogelijkheid moet worden overwogen door oncologen die betrokken zijn in klinische studies. Achtergrond
Fase II klinische studies die de activiteit van nieuwe geneesmiddelen of nieuwe combinaties van geneesmiddelen te ontdekken vragen om een ​​grondige evaluatie van de tumor respons. In de oncologie gemeenschap, zijn de meest gebruikte criteria voor respons evaluatie opgenomen in de richtlijnen RECIST [1]. We zullen hier beschreven bij een patiënt met gevorderde maagkanker die is ingeschreven in een fase II proef. De evaluatie van de beste algemene respons voor deze patiënt problematisch gebruik van de RECIST criteria geweest, omdat deze criteria niet een fenomeen gedocumenteerd in de literatuur en goed in de dagelijkse klinische praktijk genaamd osteblastic flare bekend te overwegen.
Case presentatie
A 43 -jarige man met een geschiedenis van matige hypertensie en hypercholesterolemie geraadpleegd zijn arts voor niet-specifieke retrosternale pijn. De eerste diagnostische tests uitgesloten myocardischemie. Vanwege de persistentie van de symptomen, de patiënt onderging endoscopie van het bovenste maagdarmkanaal die de aanwezigheid van maagdarmkanker in het antrum en corpus geopenbaard. De patiënt onderging een laparotomie. Echter, de directe infiltratie van de tumor in de pancreas hoofd en de aanwezigheid van kleine metastasen in het omentum niet toe een chirurgische resectie.
Voor deze eerste onderzoek door medisch oncoloog de patiënt klaagde matige pijn in de epigastrische regio dorsale bestraling en dyspepsie. Codeïne en acetaminophen werden voorgeschreven voor symptoombestrijding. Tumor staging voltooien, een contrast-versterkte spiraal computed tomography (CT) van de borst, buik en bekken uitgevoerd waarbij de aanwezigheid van drie pathologische lymfe-knopen vertoonde. De lymfklieren had een diameter groter dan 10 mm en waren in de kleinere kromming van de maag, in de peripancreatic regio, en het mediastinum. Drie longknobbeltjes die kleiner zijn dan 10 mm waren werden ook waargenomen. Een zeer kleine hoeveelheid ascites aanwezig in de buik, maar noch lever, noch lytische botlaesies gedetecteerd. Een representatieve been venster toont het bekken is afgebeeld in figuur 1A. De resultaten van hematologische en biochemische tests waren normaal, met uitzondering van alkalische fosfatase, die 2,5 maal de bovengrens van normaal. Figuur 1 een vertegenwoordiger been venster scan van het bekken. In A, wordt het bot raam scan van het bekken bij aanvang, vóór de toediening van chemotherapie getoond. Geen duidelijke benige metastase worden gezien. In B, de CT-scan van dezelfde regio na twee cycli van pemetrexed en oxaliplatin toont diffuse osteoblastische laesies die duidelijk in het heiligbeen en iliacale botten zijn.
Na een openhartige discussie over de voordelen en de morbiditeit van chemotherapie, de patiënt afgesproken in te schrijven in een gecontroleerde fase II trial en werd behandeld met pemetrexed 500 mg /m 2 en oxaliplatine 120 mg /m 2, beide elke 3 weken herhaald. De eerste tumor herevaluatie werd 6 weken na het begin van de behandeling uitgevoerd vóór toediening van de derde cyclus van de chemotherapie. De drie lymfe-knopen, die werden gedefinieerd als doelwit laesies toonde een daling 43% in de som van de langste diameter, het classificeren van de respons als een gedeeltelijke. De pulmonaire nodules, die werden gedefinieerd als niet-target laesies, niet meer toegankelijk. Het bot-venster scans bleek echter osteoblastische metastasen in bijna alle wervellichamen en de bekken, zoals weergegeven in figuur 1B.
Vanuit het klinisch oogpunt, de behandeling was gunstig voor de patiënt omdat het leidde tot een significante vermindering van het gebruik van analgetica; Bovendien, de CA 19,9 niveau gedaald van 222 U /ml tot 66 E /ml.
Wij redeneerden dat de waargenomen botletsels waren door de sterke osteoblastische reactie van reeds bestaande botmetastasen niet zichtbaar op de basislijn CT scan. In overleg met de patiënt, werd de behandeling voortgezet voor twee extra cycli. Bij de tweede tumor herbeoordeling 6 weken later, het doel laesies waren bevestigd gedeeltelijke respons en de botmetastasen stabiel gebleven en er geen nieuwe Blastic laesies verschenen.
Na de vijfde chemotherapiecyclus, de patiënt besloten te gaan uit het protocol wegens onaanvaardbare bijwerkingen, in het bijzonder een pharyngeal disesthesia geïnduceerd door oxaliplatin.
Twee maanden later, de eerste follow-up CT toonde nieuwe lymfe-knopen in het mediastinum en het mesenterium, terwijl de prestaties van de patiënt als gevolg van aanhoudende verslechterd braken. Hij werd vervolgens verwezen naar de palliatieve zorg.
Discussie
De RECIST richtlijnen om de respons op de behandeling te evalueren in solide tumoren zijn nauwkeurig, grotendeels bevestigd, en dus op grote schaal gebruikt in klinische studies [1]. Echter, deze criteria geen rekening gehouden met de veranderingen van osteosclerotic botmetastasen in op actieve antitumor behandeling [2, 3]. We hebben beschreven een patiënt met gevorderde maagkanker die osteoblastische laesies ontwikkeld in weerwil van een gedeeltelijke respons na twee cycli van chemotherapie met een regime van pemetrexed en oxaliplatin
Botmetastasen optreden bij 1% tot 11% van de patiënten met maagkanker.; er is geen duidelijke correlatie met de histologische tumor type en het bot plaatsen vaakst getroffen zijn de lumbale en thoracale wervels [4].
Chemotherapie kan de totale overleving verlengen en verbeteren van de kwaliteit van leven bij patiënten met gevorderde maagkanker, maar de resultaten op lange termijn niet bevredigend zijn [5]. Het is daarom belangrijk om de deelname aan klinische proeven de evaluatie van nieuwe geneesmiddelen aan te moedigen.
Het belangrijkste doel van een fase II studie is om de objectieve respons van een bepaald type tumor te evalueren om een ​​experimentele behandeling. Volgens de RECIST criteria worden tumorale laesies geclassificeerd als meetbare of niet meetbaar. Letsels met een diameter van tenminste 10 mm, nauwkeurig meetbaar in ten minste één dimensie spiraalvormige CT, behoren tot de eerste groep. Niet-meetbare laesies daarentegen, hebben een diameter kleiner dan 10 mm. Laesies die echt niet meetbaar zijn, zoals buik-bekken massa, Lymfangitis, pleurale of peritoneale effusie en botmetastasen behoren ook tot deze groep [1].
Afhankelijk van de heersende osteoclastische versus osteoblastenactiviteit cellulaire activiteit, beeldvormende technieken kan identificeren botmetastasen als lytische, Blastic, of gemengd. Verschillende aspecten van botweefsel kan worden gevisualiseerd met verschillende beeldvormende benaderingen. Conventionele radiografie en CT visualiseren botstructuur. Tumor en beenmerg kan worden gevisualiseerd met behulp van MRI. Osteoblastische botmetabolisme kan worden gevisualiseerd met skeletscintigrafie en tumor metabolisme door positron emissie tomografie [6]. De bestaande gestandaardiseerde criteria van UICC en de WHO voor respons evaluatie van botmetastasen zijn uitsluitend gebaseerd op conventionele radiologie en skeletscintigrafie.
In de klinische geval is beschreven, heeft de klachten gemeld bij de eerste presentatie niet wijzen op botmetastasen. Bovendien hoeft de standaard onderzoek protocollen voor asymptomatische gevallen als deze niet van plan skeletscintigrafie. Daarom is de enige indicatie van mogelijke verspreiding van de ziekte bot verhoogde alkalische fosfatase.
Tumor herevaluatie na twee cycli van chemotherapie gaf een gedeeltelijke respons in de lymfe-knopen geïdentificeerd als doelwit laesies, en een volledige respons in de kleine longknobbeltjes geïdentificeerd als non-target laesies. Niettemin, volgens de strikte toepassing van de RECIST criteria, de totale respons kon progressie van de ziekte zijn vanwege het verschijnen van nieuwe osteosclerotic laesies.
Decennialang effectieve anti-tumor behandelingen zijn bekend om de botdichtheid van osteolytische metastasen te verhogen. Daarom is het verschijnen van nieuwe laesies osteoblastische is altijd moeilijk te interpreteren [7, 8]. Skeletscintigrafie is nuttig in sommige gevallen, maar staat niet toe dat voor een kwantificering van de respons op de behandeling, en de toepassing ervan wordt beperkt door een fenomeen dat bekend staat als scintigrafische flare [9]. Ondernemingen De richtlijnen RECIST hebben osteoblastische wijzigingen geen rekening houden bij de behandeling respons wordt beoordeeld. Echter, moet deze mogelijkheid zorgvuldig worden overwogen, omdat een onjuiste omschrijving van de progressie van de ziekte kan leiden tot de vroegtijdige onderbreking van een potentieel gunstige behandeling.
Buiten de context van een klinische proef, oncologen meestal wegen de respons op de behandeling van botmetastasen tegen de gunstige effecten van de behandeling op de symptomen, en de daling van tumormarkers. De beslissing om de behandeling voort te zetten hangt meestal af van de ervaring van de oncoloog in plaats van op gepubliceerde criteria [6].
In deze klinische geval de flare fenomeen was onafhankelijk van de experimentele behandeling, pemetrexed en oxaliplatin. Derhalve het optreden van een osteoblastische reactie moet rekening worden gehouden ook bij patiënten behandeld met standaard cytotoxische regimes voor maagkanker, zoals epirubicine, cisplatine en fluorouracil (ECF). Ondernemingen De patiënt ontving hier beschreven een effectieve behandeling van twee extra maanden voor het stopzetten als gevolg van cumulatieve toxische effecten. Helaas, zoals gewoonlijk het geval is voor gevorderde maagkanker, de duur van de respons was zeer kort. Bij patiënten met borst- of prostaatkanker de correcte identificatie van een osteoblastische genezingsrespons systemische behandelingen kunnen leiden tot lange-termijn klinische voordeel [9].
Conclusie Ondernemingen De RECIST criteria worden vaak gebruikt om de reactie in klinische beoordeling trials onderzoek naar nieuwe behandelingen voor solide tumoren. Echter, de RECIST criteria zijn onvolmaakt in precies meten van de tumor-respons en progressie, en derven in sommige situaties en met sommige vormen van kanker geneeswijze [10]. Om deze reden is het belangrijk om controversiële gevallen te melden dat artsen vaak worden geconfronteerd bij de uitvoering van fase II klinische studies. Wij geloven dat het redelijk is dat een fenomeen, zoals osteoblastische flare in de volgende versie van richtlijnen RECIST te worden beschouwd.
Verklaringen
Dankwoord
Schriftelijke toestemming werd verkregen van de patiënt voor de publicatie van de case report
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12885_2006_744_MOESM2_ESM.jpeg Authors' 12885_2006_744_MOESM1_ESM.tiff Auteurs originele bestand voor figuur 2 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteur (s) verklaren dat ze geen concurrerende belangen.

• Intraneurale uitzaaiing van maagcarcinoom leidt tot heupzenuw palsy
• [18F] Fluorodeoxyglucose accumulatie als een biologische marker van hypoxie status, maar niet glucose transport mogelijkheid in de maag cancer