Statiner och risken för magcancer i diabetespatienter

Statiner och risken för magcancer i diabetespatienter Bild Sammanfattning
Bakgrund
Flera studier har föreslagit en minskning cancerrisk i statin användare trots att bevisen är fortsatt svag för magcancer. Syftet med denna studie var att använda en exakt matchnings fall-kontroll design för att undersöka risken för magcancer i samband med användning av statiner i en kohort av patienter med diabetes.
Metoder Fodral definierades som patienter med incident magcancer identifierats av International Classification of Diseases 16,0 ~ 16,9 inspelade på Samsung Medical Center databas under perioden 1999-2008, åtminstone 6 månader efter den dag då diabetes koden. Varje magcancer fall patienten matchas med en kontrollpatient från diabetespatient registret i en 1: 1. Mode, blinda för patientresultat
Resultat Review, en total av 983 fall med magcancer och 983 kontroller utan magcancer, matchas av ålder och kön, ingick i analysen. Förekomsten av recept för varje statin var omvänt samband med gastric cancerrisk i ojusterade villkorad logistisk regressionsmodell (OR: 0,18; 95% CI: 0,14-0,24; P < 0,0001). Multivariat analys med hjälp av villkorad logistisk regression med Bonferroni korrigering mot aspirin visade en signifikant minskning av risken för magcancer i diabetespatienter med statin recept (OR: 0,21; 95% CI: 0,16-0,28; P < 0,0001). Efter justering för aspirin användning, var en längre statinanvändning i samband med minskad risk för magcancer, med statistisk signifikans (P < 0,0001).
Slutsatser
En stark invers samband sågs mellan risken för magcancer och statinanvändning hos diabetespatienter.
Nyckelord
Magcancer statiner Risk bakgrund
Gastric cancer är den vanligaste orsaken till cancerdöd worldwide, med en incidens på 18,9 /100.000 per år och en dödlighet på 14,7 /100.000 per år [1]. Det är också den vanligaste cancerformen typ i Korea. Trots den globala förekomsten av magcancer har sin kemoprevention varit relativt dåligt undersökta.
Flera stora epidemiologiska studier har visat den potentiella anti-tumöreffekten av statiner på olika solida tumörer. Statiner är syntetiska 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktashämmare som vanligen används läkemedel för behandling av hyperkolesterolemi. Statiner inhiberar det hastighetsbegränsande steget i mevalonat-vägen som producerar mevalonsyra, prekursorn för biosyntesen av isoprenoid molekyler såsom kolesterol, dolichol och ubikinon. Mevalonat-härledda prenyl grupper, farnesylpyrofosfat (FPP), och geranylgeranylpyrofosfat (GGPP) underlättar väsentliga intracellulära funktioner av olika proteiner såsom Ras och Rho [1-3]. En av de första storskaliga epidemiologiska studier, MECC (The Molecular Epidemiology of Colorectal Cancer) studie visade att användningen av statiner för mer än 5 år förknippad med en 47 procent relativ minskning av risken för kolorektal cancer, efter justering för andra kända riskfaktorer som ålder, kön, etnisk grupp, hyperkolesterolemi, historia av kolorektal cancer i en första gradens släkting, och nivån av vegetabiliska livsmedel [4]. Även om resultaten från dessa studier stöder hypotesen att statiner kan minska risken för cancer, övergripande resultaten från observationsstudier fortfarande osäkert, eftersom senare studier visade ingen signifikant samband mellan statiner och cancer förekomst [5].
Nyligen har flera intressanta studier har analyserat risken för cancer hos patienter med diabetes mellitus (DM) som var på statinbehandling. Bland dessa studier, Hong Kong har analyserat en DM kohort av 5,276 patienter och fann en minskad risk för cancer i icke-statin användare och samtidig närvaro av högt LDL-kolesterol [6]. Däremot statin icke-användare med låg LDL-kolesterol och albuminuri hade en 4,9-faldig risk för någon cancer jämfört med statin användare [6]. Samma forskargrupp visade också att statiner reducerad cancerrisk i patienter DM, potentiellt via normalisera hydroxymethylgutaryl-CoA-reduktas (HMGCR) och insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) signaleringsvägen [7]. Dessutom var statin användning i samband med en signifikant minskning av risken för hepatocellulär cancer bland DM patienter 38% [8]. För magcancer, visade en färsk metaanalys en potentiell skyddande effekt av statiner, med median risk-förhållandet för 0,59 (intervall 0,40-0,88) [9]. En kapslad fall kontroll studie rapporterade en oddskvot på 0,86 (95% CI, 0,72-1,02) för magcancer baserad 1.992 fall och 8,279 kontroller [10] con. Ändå bevisen förblir svag och inga storskaliga epidemiologiska studier har ännu gjorts för att specifikt analysera risken för magcancer och dess association med statin användning.
Vi åtog sig denna studie för att undersöka risken för magcancer i samband med användning av statiner som använder en exakt matchning fall-kontroll konstruktion kapslade i en kohort av patienter med diabetes. Vi undersökte också den potentiella sambandet mellan varaktigheten av statinanvändning och risken för magcancer.
Metoder
vi identifierade först en stor kohort av patienter med DM som behandlades på Samsung Medical Center. I denna studie var studie fall definieras som patienter som diagnostiserats med magcancer minst 6 månader efter den dag då diabetes koden. Gastric cancer identifierades av International Classification of Diseases 16.0 ~ 16.9 registrerats under perioden 1999 till 2008. Fall på Samsung Medical Center databas uteslöts om magcancer diagnostiserades strax efter eller före diagnosen diabetes: några mag cancerfall diagnostiserats inom sex månader efter diagnosen diabetes uteslöts från denna studie. Samtliga ingående fallen patologiskt eller cytologiskt diagnostiseras i vårt center. Varje magcancer fall patienten matchades med en kontrollpatient från diabetespatient registret, i en 1: 1 mode som var blind för behandlingsresultat. Matchande variabler var ålder (exakt) och kön på en indexdatum, vilket var den dag då magcancer diagnos för varje enskilt fall. Vi exkluderade patienter som inte hade någon recept post finns i vår databas eller de som följdes upp på vårt sjukhus för mindre än ett år.
Exponering för statiner
Statin recept samlades in från vår elektroniska recept registreringssystem. Statiner ingår simvastatin, atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin och cerivastatin. Vi samlade datum för fyllda recept, daglig dos, antal dagar levererade, och antalet tabletter per recept. I fall av statin som föreskrivs innan du besöker Samsung Medical Center, utnyttjade vi den elektroniska läkemedelsidentifikationssystemet vid vårt center, som identifierar drogen och dosen till sjukhus farmaceuter på samråd. Som en rutin, vi konsultera alla utanför receptbelagda läkemedel med sjukhus apotekare att kontrollera identifiering av droger. Vi samlade recept information om aspirin, nonstatin lipidsänkande läkemedel (kolestyramin, kolestipol och niacin) och triglycerider-sänkande läkemedel (klofibrat, fenofibrat, och gemfibrozil). Statin användare definierades som de som hade statin fyllda recept för minst 6 månader.
Validering Kliniska data
Alla slutenvård och öppenvård diagram på Samsung Medical Center, inklusive receptbelagda läkemedel systemet, finns för närvarande elektroniskt. Efter identifiering av fall och kontroller, var följande kliniska data som samlats in från den elektroniska journal systemet: datum för diagnos av magcancer, steg enligt AJCC 2002, Lauren klassificering (intestinala, diffus, och blandat), patologi, rökning (aldrig Statistisk rökare, rökare, ej markerad), plats och Helicobacter pylori
status.
analyser
Beskrivande data presenteras som medelvärden och proportioner, samt frekvens, för kontinuerliga data och kategoridata, respektive. För univariat analys var villkorad logistisk regressionsanalys används för att identifiera riskeffekten för magcancer grund av matchade data. Villkorlig multipel logistisk regressionsanalys användes för att detektera effekten av statinanvändning för magcancer efter justering för acetylsalicylsyra användning.
Vi undersökte statinlöptid effekt för magcancer som använder villkorad logistisk regression genom att utvärdera effekten av varaktigheten av statin recept som undersöktes i följande kategorier: 0,5 - 1,0 år, 1,0 - 1,5 år, 1,5 - 2,0 år, mer än 2,0 år. Den fyllda recept rekord för någon statin under den angivna tidsperioden inkluderade både på sjukhus recept och utanför sjukhus fyllde recept som anges i journalen systemet. Bonferroni korrigering användes för att korrigera inflations typ I fel på grund av multipel testning. För alla analyser, den signifikansnivå a priori var 0,05. Alla dataanalyser genomfördes med hjälp av SAS Software, version 9.1.3 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).
Denna studie har granskats och godkänts av Samsung Medical Center Institutional Review Board i enlighet med Helsingforsdeklarationen.
Resultat
diabetes kohort av 12,001 patienter som behandlades med Samsung Medical Center mellan 1999 och 2008 ingår 1,106 potentiellt lämpliga patienter i vilka magcancer (inklusive signetring cellscancer) identifierades under studieperioden. Av de 1106 patienter fick 123 patienter uteslutits från analysen på grund av bristande recept register eller otillräckliga kliniska data för magcancer. Således, 983 fall med magcancer och 983 kontroller utan magcancer, matchas av ålder och kön, ingick i den slutliga analysen. Samtliga patienter var av koreanska etnicitet. Medelåldern var 62,6 år i varje kohort och 76,5% av studiepopulationen var män (Tabell 1). På grund av den exakta matchade paret analys, fördelningarna av ålder och kön var identiska mellan de två kohorter. Uppgifterna recept för statiner och aspirin användning tillhandahålls i tabell 1. Den genomsnittliga tiden mellan den trätt i diabetes kohorten och datum för magcancer Index var 673 days.Table 1 Demografiska faktorer och fyllda receptuppgifter i fall med avancerad magsäcks cancer (AGC) och matchade kontroller
Variabler
AGC (n = 983)
Kontroll (n = 983)
N
%
vid N
%
Medelåldern åldern~~POS=HEADCOMP, y
62,6
62,6
Sex
Män i 752
76,5

752 76,5
Kvinnor
231
23,5
231
23,5
Statin användare
99
10,1
367
37,3
Atorvastatin
31
31.3
143
39.0
Simvastatin
27
27.3
67
18.2
Rosuvastatin
11
11.1
59
16.1
Pravastatin
12
12.1
48
13.1
Pitavastatin
4
4.0
18
4.9
Others
14
14.1
32
8.7
Statin exponeringstid (år) Review 0 - < 0,5
884
89,9
616
62,7
0,5-1,0
38
3,9
71
7,2
1,0-1,5
12
1,2
61
6,2
1,5 -
2,0 13
1,3
41
4,2 Hotel > 2,0
36
3,7
194
19,7
Aspirin
Ja
184
18,7
347
35,3
statin användning och risken för magcancer
förekomsten av recept för varje statin var omvänt samband med gastric cancerrisk i ojusterade villkorad logistisk regressionsmodell (OR: 0,18; 95% CI: 0,14-0,24; P < 0,0001; Tabell 2). Efter justering för en potentiell confounder (aspirin), förblev sambandet mellan statiner och minskad risk för magcancer signifikant (justerat OR för acetylsalicylsyra: 0,61; 95% CI: 0,48-0,77; Tabell 2). Multivariat analys med hjälp av villkorad logistisk regression med Bonferroni korrigering mot aspirin visade en signifikant minskning av risken för magcancer i diabetespatienter med statin recept (OR: 0,21; 95% CI: 0,16-0,28; P < 0,0001; Tabell 2). tabell 2 Effekt av statinanvändning på förekomsten av magsäckscancer hos diabetespatienter
Univariable analys
Variabler
Case
Kontroll
P-värde
OR (95% CI)
Statin använda
99
367 Hotel < 0,0001
0,183 (0,139-0,241) katalog Aspirin
184
347
< 0,0001
0,418 (0,337 till 0,518) katalog Andra lipidsänkande medel
154
221 Hotel < 0,0001
0,148 (0,073 till 0,297) katalog flerdimensionell analys
Case Variabel
kontroll
P-värdet
OR (95% CI) Review Statin användning
99
367 Hotel < 0,0001
0,211 (0,159 till 0,281) katalog Aspirin
184
347 Hotel < 0,0001
0,608 (0,478 till 0,773) katalog Andra lipidsänkande medel
154
221 Hotel < 0,0001
0,156 (0,073 till 0,337) katalog Villkorlig logistisk regressionsanalys användes
Villkorlig multipel logistisk regressionsanalys användes
* Förkortningar: ELLER
oddskvot
varaktighet... statinanvändning och risken för magcancer
Vi undersökte nästa effekten av varaktigheten av statinanvändning på gastric cancerrisk. Vi subgrouped patientkohorten enligt varaktighet statinanvändning. Multivariat analys använder villkorad logistisk regression, justerat för aspirin, visade en signifikant minskning av risken för magcancer i diabetespatienter i statin användargrupp jämfört med oexponerad grupp (tabell 3). Fängslande, patienter som hade en längre varaktighet av statin recept hade mer minskad risk för magcancer. Diabetespatienter med mindre än ett år av statin användning före den dag index hade en oddskvot (OR) av 0,45; Men patienter med statin användning av mer än 2 år hade en ELLER av 0,154 (95% KI: 0,09-0,26; P < 0,0001). Vi analyserade varaktighet statinanvändning och risken för magcancer genom att utföra en trendtest med användning av villkorlig logistisk regressionsanalys. Efter justering för aspirin, fann vi att en längre statinanvändning minskade risken för magcancer och skillnaden var statistiskt signifikant (P < 0,0001) .table 3 varaktighet statinanvändning och risken för magcancer hos diabetespatienter
univariable analys
variabel (Statin varaktighet)
Case
Kontroll
P-värde +
OR (95% CI) +
0,5-1,0
38
71 Hotel < 0,0001
0,375 (0,216 till 0,651) katalog 1,0-1,5
12
61 Hotel < 0,0001
0,138 (0,059-0,319) katalog 1,5-2,0
13
41 Hotel < 0,0001
0,152 (0,058 till 0,400) katalog ≥2.0
36
194 Hotel < 0,0001
0,132 (0,080 till 0,219) katalog variabelanalys
variabel (Statin varaktighet) Bild Case
kontroll
P-värdet
OR (95% CI) katalog 0,5-1,0
38
71
0.0016+
0,446 (0,252 till 0,790) +
1,0-1,5
12
61 Hotel < .0001+
0,143 (från 0,061 till 0,338) +
1,5-2,0
13
41 Hotel < .0001+
0,178 (0,067 till 0,474) +
≥2.0
36
194 Hotel < .0001+
0,154 (0,091 till 0,260) +
Aspirin
184
347 Hotel < 0,0001
0,618 (0,454 till 0,843) katalog Andra lipidsänkande medel
154
221 Hotel < . 0,0001
0,144 (0,053 till 0,392) Review (referenskategori: oexponerad grupp) katalog Villkorlig logistisk regressionsanalys användes
+;. Bonferroni korrigering användes för att justera inflations typ I fel på grund av multipel testning
(referenskategori: oexponerad grupp) katalog Villkorlig multipel logistisk regressionsanalys användes
+,... Multipel villkorad logistisk regression med Bonferroni korrigering
* Förkortningar:.. ELLER
odds ratio
statinanvändning och kliniska funktioner i magcancer
Bland de 983 fall med magcancer, 99 patienter hade börjat statinbehandling > 6 månader före diagnosen magcancer. Vi gjorde en ytterligare associationsanalys för att karakterisera de kliniska egenskaperna hos statinanvändare bland gastric cancerpatienter (tabell 4). Statin användning var inte signifikant associerade med rökning, Lauren klassificering, plats, eller närvaron av Helicobacter pylori
. Intressant andelen lokaliserad sjukdom var betydligt högre (81,8% jämfört med 74,0%, statin användare kontra icke-användare, P = 0,0400) i statinanvändare (81,8%) än hos icke-användare (74,0%) (P = 0,0400 ) (tabell 4). Dessutom var en trend mot gynnsam överlevnads resultatet tydligt i fläck användare jämfört med patienter som inte statinanvändarmagsäckscancer (5-års OS, 89,3% jämfört med 73,0%, statin användare vs.
icke-användare; P = 0,0873, Figur 1) .table 4 Statin användning i magcancer patienter
Variabler
Statin användare
Icke-Statin användare
pvalue
N
%
N
%
Sex
Män i 71
71,7
681

77,0 0,2365
Kvinnor
28
28,3
203
23,0
Lauren klassificering
Intestinal
22
22,2
283
33,8
0,1351
Diffus
67
67,7
518
61,9
Blandad 4
4,0
36
4,3
Saknas information
6
6,0
47
5,3
patologi
W /D adenokarcinom
26
26,3
142
16,0
0,1461 ( AdenoCa vs
signetring) Review M /D adenokarcinom
39
39,4
357
40,3
P /D adenokarcinom
21
21,2
251
28,3
Klackring ring~~POS=HEADCOMP cellscancer
13
13,1
134
15,4
Rökning
Never-rökare
51
51,5
391
44,2
0,3037
rökare
47
47,5
472
53,4
saknas information
en 1
21
2,4
plats
Cardia
6
6,1
51
5,8
Body ~ antrum
91
91,9
817
92,5
0,9660
Hel, multifokal 2
2,0
15
1,7
saknas information
0
0 1
0,1
Helicobacter Pylori
närvarande
44
44,4
331
37,4
0,1897
Frånvarande
41
41,4
405
45,8
Saknad information
14
14,2
148
16,7
Stage
Lokaliserad (stadium I /II)
81
81,8
642
72,6
0,0400
Avancerat (stadium III /IV) katalog 16
16,2
226
25,6
saknas uppgifter 2
2,0
16
1,8
* förkortningar: W /D
väl differentierade, M /D
måttligt differentierade, P /D
dåligt differentierade
Figur 1 överlevnad enligt statinanvändning..
Diskussionen Review, en potentiell fördel med statin användning har föreslagits för olika tumörtyper, inklusive kolorektal cancer [4, 11], multipelt myelom [12], prostatacancer, bröstcancer [13, 14], hepatocellulär cancer [ ,,,0],8], och lymfom [15]. Detta matchas fall-kontrollstudie utgör den första studien som visar att det finns en stark omvänd association mellan risken för magcancer och statinanvändning hos diabetespatienter. En trend mot starkare riskminskning sågs med längre varaktighet statin recept. Den riskminskning som observeras med statinanvändning var ca 78%, baserat på multivariat analys. Inga signifikanta korrelationer noterades mellan magcancer risk och recept för acetylsalicylsyra.
Emerging bevis stöder den potentiella rollen av statiner som cytostatika i flera tumörtyper. Statiner är syntetiska 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktashämmare och används gemensamt läkemedel för behandling av hyperkolesterolemi. I vår tidigare rapport visade vi att en låg lovastatin dos (motsvarande kardiovaskulär dos) inducerade G1 fas cellcykelstopp och cellåldrande via RhoA modulering i cancerceller [16]. Dessutom rapporterade vi resultat från en fas II-studie som kombinerade en hjärt-dos av simvastatin och standard FOLFIRI (irinotekan, infunderat 5-fluorouracil, leukovorin) som behandling för metastaserad kolorektal cancer [17]. Slutligen nyligen demonstrerade vi att tillsats av 0,2

• Primär gastric lymfom i en soldat yttrar sig som akut gastrointestinal bleeding
• Interleukin-23A är associerad med tumörtillväxt hos Helicobacter-pylori relaterade humant gastric cancer