Finns det någon fördel att kombinerad trastuzumab och kemoterapi i perioperativa inställning henne 2neu positiv lokaliserad magcancer?

Finns det någon fördel att kombinerad trastuzumab och kemoterapi i perioperativa inställning henne 2neu positiv lokaliserad magcancer? Bild Sammanfattning
Vi rapporterar här en 44-årig marockansk man med resektabelt magcancer med överuttryck av human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) genom immunhistokemi som behandlades med trastuzumab i kombination med kemoterapi i perioperativ miljö. Han fick 3 cykler av neoadjuvant kemoterapi bestående av trastuzumab, oxaliplatin och capecitabin. Efteråt fick han total gastrektomi med utökad D2 lymfkörtlar utan spleno-pankreatektomi. En patologisk fullständigt svar erhölls med en kombination av trastuzumab och oxaliplatin och capecitabin. Han fick ytterligare 3 cykler av trastuzumab innehållande regim postoperativt.
Vi drar slutsatsen att resektabelt gastric carcinoma med överuttryck av c-erbB-2-proteinet helst bör hanteras med perioperativ kombination av trastuzumab med kemoterapi. Ytterligare forskning för att utvärdera trastuzumab i kombination med kemoterapi i perioperativa och adjuvant behandling finns ett trängande behov.
Nyckelord
trastuzumab kemoterapi perioperativ magcancer resektion Bakgrund
Gastric cancer är den näst största orsaken till cancer associerade dödsfall världs bred. Kirurgi är fortfarande grunden för behandling för resectable cancer. Men med den uppmärksammade höga frekvensen av loco regionala och avlägsna återfall och relativt låg 5-års överlevnad för symtomatisk steg II-III och steg IV cancer (20-50% och 5-10%, respektive), har det funnits ett behov av att utveckla effektivare peri-operativa och adjuvant terapi för etapp II-IV sjukdom [1] och i vissa länder med en hög förekomst av magcancer (t.ex. Japan) screeningprogram har fastställts för påvisande av fas i resectable sjukdom som har en 90 % chans att 5-års överlevnad [1]. Perioperativ kemoterapi har visat sig orsaka tumörer ner iscensättning och förbättra överlevnaden hos patienter med resektabelt magsäckscancer [2]. Svar på neoadjuvant behandling är den viktigaste prediktorn för överlevnad efter botande resektion av magcancer [3, 4]. Mer nyligen flera nya metoder baserade på molekylär inriktning har också försökts inklusive användning av anti-VEGF [5], EGFR [6] eller HER2 [7] monoklonala antikroppar i kombination med kemoterapi. I detta fall rapport beskriver vi ett fall av neoadjuvant kemoterapi med trastuzumab-innehållande regim i magcancer. Vi diskuterar histopatologisk effekt och granska litteratur. Bild Case presentation
Vid slutet av april 2010 en frisk 44 år gammal marockanska hane utan medicinsk historia medgavs på vår institution för incoercible kräkningar med moelena. Han genomgick oesophageogastroduodenoscopy häxa visade en 3 cm gastric polypoides skador på mindre krökning proximalt angularis. Specimen Gastric biopsi visade en infiltrerande väl differentierad adenokarcinom. Tumöranalys för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) utfördes av HercepTest Ventana indikerar en stark komplett, basolateral membran reaktivitet i > 80% av tumörcellerna till förmån för 3+ immunohistokemi (IHC) infärgning (Figur 1). Staging workups, inklusive datortomografi (CT) scan av bröstet, buken och bäckenet visade en periferi och oregelbunden förtjockning fundic område anländer i kontakt med kropps bukspottkörteln utan infiltration tecknet utan loco regional lymfkörtel. Trifasisk (CT) avslöjade en lesion som inbegriper segmenten 4, 5 och 7 av levern. Det var centralt hypodense med perifer förbättring i artär fas tyder på en angiomatose skador eller sekundära lokaliseringar. Positron Emission Tomography-datortomografi var inte tillgänglig. Framför detta tvivel om leverskador, var endoskopisk ultraljud inte kvar och platinabaserad kemoterapi inklusive capecitabin (2000 mg /m 2 /j) po bud på dag ett till dag 14 plus oxaliplatin (130 mg /m 2 /j) på dag 1 gavs var 3 veckor. Trastuzumab (intravenöst, 8 mg /kg laddningsdos, sedan 6 mg /kg på dagarna 1-21 av varje cykel) påbörjades i slutet av maj 2010 och administreras concommittally med kemoterapi för tre cykler. Post datortomografi Utvärderingen visade en gastric partiellt svar med stabiliteten av leverskador. Lever Magnetic Resonance Imagery med diffusion teknik Syftet med atypiska hemangiom skada. Terapeutisk strategi omprövades och total gastrektomi med utökade D1.5 lymfkörtel dissektioner var Roux-en-Y esophagojejunostomygastric kirurgi praktiseras i augusti 2010. Före kirurgisk resektion avslöjade laparoskopi inga tecken på peritoneal karcinomatos eller metastaserande implantat. Patologisk undersökning av de kirurgiska provet indikerade ingen kvarvarande adenokarcinom men ärr på mindre krökning med fibros sträcker sig in i muscularis propria (Figur 2). Det fanns ingen tumör identifieras i 24 perigastric lymfkörtlar och 2 lymfknutor från porta hepatis. Han återhämtade sig uneventfully efter operationen, och fick ytterligare 3 cykler av kemoterapi bestående av trastuzumab, oxaliplatine. Efter gastrektomi, vår patienten presenterade aptitlöshet och kost problem. Viktigaste råd (att äta små, täta måltider) efter en gastrektomi föreslogs. Oralt capecitabin ersattes av intravenös perfusion av 5FU i 96 timmar. Sista cykeln av behandling gavs i november 2010. Han har varit sjukdomsfria efter avslutad kemoterapi. Vi har följt vår patientens hjärtfunktion med regelbunden utvärdering ekokardiografi, och finna inga tecken på hjärtsvikt. De vanligaste toxicitet var (grad 1) neuropati och hand-fot syndromet. För närvarande, är patienten under övervakning. Han genomgick regelbunden uppföljning med datortomografi. Han fick intramuskulär tillskott av vitamin B12. Han är vid god hälsa utan återfall i 15 månader. Figur 1 Immunhistokemisk undersökning av HER2-protein i biopsier prov före kemoterapi. Den väl differentierade adenokarcinomceller infiltrerat gastric under slemhinnan och Stark, komplett, basolateral membran reaktivitet i > 80% av tumörcellerna till förmån för överuttryckt HER2 (3+ genom HercepTest) på cellmembranet (immunoperoxidas fläck, 100 ×).
Figur 2 Mikroskopisk ställandet av de utskurna provet efter kemoterapi. Ingen återstående adenokarcinom hittades i den ursprungliga såriga adenokarcinom webbplats på mindre krökning. I stället var det helt ersatts av tät fibrös vävnad (hematoxylin eosin fläck, 100 ×).
Slutsats
HER2 protein överuttryck av immunohistokemi (IHC) och /eller erB2 genamplifiering genom in situ hybridisering upptäcktes i 4- 28% av mag- eller gastro-esofageal junction cancer (GOJ) [8]. HER2 /neu positivitet priser har rapporterats vara mer frekventa i magcancer intestinal typ (21,5%) än i diffust ventrikelcancer (2%) eller blandade typer (5%) [9]. De flesta studier har visat att HER2-överuttryckande gastric cancer var sämre prognos och har visat sig vara en oberoende prognostisk faktor [10]. Trastuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot HER2 med känd effekt hos patienter med HER2 + tidigt eller metastaserande bröstcancer. Resultat från den största studien hittills (ToGA prov) utvärdera tillägg av trastuzumab kemoterapi vid HER2-positiv avancerad ventrikelcancer (AGC) rapporterades vid 2009 American Society of Clinical Oncology (ASCO) möte [11]. Den Trastuzumab för ventrikelcancer (ToGA) studien är den första randomiserade fas III-studie som ger blivande information om HER2-positivitet priser i AGC. Studien inskrivna 3.883 patienter från 24 länder. En HER2-poängsystem modifierad från protokollet i bröstcancer användes: en poäng av IHC 3+ och /eller FISH-positiva definierades som HER2-positiv. Den modifierade HER2-poängsystem visade överensstämmelse mellan IHC och FISH resultat 87,5%. Vid bröstcancer flesta IHC 0/1 proven FISK negativt, men i ToGA kohorten, frekvensen av IHC 0/1 prov testa FISH positiva var nästan lika hög som IHC 2 /FISH-positiva prover (23% vs 26%) . Studien rapporterade en total HER2-positivitet hastighet av 22,1% utvärderas 3807 patienter. I ToGA studie på patienter med HER2-positiv gastroesofageal och magcancer (lokalt avancerad, återkommande eller metastaserande) randomiserades till att få Trastuzumab plus kemoterapi (5-fluorouracil eller capecitabin och cisplatin) q3w för 6 cykler eller enbart kemoterapi. Den primära slutpunkten var total överlevnad (OS); sekundära slutpunkter ingår totala svarsfrekvensen (ORR), progressionsfri överlevnad, tid till progression, varaktighet av respons, och säkerhet. Median OS förbättrades signifikant med Trastuzumab plus kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi: 13,5 jämfört med 11,1 månader, respektive (p = 0,0048, HR 0,74; 95% CI 0,60, 0,91). (ORR) var 47,3% i Trastuzumab plus kemoterapi armen och 34,5% för kemoterapiarmen (p = 0,0017). Denna första randomiserad studie undersöker anti-HER2 terapi i AGC visade att Trastuzumab plus kemoterapi är överlägsen enbart kemoterapi. OS fördelen visar att trastuzumab är en ny, effektiv och väl tolererad behandling för HER2-positiv AGC. Fördelen var ännu större i subgruppen med HER2 överuttryck (16% i det avskärmade befolkningen) enligt definitionen i IHC3 + eller IHC2 + bekräftas av positivt ISH-test [12]. Trastuzumab plus FP kemoterapi har blivit standardbehandling för patienter med HER2 + icke förbehandlat metastaserande adenokarcinom i magen eller GOJ cancer. MAGIC studien visade att patienter som behandlats med perioperativ epirubicin, cisplatin och 5-fluorouracil hade signifikant högre total överlevnad jämfört med patienter som behandlades med enbart kirurgi (5-års överlevnad: 36% för kemoterapi plus kirurgi jämfört med 23% för kirurgi). Vid tiden för operationen, de patienter som fick preoperativ kemoterapi hade signifikant mindre tumörstorlek och lägre stadium. Det fanns dock ingen patologisk fullständigt svar hos patienter som får preoperativ ECF i denna studie [2]. Den infunderat 5-FU i ECF regim ges kontinuerligt genom en venaccess, och förknippas med besvär och högre incidens av trombos och infektion. Dessutom kan cisplatin orsaka nefrotoxicitet, ototoxicitet, och svår kräkning. Fördelen för preoperativ kemoterapi noterades också i en fransk multicenterstudie där 224 patienter med potentiellt resectable stadium II eller högre adenocarcinom i magen (n = 55), GE korsning (n = 144) eller distala matstrupen (n = 25) var randomiserades till två till tre cykler av preoperativ kemoterapi (infunderat 5-FU 800 mg /m2 dagligen under fem dagar plus cisplatin 100 mg /m2 på dag 1 eller 2, var fjärde vecka) eller kirurgi enbart. I en slutrapport, patienter som genomgår neoadjuvant kemoterapi var betydligt mer benägna att genomgå R0 (mikroskopiskt komplett) resektion (87 kontra 74 procent), och det fanns en statistiskt signifikant trend mot färre pT3 /4 (58 mot 68 procent) och färre node- positiva tumörer (67 kontra 80 procent) som gynnade denna grupp också. hotell med en median 5,7-års uppföljning var neoadjuvant kemoterapi i samband med en betydande minskning 35 procent av risken för sjukdomsåterfall (fem år sjukdoms- överlevnad 34 mot 21 procent) och en betydande, 31 procent lägre risk för död (femårsöverlevnaden 38 mot 24 procent) [13]. REAL-2, en randomiserad studie på patienter med framskriden gastroesofageal cancer med två-för-två design, har visat 5-FU kan ersättas med capecitabin och cisplatin genom oxaliplatin i regimen av ECF utan att påverka effektiviteten [14]. Andra studier visar också att oxaliplatin kan ersätta cisplatin [15] och Capecitabine för 5-FU i kemoterapi dubletter [16], bevara effekt och erbjuder några toxicitets fördelar. En nyligen genomförd meta-analys har visat att Capecitabine är överlägsen infusion 5-FU för OS i doublet och triplett regimer för avancerad magsäckscancer [17]. Inledningsvis vår patienten ansågs metastaserande vid baslinjen och Trastuzumab baserad behandling mottogs som standardbehandling. Byte av oxaliplatin och Capecitabine baserades på ökad tolerans av utan effekt förlust i avancerad inställning. Lever ELDSMÄRKE skada visade i magnetresonansbilder ledde oss att ompröva sjukdomsstadium och föreslå botande terapeutisk strategi. Han fick total gastrektomi med utökade D1.5 lymfkörtel dissektioner visar patologisk fullständigt svar avsevärt påverkar återfall överlevnad, total överlevnad. Denna information observerades i lokalt invasiv bröstcancer. Resultaten av 3 stora fas III-studier (MD Anderson Cancer Center neoadjuvant trastuzumab rättegång, Neoadjuvant Herceptin [NOAH] rättegång, och den tyska Bröst Group /gynekologisk onkologi Study Group "GeparQuattro" trial) visade att, jämfört med enbart kemoterapi, neoadjuvant trastuzumab plus kemoterapi betydligt ökad patologiska kompletta svarsfrekvensen till så högt som 65%, förbättringar i sjukdomsfria, händelse fritt, och total överlevnad [17-19]. Men frågan som uppstod var varaktigheten av trastuzumab. Det är nödvändigt att hantera för 12 månader genom extrapolering från adjuvant bröstcancer eller att vara nöjda med 6 cykler i helhet ?. Svaret på denna fråga kräver en stor randomiserad fas III eller II-studie. Vårt fall illustrerar fallet med patologiska fullständigt svar efter neoadjuvant kemoterapi med trastuzumab-innehållande regim i en patient med lokalt magcancer överuttrycker HER2. Användningen av oxaliplatin och capecitabin i kombination med trastuzumab i denna inställning förblir experimentell, och helst bör endast övervägas inom ramen för en klinisk prövning. Därför är värt ytterligare undersökning rollen av trastuzumab som en del av perioperativ behandling. Tvärvetenskaplig utvärdering spelar en avgörande roll i hanteringen av dessa patienter.
Samtycke
Skriftligt informerat samtycke erhölls från patienten för offentliggörandet av detta fall rapport och eventuella tillhörande bilder. En kopia av det skriftliga samtycke är tillgängliga för granskning av Editor-in-Chief av denna tidskrift
Lista över förkortningar
HER2.
Human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2

GOJ
Gastro-Esophageal Junction
CT:
datortomografi
IHC:
immunohistokemi
AGC:
avancerad magsäckscancer
ASCO:
American Society of Clinical Oncology

ToGA
Trastuzumab för Gastric Cancer
OS:
överlevnad
ORR:
totala svarsfrekvensen.
förklaringar
författar~~POS=TRUNC original lämnat filer för Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt Författaroriginalfilen för figur 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt Författaroriginalfilen för figur 2 konkurrerande intressen
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

• Lyckad kombination kemoterapi med irinotekanhydroklorid och cisplatin för primär gastric liten cell carcinoma: rapport från en case
• Kliniska användbarheten av perioperativ staging laparoskopi för avancerad magsäcks cancer