C'è qualche vantaggio di combinazione con trastuzumab e chemioterapia in perioperatoria impostazione sua 2neu positivo adenocarcinoma gastrico localizzato?

C'è qualche vantaggio di combinazione con trastuzumab e chemioterapia in perioperatoria impostazione sua 2neu positivo adenocarcinoma gastrico localizzato?
Abstract
Riportiamo qui un 44-year-old man marocchino con resecabile adenocarcinoma gastrico con sovraespressione del fattore di crescita epidermico umano del recettore 2 (HER2) mediante immunoistochimica che è stato trattato con trastuzumab in combinazione con la chemioterapia in ambiente perioperatorio. Ha ricevuto 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante, comprensivi di trastuzumab, oxaliplatino e capecitabina. In seguito, ha ricevuto gastrectomia totale con linfoadenectomia estesa D2 senza spleno-pancreatectomia. Una risposta patologica completa è stata ottenuta con una combinazione di trastuzumab e oxaliplatino e capecitabina. Ha ricevuto altre 3 cicli di trastuzumab regime contenente dopo l'intervento.
Concludiamo che carcinoma gastrico operabile con sovraespressione della proteina c-erbB-2 dovrebbe idealmente essere gestito con la combinazione perioperatoria di trastuzumab alla chemioterapia. Ulteriori ricerche per valutare trastuzumab in combinazione con regimi chemioterapici nel perioperatorio e adiuvante è urgente.
Parole
trastuzumab chemioterapia perioperatoria gastrico adenocarcinoma resezione Sfondo
cancro gastrico è la seconda causa di cancro associato alla morte mondo- largo. La chirurgia rimane il cardine del trattamento per il cancro resecabile. Tuttavia, con l'alta frequenza nota di Loco recidive regionali e distanti e relativamente bassa sopravvivenza a 5 anni per sintomatica della fase II-III e cancro di stadio IV (20-50% e 5-10%, rispettivamente), vi è stata una necessità di sviluppare più efficaci terapie peri-operatorie e coadiuvanti per la malattia di stadio II-IV [1], in alcuni paesi con un'alta incidenza di cancro gastrico (come il Giappone) i programmi di screening sono stati stabiliti per la rilevazione di fase I resecabile malattia che ha un 90 % di possibilità di sopravvivenza a 5 anni [1]. la chemioterapia perioperatoria ha dimostrato di causare tumori giù stadiazione e migliorare la sopravvivenza nei pazienti con cancro gastrico operabile [2]. La risposta al trattamento neoadiuvante è il fattore predittivo più importante della sopravvivenza dopo resezione curativa del cancro gastrico [3, 4]. Più recentemente diversi nuovi approcci basati sul Targeting molecolare hanno anche state tentate compreso l'uso di anti-VEGF [5], EGFR [6] o HER2 [7] anticorpi monoclonali in combinazione con la chemioterapia. In questo caso clinico, si descrive un caso di chemioterapia neoadiuvante con regime contenente trastuzumab nel carcinoma gastrico. Si parlerà di effetto istopatologico e rivedere le letterature.
Cofanetto
Alla fine di aprile 2010 un sano 44 anni Maschio marocchino senza storia medica è stata ricoverata presso il nostro istituto per il vomito incoercibile con moelena. Ha subito strega oesophageogastroduodenoscopy ha mostrato un 3 cm polypoides gastrici lesioni sulla prossimale piccola curva a angularis. Campione gastrica biopsia ha rivelato un infiltrato adenocarcinoma ben differenziato. l'analisi tumorale per il fattore di crescita epidermico umano del recettore 2 (HER2) è stata eseguita da HercepTest Ventana indicando una forte completo, basolaterale reattività membranosa a > 80% delle cellule tumorali a favore di 3+ ​​immunoistochimica (IHC) colorazione (Figura 1). Messa in scena workups, tra cui la tomografia (CT) scansione computerizzata del torace, addome e pelvi ha mostrato un ispessimento zona fundica circonferenziale e irregolari che arrivano a contatto con pancreas corpo senza segno di infiltrazione senza loco linfonodi regionali. Triphasic (CT) ha rivelato una lesione coinvolge segmenti 4, 5 e 7 del fegato. Era in posizione centrale ipodensa con enhancement periferico in fase arteriosa suggerendo un lesioni angiomatose o localizzazioni secondarie. scansione Positron Emission Tomography-CT non era disponibile. Di fronte a questo dubbio lesioni epatiche, ecografia endoscopica non è stato mantenuto e regime chemioterapico a base di platino tra cui capecitabina (2000 mg /m 2 /j) PO bid il giorno 1 al giorno 14 e oxaliplatino (130 mg /m 2 /j) il giorno 1 sono stati dati ogni 3 settimane. Trastuzumab (per via endovenosa, 8 mg dose di carico /kg, quindi 6 mg /kg nei giorni 1-21 di ciascun ciclo) è stato avviato alla fine del maggio 2010 e somministrati concommittally con la chemioterapia per tre cicli. Messaggio CT scan di valutazione ha mostrato una risposta parziale gastrica con la stabilità delle lesioni epatiche. Epatica Imagery Risonanza Magnetica con la tecnica di diffusione obiettivo di atipico lesione emangioma. strategia terapeutica è stato riconsiderato e gastrectomia totale con estesi dissezioni dei nodi linfatici D1.5, chirurgia esophagojejunostomygastric Roux-en-Y è stata praticata nel mese di agosto 2010. Prima di resezione chirurgica, la laparoscopia ha mostrato segni di carcinosi peritoneale o impianti metastatico. esame patologico del pezzo operatorio ha indicato alcuna adenocarcinoma residua ma cicatrice sulla piccola curva con fibrosi si estende in muscolare propria (Figura 2). Non c'erano tumore individuato in 24 linfonodi perigastrici e 2 linfonodi da Porta hepatis. Ha recuperato senza complicazioni dopo l'intervento chirurgico, e ha ricevuto più di 3 cicli di chemioterapia, comprensivi di trastuzumab, oxaliplatino. Dopo gastrectomia, il nostro paziente ha presentato la perdita di appetito, e problemi alimentari. consiglio più importante (di mangiare piccoli pasti frequenti) a seguito di una gastrectomia è stata proposta. Capecitabina orale è stato sostituito mediante perfusione endovenosa di 5FU per 96 ore. Ultimo ciclo di trattamento è stato dato nel novembre 2010. E 'rimasto libero da malattia dopo il completamento della chemioterapia. Abbiamo monitorato la funzionalità cardiaca del nostro paziente con valutazione periodica ecocardiogramma, e trovare nessuna evidenza di insufficienza cardiaca. La maggior parte delle tossicità comuni erano (grado 1) la neuropatia e la sindrome mano-piede. Attualmente, il paziente è sotto sorveglianza. Ha subito un follow-up periodico con TAC. Ha ricevuto la supplementazione di vitamina B12 per via intramuscolare. E 'in buona salute senza recidiva per 15 mesi. Figura 1 studio immunoistochimico di proteina HER2 nel campione biopsiati prima della chemioterapia. Le cellule di adenocarcinoma ben differenziati infiltrati sub mucosa gastrica e Strong completo, basolaterale reattività membranosa a > 80% delle cellule tumorali a favore di sopra espresso HER2 (3+ da HercepTest) sulla membrana cellulare (immunoperossidasi macchia, 100 ×).
Figura 2 constatazione microscopico di campione resecati dopo la chemioterapia. No adenocarcinoma residuo è stato trovato nel sito originale adenocarcinoma ulcerata sulla piccola curva. Invece, è stato completamente sostituito da tessuto fibroso denso (ematossilina eosina, 100 ×).
Conclusione
proteina HER2 oltre espressione mediante immunoistochimica (IHC) e /o amplificazione genica erB2 l'ibridazione in situ è ​​stata rilevata nel 4- Il 28% dei tumori di derivazione gastrici o gastro-esofageo (GOJ) [8]. /Neu positività tassi di HER2 sono stati segnalati per essere più frequente nel tipo intestinale cancro gastrico (21,5%) rispetto al carcinoma gastrico diffuso (2%) o tipi misti (5%) [9]. La maggior parte degli studi hanno dimostrato che i tumori gastrici HER2-iperespressione erano prognosi peggiore e hanno dimostrato di essere un fattore prognostico indipendente [10]. Trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro HER2 con efficacia nota in pazienti con HER2 + presto o metastatico cancro al seno. I risultati del più grande studio fino ad oggi (processo ToGA) per valutare l'aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia nel carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo (AGC) sono stati segnalati al Meeting 2009 dell'American Society Clinical Oncology (ASCO) [11]. Il Trastuzumab per il cancro gastrico (ToGA) di prova è il primo studio randomizzato di Fase III che fornisce informazioni prospettiche sui tassi di HER2-positività in AGC. Lo studio ha arruolato 3.883 pazienti provenienti da 24 paesi. Un sistema di HER2-scoring modificata dal protocollo di cancro al seno è stato utilizzato: un punteggio di IHC 3+ e /o FISH positivo è stato definito come HER2 positivo. Il sistema di punteggio HER2-modificato ha mostrato concordanza tra i risultati IHC e FISH di 87,5%. Nel carcinoma mammario maggior parte IHC 0/1 campioni sono FISH negativo, ma, nella coorte ToGA, la frequenza di IHC 0/1 campioni di test FISH positivo è quasi alto come IHC 2 /FISH-positivi campioni (23% vs. 26%) . Lo studio ha riportato un tasso di HER2-positività complessiva del 22,1% valutato da 3807 pazienti. Nello studio ToGA, i pazienti con gastroesofageo HER2-positivi e adenocarcinoma gastrico (localmente avanzato, recidivante o metastatico) sono stati randomizzati a ricevere trastuzumab più chemioterapia (5-fluorouracile o capecitabina e cisplatino) q3w per 6 cicli o chemioterapia da sola. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS); Gli endpoint secondari includevano tasso complessivo di risposta (ORR), la sopravvivenza libera da progressione, tempo alla progressione, la durata della risposta, e la sicurezza. OS mediana è stata significativamente migliorata con trastuzumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia: 13.5 vs 11.1 mesi, rispettivamente (p = 0,0048; HR 0,74; 95% CI 0.60, 0.91). (ORR) è stata del 47,3% nel braccio di trastuzumab più chemioterapia e 34,5% nel braccio chemioterapia (p = 0,0017). Questo primo studio randomizzato indagare terapia anti-HER2 in AGC ha dimostrato che trastuzumab più chemioterapia è superiore alla sola chemioterapia. Il vantaggio OS indica che trastuzumab è un trattamento nuovo, efficace e ben tollerato per AGC HER2-positive. Il beneficio è stato ancora maggiore nel sottogruppo con iperespressione di HER2 (16% della popolazione schermato) come definito dalla IHC3 + o + IHC2 confermato da test di ISH positivo [12]. Trastuzumab più chemioterapia FP è diventato il trattamento standard per i pazienti con HER2 + adenocarcinoma non pretrattati metastatico dello stomaco o il cancro GOJ. Il processo MAGIC mostrato che i pazienti trattati con epirubicina perioperatoria, cisplatino e 5-fluorouracile avevano sopravvivenza globale significativamente più alto rispetto ai pazienti trattati con sola chirurgia (sopravvivenza a 5 anni: 36% per la chemioterapia più un intervento chirurgico contro il 23% per la chirurgia). Al momento dell'intervento, i pazienti sottoposti a chemioterapia preoperatoria era significativamente più piccola dimensione del tumore e stadio inferiore. Tuttavia, non vi è stata alcuna risposta patologica completa nei pazienti trattati con preoperatoria ECF in questo studio [2]. L'infusione 5-FU in regime ECF è dato continuamente attraverso un dispositivo di accesso venoso, ed è associata ad disagi e maggiore incidenza di trombosi e infezioni. Inoltre, cisplatino può causare nefrotossicità, ototossicità, e grave vomito. Il vantaggio per la chemioterapia pre-operatoria è stato anche osservato in uno studio multicentrico francese in cui 224 pazienti con stadio potenzialmente resecabile II o superiore adenocarcinoma dello stomaco (n = 55), giunzione GE (n = 144) o nell'esofago distale (n = 25) sono stati assegnati in modo casuale a due o tre cicli di chemioterapia preoperatoria (5-FU infusionale 800 mg /m2 al giorno per cinque giorni più cisplatino 100 mg /m2 al giorno 1 o 2, ogni quattro settimane) o la sola chirurgia. In una relazione finale, i pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante erano significativamente più probabilità di subire R0 (microscopicamente completa) la resezione (87 contro 74 per cento), e c'è stata una tendenza statisticamente insignificante verso meno pT3 /4 (58 contro 68 per cento) e meno node- I tumori positivi (67 contro 80 per cento) che hanno favorito questo gruppo pure.
con una mediana 5,7 anni di follow-up, la chemioterapia neoadiuvante è stato associato ad una significativa riduzione del 35 per cento del rischio di recidiva della malattia (di cinque anni da malattia la sopravvivenza libera 34 contro 21 per cento) e un significativo, il 31 per cento più basso rischio di morte (sopravvivenza a cinque anni 38 contro 24 per cento) [13]. REALE-2, uno studio randomizzato in pazienti con cancro avanzato gastroesofageo utilizzando due a due progettazione, ha mostrato 5-FU può essere sostituito da capecitabina e cisplatino per oxaliplatino nel regime di ECF senza compromettere l'efficacia [14]. Altri studi mostrano anche che oxaliplatino può essere sostituito per cisplatino [15] e Capecitabina per 5-FU in doppietti chemioterapia [16], conservando l'efficacia e offrendo alcuni vantaggi di tossicità. Una recente meta-analisi ha mostrato che la capecitabina è superiore al infuso 5-FU per OS all'interno di regimi doppietto e tripletta per il cancro gastrico avanzato [17]. Inizialmente il nostro paziente è stato considerato metastatico al basale e regime basato Trastuzumab è stato ricevuto come trattamento standard. Sostituzione di oxaliplatino e capecitabina si è basata su una maggiore tolleranza di senza perdita di efficacia in impostazioni avanzate. Epatica emangioma lesione ha mostrato nelle immagini di risonanza magnetica ci ha portato a riconsiderare stadio della malattia e proporre strategia terapeutica curativa. Ha ricevuto gastrectomia totale con estesi dissezioni nodo D1.5 linfa che mostrano la risposta patologica completa in modo significativo che influenzano la sopravvivenza libera da recidiva, la sopravvivenza globale. Questa informazione è stata osservata nel tumore della mammella localmente invasivo. I risultati di 3 grandi studi di fase III (il processo neoadiuvante trastuzumab MD Anderson Cancer Center, il neoadiuvante Herceptin [NOAH] di prova, e il gruppo Seno tedesco /Gynecologic Oncology Group Study prova "GeparQuattro") hanno dimostrato che, rispetto alla sola chemioterapia, neoadiuvante trastuzumab più chemioterapia è aumentato in modo significativo i tassi di risposta patologica completa ad un massimo di 65%, i miglioramenti in libera da malattia, evento-libera, e la sopravvivenza globale [17-19]. Tuttavia, la questione che si poneva era la durata di trastuzumab. è necessario gestire per 12 mesi per estrapolazione da cancro al seno adiuvante o ad accontentarsi di 6 cicli in totalità ?. La risposta a questa domanda richiede un grande studio randomizzato di fase III o II. Il nostro caso illustra il caso di risposta patologica completa dopo chemioterapia neoadiuvante con regime contenente trastuzumab in un paziente con cancro gastrico localmente sopra esprimono HER2. L'uso di oxaliplatino e capecitabina in combinazione con trastuzumab in questa impostazione rimane sperimentale, e idealmente dovrebbe essere presa in considerazione solo nel contesto di una sperimentazione clinica. Pertanto, il ruolo di trastuzumab come parte della terapia perioperatoria vale ulteriori indagini. la valutazione multidisciplinare gioca un ruolo cruciale nella gestione di questi pazienti.
Consenso
consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente per la pubblicazione di questo caso clinico e le immagini di accompagnamento. Una copia del consenso scritto è disponibile per la revisione da parte Editor-in-Chief di questa rivista
Elenco delle abbreviazioni
HER2:.
Fattore di crescita epidermico umano del recettore 2

GOJ:
gastro-esofageo Junction
CT:
tomografia computerizzata
IHC:
immunoistochimica
AGC:
avanzato cancro gastrico
ASCO:
American Society of Clinical Oncology

Toga:
Trastuzumab per il cancro gastrico
OS:
sopravvivenza complessiva
ORR:
Tasso di risposta complessiva.
Dichiarazioni
degli autori originali presentate file per le immagini
di seguito sono riportati i link ai file degli autori originali inviati per le immagini. 'file originale per la figura 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt Autori 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt autori file originale per gli interessi figura 2 Competere
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

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