Is er een voordeel aan het gecombineerde trastuzumab en chemotherapie in perioperatieve instelling haar 2neu positieve gelokaliseerde adenocarcinoom van de maag?

Is er een voordeel aan het gecombineerde trastuzumab en chemotherapie in perioperatieve instelling haar 2neu positieve gelokaliseerde adenocarcinoom van de maag?
De abstracte Wij rapporteren hier een 44-jarige Marokkaanse man met een resectabel adenocarcinoom met overexpressie van humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) door immunohistochemie die met trastuzumab werd behandeld in combinatie met chemotherapie in perioperatieve setting. Hij kreeg 3 cycli van neoadjuvante chemotherapie, bestaande uit trastuzumab, oxaliplatin en capecitabine. Daarna kreeg hij een totale gastrectomie met uitgebreide D2 lymfadenectomie zonder spleno-pancreatectomy. Een pathologische volledige respons werd verkregen met een combinatie van trastuzumab en oxaliplatin en capecitabine. Hij ontving 3 cycli trastuzumab bevattend regime postoperatief.
Wij concluderen dat resectabel maagcarcinoom met overexpressie van het c-erbB-2 eiwit idealiter worden beheerd met perioperatieve combinatie trastuzumab met chemotherapie. Verder onderzoek naar de trastuzumab geëvalueerd in combinatie met chemotherapie in de peri-operatieve en adjuvante behandeling is dringend nodig.
Sleutelwoorden
trastuzumab chemotherapie perioperatieve adenocarcinoom resectie Achtergrond
Maagkanker is de tweede grootste oorzaak van kanker overlijden in verband wereld- breed. Chirurgie blijft de steunpilaar van de behandeling voor de resectable kanker. Maar met de bekende hoge frequentie van loco regionale en verre recidieven en relatief lage 5-jaars overleving voor de symptomatische fase II-III en Fase IV kanker (20-50% en 5-10%, respectievelijk), is er een behoefte aan de ontwikkeling geweest effectiever peri-operatieve en adjuvante therapie voor fase II-IV ziekte [1] en in sommige landen met een hoge incidentie van maagkanker (zoals Japan) screeningsprogramma's zijn vastgesteld voor de detectie van fase I operabele ziekte, die een 90 heeft % kans op overleving van 5 jaar [1]. Perioperatieve chemotherapie is aangetoond dat tumor benedenoorzaak staging en verbeteren overleving bij patiënten met resectabel maagcarcinoom [2]. Respons op neoadjuvante behandeling is de meest belangrijke voorspeller van overleving na curatieve resectie van maagkanker [3, 4]. Meer recentelijk zijn ook geprobeerd verschillende nieuwe benaderingen voor moleculaire targeting inclusief het gebruik van anti-VEGF [5], EGFR [6] of HER2 [7] monoklonale antilichamen in combinatie met chemotherapie. In dit geval rapport beschrijven we een geval van neoadjuvante chemotherapie met trastuzumab-bevattende regime bij maagkanker. We bespreken histopathologische effect en bekijk de literatuur.
Case presentatie
Aan het eind april 2010 een gezonde 44 jaar oude Marokkaanse man zonder medische geschiedenis werd bij onze instelling voor incoercible braken met moelena toegelaten. Hij onderging oesophageogastroduodenoscopy heks toonde een 3-cm gastric polypoides laesies op de mindere kromming proximale naar angularis. Specimen maag biopsie bleek een infiltrerend goed gedifferentieerd adenocarcinoom. Tumor-analyse voor humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) werd uitgevoerd door HercepTest Ventana wijst op een sterke volledige, basolaterale membraanreactiviteit in > 80% van de tumorcellen vóór 3+ immunohistochemie (IHC) kleuring (figuur 1). Staging workups, met inbegrip van computertomografie (CT) scan van de borst, buik en bekken liet een omtrek en onregelmatige verdikking fundic gebied aankomen in contact met het lichaam van de alvleesklier zonder infiltratie teken zonder loco regionale lymfeklieren. Triphasic (CT) onthulde een laesie met segmenten 4, 5 en 7 van de lever. Het was centraal hypodense met perifere verbetering in de arteriële fase duidt op een angiomatose laesies of secundaire lokalisatie. Positron Emissie Tomografie-CT-scan was niet beschikbaar. Aan de voorzijde van deze twijfel over de lever laesies, werd endoscopische echografie niet bewaard en platina gebaseerde chemotherapie regime waaronder capecitabine (2000 mg /m 2 /j) po bod op dag 1 tot dag 14 plus oxaliplatine (130 mg /m 2 /j) op dag 1 werden elke 3 weken gegeven. Trastuzumab (intraveneus, 8 mg kg oplaaddosis /en 6 mg /kg op dagen 1-21 van elke cyclus) werd begonnen aan het einde van mei 2010 en concommittally toegediend in combinatie met chemotherapie voor drie cycli. Bericht CT-scan evaluatie bleek een maag gedeeltelijke respons met de stabiliteit van de lever laesies. Gestoorde Magnetic Resonance Imagery met diffusie-techniek doelstelling van atypische hemangioom laesie. Therapeutische strategie werd herzien en de totale gastrectomie met uitgebreide D1.5 lymfklierdissecties werd Roux-en-Y esophagojejunostomygastric chirurgie beoefend in augustus 2010. Voorafgaand aan chirurgische resectie, laparoscopie leverde geen bewijs voor peritoneale carcinomatosa of gemetastaseerde implantaten. Pathologisch onderzoek van het chirurgische monster aangegeven geen overblijvende adenocarcinoom maar litteken op kleinere kromming met fibrose uitstrekt in muscularis propria (figuur 2). Er waren geen tumor vastgesteld in 24 perigastric lymfeklieren en 2 lymfeklieren van porta hepatis. Hij herstelde uneventfully na de operatie, en kreeg 3 cycli van chemotherapie, bestaande uit trastuzumab, oxaliplatine. Na gastrectomy, onze patiënt gepresenteerd verlies van eetlust, en dieet problemen. Belangrijkste advies (om te eten kleine, frequente maaltijden) na een gastrectomie werd voorgesteld. Capecitabine oraal werd vervangen door intraveneuze perfusie van 5FU gedurende 96 uur. Laatste behandelingscyclus werd gegeven in november 2010. Hij is na voltooiing van de chemotherapie ziektevrij bleven. We hebben de hartfunctie van onze patiënt met een periodieke evaluatie echocardiogram gecontroleerd, en vind geen bewijs van hartfalen. De meest voorkomende toxiciteiten waren (graad 1) neuropathie en hand-foot syndroom. Momenteel is de patiënt gemonitord. Hij onderging periodieke follow-up met een CT-scan. Hij ontving intramusculaire supplementatie van vitamine B12. Hij is in goede gezondheid zonder recidief 15 maanden. Figuur 1 Immunohistochemische studie van HER2-eiwit in biopsie specimen voor de chemotherapie. De goed gedifferentieerd adenocarcinoom cellen geïnfiltreerd de maag sub-slijmvlies en Strong compleet, basolaterale membraanreactiviteit in > 80% van de tumorcellen vóór HER2 overexpressie (3+ HercepTest) op de celmembraan (immunoperoxidase kleuring, x 100).
Figuur 2 microscopische vaststelling van de resectiepreparaat na chemotherapie. Geen resterende adenocarcinoom werd gevonden in de oorspronkelijke zwerende adenocarcinoom site op mindere kromming. In plaats daarvan werd het volledig vervangen door dichte bindweefsel (hematoxyline eosine vlek, 100 ×).
Conclusie
HER2-eiwit overexpressie door immunohistochemie (IHC) en /of ERB2 genamplificatie door in situ hybridisatie werd in 4- gedetecteerd 28% van maag- of gastro-oesofageale overgang kankers (GOJ) [8]. HER2 /neu positiviteit gemeld vaker in Type intestinale maagkanker (21,5%) dan in diffuse maagkanker (2%) of gemengde types (5%) te zijn [9]. De meeste studies hebben aangetoond dat HER2 overexpressie maagkanker waren slechtere prognose en is aangetoond dat een onafhankelijke prognostische factor [10] zijn. Trastuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen HER2 met bekende werkzaamheid bij patiënten met HER2 vroege of metastatische borstkanker. De resultaten van de grootste studie tot nu toe (ToGA trial) evaluatie van de toevoeging van trastuzumab aan chemotherapie bij HER2-positieve gevorderde maagkanker (AGC) werden gemeld op de 2009 American Society of Clinical Oncology (ASCO) vergadering [11]. De Trastuzumab voor maagkanker (ToGA) studie is de eerste gerandomiseerde fase III trial verstrekken van toekomstgerichte informatie over HER2-positiviteit prijzen voor AGC. De trial geïncludeerd 3883 patiënten uit 24 landen. Een HER2-scoring systeem gewijzigd ten opzichte van het protocol bij borstkanker werd gebruikt: een score van IHC 3+ en /of FISH positief werd gedefinieerd als HER2 positief. De gewijzigde HER2-scoresysteem toonde overeenstemming tussen IHC en FISH resultaten van 87,5%. Bij borstkanker meeste IHC 0/1 monsters FISH negatief maar in het ToGA cohort, de frequentie van IHC 0/1 monsters testen FISH positief bijna even hoog als IHC 2 was /VIS-positieve monsters (23% vs. 26%) . De studie meldde een algehele HER2-positiviteit tarief van 22,1% beoordeeld op basis van 3807 patiënten. In de ToGA proef, patiënten met HER2-positieve en gastro-adenocarcinoom van de maag (lokaal gevorderde, terugkerende of uitgezaaide) werden gerandomiseerd naar Trastuzumab plus chemotherapie (5-fluorouracil of capecitabine en cisplatine) q3w ontvangen gedurende 6 cycli of chemotherapie alleen. Het primaire eindpunt was de totale overleving (OS); secundaire eindpunten waren totale responspercentage (ORR), progressievrije overleving, tijd tot progressie, duur van de respons, en veiligheid. De mediane OS was significant verbeterd met trastuzumab plus chemotherapie vergeleken met chemotherapie alleen: respectievelijk 13,5 versus 11,1 maanden (p = 0,0048; HR 0,74; 95% CI 0,60, 0,91). (ORR) was 47,3% in de Trastuzumab plus chemotherapie-arm en 34,5% in de chemotherapie arm (p = 0,0017). Deze eerste gerandomiseerde trial onderzoeken van anti-HER2 therapie bij AGC bleek dat Trastuzumab plus chemotherapie is superieur aan chemotherapie alleen. OS voordeel geeft aan dat trastuzumab is een nieuwe, effectieve en goed verdragen behandeling van HER2-positieve AGC. Het voordeel nog groter in de subgroep met HER2 overexpressie (16% van de gescreende) zoals gedefinieerd bij IHC3 + of + IHC2 bevestigd door positieve ISH-test [12]. Trastuzumab plus FP chemotherapie is een effectieve behandelingsmethode voor patiënten met HER2 + niet-voorbehandeld metastatische adenocarcinoom van de maag of GOJ kanker. De MAGIC studie toonde aan dat patiënten behandeld met PO epirubicine, cisplatine en 5-fluorouracil significant hogere algehele overleving vergeleken met patiënten behandeld met chirurgie alleen (5-jaars overleving: 36% chemotherapie plus chirurgie vs. 23% voor chirurgie). Op het moment van de operatie, de patiënten die preoperatieve chemotherapie significant kleiner tumorgrootte en onderste trap. Er was echter geen pathologische complete respons bij patiënten die preoperatieve ECF in deze studie [2]. Het infuus toegediend 5-FU in de ECF regime wordt continu gegeven door middel van een veneuze toegang apparaat, en wordt geassocieerd met overlast en hogere incidentie van trombose en infecties. Bovendien cisplatina kunnen nefrotoxiciteit, ototoxiciteit, en ernstige braken veroorzaken. Het voordeel voor preoperatieve chemotherapie werd ook opgemerkt in een Franse multicenter trial waarin 224 patiënten met een potentieel resectabel stadium II of hoger adenocarcinoom van de maag (n = 55), GE knooppunt (n = 144) of distale slokdarm (n = 25) waren gerandomiseerd 02:58 cycli preoperatieve chemotherapie (infuus toegediend 5-FU 800 mg /dag gedurende vijf dagen plus cisplatine 100 mg /m2 op dag 1 of 2, elke vier weken m2) of chirurgie alleen. In een eindrapport, patiënten die neoadjuvante chemotherapie ondergaan waren significant meer kans om R0 (microscopisch compleet) resectie (87 versus 74 procent) ondergaan, en er was een statistisch niet significant trend naar minder pT3 /4 (58 versus 68 procent) en minder node positieve tumoren (67 versus 80 procent) dat deze groep voorkeur ook. hotels met een mediaan 5,7 jaar follow-up, was neoadjuvant chemotherapie geassocieerd met een significante 35 procent reductie van het risico op terugkeer van de ziekte (van vijf jaar ziekte- vrije overleving 34 versus 21 procent) en een significante 31 procent lager risico op overlijden (vijf-jaars overleving 38 versus 24 procent) [13]. REAL-2, een gerandomiseerde studie bij patiënten met gevorderde kanker gastro middels twee aan twee ontwerp heeft aangetoond 5-FU kan worden vervangen door capecitabine en cisplatin oxaliplatin door het regime van ECF zonder dat de werkzaamheid [14]. Andere studies tonen ook aan dat oxaliplatine kunnen vervangen cisplatine [15] en Capecitabine voor 5-FU in chemotherapie doubletten [16], behouden werkzaamheid, en enige toxiciteit voordelen. Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat Capecitabine superieur is aan 5-FU voor OS toegediend binnen doublet en triplet regimes voor gevorderde maagkanker [17]. In eerste instantie onze patiënt werd uitgezaaide bij aanvang beschouwd en Trastuzumab gebaseerd regime werd ontvangen als standaard behandeling. Vervanging van oxaliplatin en Capecitabine was gebaseerd op verhoogde tolerantie van de werkzaamheid zonder verlies in geavanceerde instelling. Leverinsufficiëntie hemangioom laesie toonde in magnetische resonantie beeldvorming leidde ons te heroverwegen ziektestadium en voorstellen curatieve therapeutische strategie. Hij ontving een totale gastrectomie met uitgebreide D1.5 lymfklierdissecties tonen pathologische complete respons aanzienlijk beïnvloeden van recidief-vrije overleving, de totale overleving. Deze informatie werd waargenomen bij lokaal invasieve borstkanker. De resultaten van de 3 grote fase III studies (het MD Anderson Cancer Center neoadjuvant trastuzumab proef, de Neoadjuvante Herceptin [NOAH] proef, en de Duitse Breast Group /Gynaecologische Oncologie Study Group "GeparQuattro" trial) toonden aan dat, in vergelijking met chemotherapie alleen, neoadjuvante trastuzumab plus chemotherapie aanzienlijk toegenomen pathologische volledige respons zo hoog als 65%, verbetering van de ziekte-vrije, event-vrij, en de algehele overleving [17-19]. Maar de vraag die ontstond was de duur van trastuzumab. is het noodzakelijk om te beheren voor 12 maanden door extrapolatie van adjuvante borstkanker of tevreden te zijn met 6 cycli in totaliteit ?. Het antwoord op deze vraag vereist een grote gerandomiseerde fase III of II studie. Ons geval illustreert bij pathologische complete respons na neoadjuvante chemotherapie met trastuzumab bevattende behandeling bij een patiënt met lokaal maagkanker overexpressie van HER2. Het gebruik van oxaliplatin en capecitabine in combinatie met trastuzumab in deze instelling blijft experimentele en idealiter alleen in de context van een klinische proef beschouwd. Daarom is de rol van trastuzumab als onderdeel van PO therapie waard verder onderzoek. Multidisciplinaire evaluatie speelt een cruciale rol in het beheer van deze patiënten.
Toestemming
schriftelijke toestemming is verkregen van de patiënt voor de publicatie van deze zaak verslag en eventuele begeleidende beelden. Een kopie van de schriftelijke toestemming is beschikbaar voor beoordeling door de Editor-in-Chief van dit tijdschrift Nederlands Lijst van afkortingen
HER2.
Menselijke epidermale groeifactor receptor 2

GOJ:
Gastro-oesofageale Junction
CT:
computertomografie
IHC:
immunohistochemie
AGC:
gevorderde maagkanker
ASCO:
American Society of Clinical Oncology

ToGA:
Trastuzumab voor maagkanker
OS:
Totale overleving
ORR:
totale respons.
verklaringen
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt Authors' 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt Auteurs originele bestand voor figuur 2 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen.

• Succesvolle combinatie chemotherapie met irinotecan hydrochloride en cisplatine voor primair maag-kleincellig longcarcinoom: verslag van een case
• Klinische bruikbaarheid van perioperatieve staging laparoscopie voor gevorderde maagkanker