Gibt es einen Vorteil für den kombinierten Trastuzumab und Chemotherapie in der perioperativen ihr 2neu positive lokalisierte Adenokarzinom des Magens Einstellung?

Gibt es einen Vorteil für den kombinierten Trastuzumab und Chemotherapie in der perioperativen ihre 2neu positive lokalisierten Adenokarzinom des Magens?
Zusammenfassung
Wir berichten hier über eine Einstellung 44-jährige Marokkaner mit resektablen Adenokarzinom des Magens mit Überexpression von humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) durch Immunhistochemie, die mit Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie in perioperativen behandelt wurde. Er erhielt drei Zyklen von neoadjuvante Chemotherapie bestehend aus Trastuzumab, Oxaliplatin und Capecitabin. Danach erhielt er den gesamten Magen mit erweiterten D2 Lymphadenektomie ohne spleno-Pankreatektomie. Eine pathologisch komplette Remission wurde mit einer Kombination aus Trastuzumab und Oxaliplatin und Capecitabin erhalten. Er erhielt drei weitere Zyklen von Trastuzumab haltigen Therapie postoperativ.
Wir schließen daraus, dass resectable Magenkarzinom mit Überexpression des c-erbB-2-Protein im Idealfall mit perioperative Kombination von Trastuzumab mit einer Chemotherapie behandelt werden sollte. Weitere Forschung Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie in der perioperativen und adjuvanten Therapie zu bewerten dringend benötigt wird.
Schlüsselwörter Trastuzumab Chemotherapie perioperative Adenokarzinom des Magens Resektion hintergrund und Magenkrebs ist die zweitgrößte Ursache von Krebs Tod welt breit. Chirurgie bleibt die Hauptstütze der Behandlung für die resectable Krebs. Jedoch mit der erwähnten hohen Frequenz von loco regionale und entfernte Rezidive und relativ niedrigen 5-Jahres-Überleben für die symptomatische Stadium II-III und Stufe IV Krebs (20-50% bzw. 5-10%, respectively), hat es ein Bedürfnis, zu entwickeln, effektiver perioperativen und adjuvante Therapien für die Stufe II-IV-Krankheit [1] und in einigen Ländern mit einer hohen Inzidenz von Magenkrebs (wie Japan) Screening-Programme für den Nachweis von Bühne eingerichtet wurden resectable I-Krankheit, die eine 90 hat % Wahrscheinlichkeit von 5-Jahres-Überlebenszeit [1]. Perioperative Chemotherapie hat sich gezeigt, Tumor, verursacht durch Staging und verbessern das Überleben bei Patienten mit resektablen Magenkrebs [2]. Antwort auf eine neoadjuvante Behandlung ist der wichtigste Prädiktor für das Überleben nach kurativer Resektion von Magenkrebs [3, 4]. In jüngerer Zeit mehrere über molekulare Targeting zugrunde, neue Ansätze auch einschließlich der Verwendung von anti-VEGF versucht worden [5], EGFR [6] oder HER2 [7] monoklonalen Antikörper in Kombination mit Chemotherapie. In diesem Fall Bericht beschreiben wir einen Fall von neoadjuvante Chemotherapie mit Trastuzumab-haltigen Therapie bei Magenkrebs. Wir diskutieren histopathologische Wirkung und überprüfen Sie die Literaturen.
Fall Präsentation
Am Ende April 2010 eine gesunde 44 Jahre alt Marokkanische männlich ohne medizinische Geschichte wurde mit moelena an unserem Institut für incoercible Erbrechen zugelassen. Er unterzog sich oesophageogastroduodenoscopy Hexe, die eine 3-cm Magen polypoides Läsionen auf der kleinen Krümmung proximal zeigte angularis. Proben Magen-Biopsie ergab eine Infiltration gut differenziertes Adenokarzinom. Tumor-Analyse für den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) wurde durch HercepTest Ventana führte eine starke vollständig, basolateralen membranöse Reaktivität in >anzeigt; 80% der Tumorzellen für 3+ Immunhistochemie (IHC) Färbung (Abbildung 1). Staging Aufarbeitungen, einschließlich der Computertomographie (CT) der Brust, zeigte Bauch und Becken eine umlaufende und unregelmäßige Verdickung Fundus Bereich der Ankunft in Kontakt mit Körper Bauchspeicheldrüse ohne Infiltration Zeichen ohne Lok regionalen Lymphknoten. Triphasic (CT) ergab eine Läsion denen Segmente 4, 5 und 7 der Leber. Es war zentral hypodens mit peripheren Erweiterung in der arteriellen Phase eine Angiomatose Läsionen oder sekundären Lokalisierungen hindeutet. Positronen-Emissions-Tomographie-CT-Scan nicht zur Verfügung stand. Vor diesem Zweifel an Leberläsionen wurde endoskopische Ultraschall nicht beibehalten und auf Platinbasis Chemotherapie einschließlich Capecitabin (2000 mg /m 2 /j) po Gebot am Tag 1 bis Tag 14 plus Oxaliplatin (130 mg /m 2 /j) am Tag 1 wurden alle 3 Wochen gegeben. Trastuzumab (intravenös, 8 mg /kg Belastungsdosis, dann 6 mg /kg an den Tagen 1-21 von jedem Zyklus) wurde am Ende Mai 2010 begonnen und concommittally mit einer Chemotherapie für die drei Zyklen verabreicht. Beitrag CT-Scan Auswertung zeigte eine Magen partielles Ansprechen mit der Stabilität von Leberläsionen. Leber Magnetic Resonance Imagery mit Diffusionstechnik Ziel der atypischen Hämangiom Läsion. Therapeutische Strategie neu überdacht wurde und den gesamten Magen mit erweiterten D1.5 Lymphknoten Dissektion, Roux-en-Y esophagojejunostomygastric Chirurgie wurde im August 2010 vor der chirurgischen Resektion praktiziert, Laparoskopie ergaben keine Hinweise auf Peritonealkarzinose oder metastasierendem Implantate. Die pathologische Untersuchung der chirurgischen Probe zeigte keine Rest Adenokarzinom aber Narbe auf geringerer Krümmung mit Fibrose in Muscularis propria erstreckt (Abbildung 2). Es gab in 24 perigastrischen Lymphknoten und 2 Lymphknoten von porta hepatis identifiziert kein Tumor. Er erholte sich ereignislos nach der Operation, und erhielt drei weitere Zyklen Chemotherapie bestehend aus Trastuzumab, Oxaliplatine. Nach Gastrektomie, unsere Patientin Appetitlosigkeit und Ernährungsprobleme. Die wichtigsten Ratschläge (zu essen häufig kleine Mahlzeiten) im Anschluss an eine Gastrektomie vorgeschlagen wurde. Oral Capecitabine wurde 96 Stunden lang durch intravenöse Perfusion von 5FU ersetzt. Letzte Zyklus der Behandlung wurde im November 2010 gegeben Er ist frei von Krankheit nach Abschluss der Chemotherapie geblieben ist. Wir haben unsere Patienten die Herzfunktion mit periodischen Echokardiogramm Auswertung überwacht und keine Anzeichen von Herzinsuffizienz finden. Die häufigsten Toxizitäten waren (Grad 1) Neuropathie und Hand-Fuß-Syndrom. Derzeit ist der Patient unter Überwachung. Er unterzog sich regelmäßige Follow-up mit CT-Scan. Er erhielt eine intramuskuläre Gabe von Vitamin B12. Er ist bei guter Gesundheit ohne Wiederholung für 15 Monate. Abbildung 1 immunhistochemischen Studie des HER2-Proteins in biopsiert Probe vor der Chemotherapie. Die gut differenziertes Adenokarzinom Zellen infiltriert die Magen-sub-Schleimhaut und stark und vollständig, basolateralen membranöse Reaktivität in > 80% der Tumorzellen zugunsten der überexprimiert HER2 (3+ durch HercepTest) auf der Zellmembran (Immunperoxidase-Färbung, 100 ×).
Figur 2 Mikroskopische Befund des resezierten Probe nach einer Chemotherapie. Kein Rest Adenokarzinom wurde in der ursprünglichen vereitert Adenokarzinom Website auf geringerer Krümmung gefunden. Stattdessen wurde es durch dichte Fasergewebe (Hämatoxylin Eosin-Färbung, 100 ×) vollständig ersetzt.
Schlussfolgerung
Protein HER2-Überexpression durch Immunhistochemie (IHC) und /oder ERB2 Genamplifikation durch in situ Hybridisierung nachgewiesen in 4- 28% der Magen-oder Magen-und Speiseröhren-Kreuzung Krebserkrankungen (GOJ) [8]. HER2 /neu-Positivität Raten berichtet wurden häufiger in intestinalen Typ Magenkrebs zu sein (21,5%) als in diffuse Magenkrebs (2%) oder Mischtypen (5%) [9]. Die meisten Studien haben gezeigt, dass HER2-überexprimierenden Magenkrebs waren schlechtere Prognose gezeigt und wurden ein unabhängiger prognostischer Faktor erwiesen [10]. Trastuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen HER2 mit bekannten Wirksamkeit bei Patienten mit HER2 + früh oder metastasierendem Brustkrebs. Die Ergebnisse der größten Studie bisher (ToGA-Studie) die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie bei fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs (AGC) wurden auf der 2009 American Society of Clinical Oncology (ASCO) [11] Auswertung berichtet. Die Trastuzumab für Magenkrebs (ToGA) Studie ist die erste Studie III randomisierte Phase prospektiven Informationen über HER2-Positivität Raten in AGC bereitstellt. In die Studie wurden 3.883 Patienten aus 24 Ländern. Ein HER2-Scoring-System aus dem Protokoll bei Brustkrebs modifiziert wurde verwendet: eine Punktzahl von IHC 3+ und /oder FISH positiv als HER2-positivem definiert wurde. Das modifizierte HER2-Scoring-System zeigte Übereinstimmung zwischen IHC und FISH-Ergebnisse von 87,5%. Bei Brustkrebs meisten IHC 0/1 Proben sind FISH negativ, aber in der ToGA Kohorte, die Häufigkeit der IHC 0/1 Proben positive Test FISH als IHC 2 /FISH-positiven Proben (23% vs. 26%) fast so hoch war . Die Studie berichtet eine Gesamt Behandlung von HER2-Positivität Rate von 22,1% von 3807 Patienten ausgewertet. In der ToGA-Studie wurden Patienten mit HER2-positivem gastro-Adenokarzinom des Magens und (lokal fortgeschrittenem, rezidiviertem oder metastasiertem) randomisiert Trastuzumab erhalten plus Chemotherapie (5-Fluorouracil oder Capecitabin und Cisplatin) q3w für 6 Zyklen oder Chemotherapie allein. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS); sekundäre Endpunkte waren Gesamtansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben, Zeit bis zur Progression, die Dauer des Ansprechens und Sicherheit. Median OS wurde deutlich verbessert mit Trastuzumab plus Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein: 13,5 vs. 11,1 Monate, bzw. (p = 0,0048; HR 0,74, 95% CI 0,60, 0,91). (ORR) war 47,3% in der Trastuzumab plus Chemotherapie Arm und 34,5% in der Chemotherapie-Arm (p = 0,0017). Diese erste randomisierte Studie Anti-HER2-Therapie in AGC Untersuchung zeigte, dass Trastuzumab plus Chemotherapie überlegen ist allein auf die Chemotherapie. Der OS-Vorteil zeigt an, dass Trastuzumab ist eine neue, effektive und gut verträgliche Behandlung für HER2-positive AGC. Der Vorteil war noch größer in der Subgruppe mit HER2-Überexpression (16% der untersuchte Bevölkerung), wie definiert durch IHC3 + oder IHC2 + durch positive ISH-Test bestätigt [12]. Trastuzumab und FP Chemotherapie hat die Standard-Behandlung für Patienten mit HER2 + nicht vorbehandelten metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder GOJ Krebs werden. Die MAGIC-Studie hat gezeigt, dass mit Perioperative Epirubicin behandelten Patienten, Cisplatin und 5-Fluorouracil signifikant höhere Gesamtüberlebenszeit hatten die Patienten im Vergleich zu allein mit einer Operation behandelt (5-Jahres-Überleben: 36% für die Chemotherapie plus Chirurgie gegenüber 23% für die Chirurgie). Zum Zeitpunkt der Operation hatten die Patienten eine präoperative Chemotherapie erhielten, signifikant kleiner Tumorgröße und der unteren Stufe. Jedoch gab es kein pathologischer vollständige Reaktion bei Patienten präoperativ ECF in dieser Studie [2] zu erhalten. Die infusional 5-FU in der ECF-Regime wird kontinuierlich durch eine Venenzugangsvorrichtung gegeben und mit Unannehmlichkeiten und höhere Inzidenz von Thrombosen und Infektion assoziiert. Cisplatin kann ferner dazu führen, Nephrotoxizität, Ototoxizität und schwerer Emesis. Der Vorteil für die präoperative Chemotherapie wurde auch in einer Französisch multizentrische Studie, in der 224 Patienten mit potenziell resektablen Stadium II oder höher Adenokarzinom des Magens (n ​​= 55), Anschlussstelle GE (n = 144) oder distalen Ösophagus (n = 25) wurden zur Kenntnis genommen randomisiert auf zwei bis drei Zyklen der präoperative Chemotherapie (intravenös verabreichtem 5-FU 800 mg /m2 täglich für fünf Tage plus Cisplatin 100 mg /m2 am Tag 1 oder 2, alle vier Wochen) allein oder Chirurgie. In einem Abschlussbericht wurden die Patienten eine neoadjuvante Chemotherapie signifikant häufiger R0 (mikroskopisch komplett) Resektion unterzogen (87 gegenüber 74 Prozent), und es gab einen statistisch unbedeutenden Trend zu weniger pT3 /4 (58 gegenüber 68 Prozent) und weniger node- positiven Tumoren (67 gegenüber 80 Prozent), die diese Gruppe als auch begünstigt.
mit einem Median 5,7-Jahres-Follow-up wurde eine neoadjuvante Chemotherapie mit einer signifikanten 35-prozentige Reduktion des Rezidivrisiko (fünf-Jahres-krankheits- assoziiert freie Überleben 34 gegenüber 21 Prozent) und eine signifikante 31 Prozent geringeres Risiko des Todes (fünf-Jahres-Überleben 38 gegenüber 24 Prozent) [13]. REAL-2, einer randomisierten Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem gastroösophagealen Krebs mit Hilfe von zwei-mal-zwei-Design, hat 5-FU gezeigt kann, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen durch Capecitabin und Cisplatin von Oxaliplatin in der Therapie von ECF ersetzt werden [14]. Andere Studien zeigen auch, dass Oxaliplatin für Cisplatin [15] und Capecitabine für 5-FU in der Chemotherapie Dubletten [16] ersetzt werden, die Wirksamkeit zu erhalten und einige Toxizität Vorteile bieten. Eine aktuelle Meta-Analyse hat gezeigt, dass Capecitabin überlegen ist 5-FU für OS in Wams und Triplett-Regime für fortgeschrittenem Magenkrebs zu infundiert [17]. Ursprünglich war unsere Patienten zu Beginn der Studie metastasierendem betrachtet und Trastuzumab basierten Regime wurde als Standardbehandlung erhalten. Die Substitution von Oxaliplatin und Capecitabin wurde auf eine erhöhte Toleranz der in die erweiterten Einstellungen ohne Wirksamkeitsverlust basiert. Leber Hämangiom Läsion zeigte in Magnetresonanztomographie führte uns Krankheitsstadium zu überdenken und kurative therapeutische Strategie vorzuschlagen. Er erhielt den gesamten Magen mit erweiterten D1.5 Lymphknoten Dissektion zeigt pathologische komplette Response signifikant beeinflussen das rezidivfreie Überleben, das Gesamtüberleben. Diese Informationen wurden in lokal invasiven Brustkrebs beobachtet. Die Ergebnisse der drei großen Phase-III-Studien (die MD Anderson Cancer Center neoadjuvante Trastuzumab-Studie, die neoadjuvante Herceptin [NOAH] Studie und der German Breast Group /Gynecologic Oncology Study Group "GeparQuattro" trial) gezeigt, dass im Vergleich zur Chemotherapie allein, neoadjuvante Trastuzumab plus Chemotherapie signifikant kompletten pathologischen Response-Raten so hoch wie 65%, Verbesserung der krankheitsfreien, ereignisfreie und Gesamtüberleben [17-19] erhöht. die Frage jedoch, die entstanden war die Dauer der Trastuzumab. ist es notwendig, für 12 Monate durch Extrapolation von einer adjuvanten Brustkrebs oder zufrieden zu sein mit 6 Zyklen in ihrer Gesamtheit zu verwalten ?. Die Antwort auf diese Frage erfordert eine große randomisierte Phase-III oder II-Studie. Unser Fall zeigt den Fall von pathologischen vollständiges Ansprechen nach neoadjuvanter Chemotherapie mit Trastuzumab-haltigen Therapie bei einem Patienten mit lokal Magenkrebs über HER2 exprimierenden. Die Verwendung von Oxaliplatin und Capecitabin in Kombination mit Trastuzumab in dieser Einstellung bleibt experimental, und idealerweise sollte nur im Rahmen einer klinischen Studie in Betracht gezogen werden. Daher ist die Rolle von Trastuzumab als Teil der perioperativen Therapie eine weitere Untersuchung wert. Multidisziplinäre Bewertung spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung dieser Patienten.
Zustimmung
Eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten für die Veröffentlichung des vorliegenden Falles Bericht und etwaige begleitende Bilder erhalten. Eine Kopie der schriftlichen Zustimmung ist zur Überprüfung durch den Editor-in-Chief der Zeitschrift verfügbar
Liste der Abkürzungen
HER2.
Humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2

RvJ:
Gastro-Ösophagus-Junction
CT:
Computertomographie
IHC:
Immunhistochemie
AGC:
fortgeschrittenem Magenkarzinom
ASCO:
American Society of Clinical Oncology

ToGA:
Trastuzumab für Magenkrebs
OS:
Gesamtüberlebenszeit
ORR:
Insgesamt Frequenzanpassung.
Erklärungen
Autoren Original vorgelegt Dateien für Bilder
Nachfolgend finden Sie die Links zu den Autoren ursprünglich eingereichten Dateien für Bilder. 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt Autoren Originaldatei für Abbildung 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt Autoren Originaldatei für Abbildung 2 Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

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