Existe alguma vantagem para trastuzumab combinados e quimioterapia em perioperatório colocando sua adenocarcinoma gástrico localizada 2neu positivo?

Existe alguma vantagem para trastuzumab combinados e quimioterapia em perioperatório colocando sua adenocarcinoma gástrico localizada 2neu positiva?
Abstract
Nós relatamos aqui um marroquino de 44 anos de idade com adenocarcinoma gástrico ressecável com superexpressão do receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) por imuno-histoquímica, que foi tratada com trastuzumab em combinação com quimioterapia em ambiente perioperatório. Recebeu 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante consistindo de trastuzumab, oxaliplatina, e capecitabina. Depois, ele recebeu gastrectomia total com estendido linfadenectomia D2 sem espleno-pancreatectomia. Uma resposta patológica completa foi obtida com uma combinação de trastuzumab e oxaliplatina e capecitabina. Ele recebeu mais 3 ciclos de trastuzumab contendo regime pós-operatório.
Concluímos que o carcinoma gástrico e operável com sobre-expressão da proteína c-erbB-2 devem, idealmente, ser controlada com a combinação perioperatória de trastuzumab com quimioterapia. Mais pesquisas para avaliar trastuzumab em combinação com regimes de quimioterapia no perioperatório e adjuvante é urgentemente necessário.
Palavras-chave
trastuzumab quimioterapia perioperatório fundo gástrico adenocarcinoma ressecção
O câncer gástrico é a segunda maior causa de câncer associado mundialmente morte Largo. A cirurgia continua a ser o pilar do tratamento para o câncer de ressecável. No entanto, com a alta freqüência notável de loco recorrências regionais e distantes e relativamente baixa sobrevida em 5 anos para o câncer de Estágio IV (20-50% e 5-10%, respectivamente) sintomática Fase II-III e, tem havido uma necessidade de desenvolver terapias peri-operatório e adjuvantes mais eficazes para a doença do estágio II-IV [1] e em alguns países com uma elevada incidência de câncer gástrico (como o Japão) programas de rastreio foram estabelecidas para a detecção de Fase I ressecável doença que tem um 90 % de chance de sobrevida em 5 anos [1]. quimioterapia perioperatória foi mostrado para causar tumor baixo estadiamento e melhorar a sobrevivência em pacientes com câncer gástrico resectable [2]. A resposta ao tratamento neoadjuvante é o mais importante preditor de sobrevivência após a ressecção curativa de câncer gástrico [3, 4]. Mais recentemente várias abordagens novas com base na segmentação molecular também têm sido tentadas incluindo a utilização de anticorpos anti-VEGF [5], de EGFR [6] ou HER2 [7] Os anticorpos monoclonais combinadas com quimioterapia. Neste relato de caso, descrevemos um caso de quimioterapia neoadjuvante com esquema contendo trastuzumab no câncer gástrico. Discutimos efeito histopatológico e avaliar as literaturas.
Caso apresentação
No final de abril de 2010, um homem marroquino 44 anos saudável sem história médica foi internado em nossa instituição para vômito incoercível com moelena. Ele foi submetido a bruxa oesophageogastroduodenoscopy mostrou a 3 cm lesões gástricas polypoides no proximal curvatura menor para angularis. Espécime gástrica biópsia revelou um adenocarcinoma bem diferenciado infiltração. análise do tumor para o receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) foi realizada por Ventana HercepTest indicando uma forte reactividade completa, basolateral membranosa em > 80% das células de tumor em favor de 3+ imuno-histoquímica (IHC) coloração (Figura 1). Staging workups, incluindo digitalização de tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdome e pelve mostrou um espessamento área fúndica circunferencial e irregular chegar em contato com pâncreas corpo sem sinal de infiltração sem loco linfonodo regional. Trifásico (CT) revelou uma lesão envolvendo segmentos 4, 5 e 7 do fígado. Foi centralmente hipodensa com realce periférico na fase arterial, sugerindo uma lesão angiomatose ou localizações secundárias. varredura Positron Emission Tomography-CT não estava disponível. Na frente desta dúvida sobre lesões hepáticas, ultrassonografia endoscópica não foi mantida e regime de platina quimioterapia baseada incluindo capecitabina (2000 mg /m 2 /j) lance po no dia 1 ao dia 14 mais oxaliplatina (130 mg /m 2 /j) no dia 1, foi dado a cada 3 semanas. O trastuzumab (por via intravenosa, de 8 mg /kg de dose de carga, seguida de 6 mg /kg nos dias 1-21) de cada ciclo foi iniciado no final de Maio de 2010 e administrada concommittally com quimioterapia, durante três ciclos. Pós CT avaliação exame mostrou uma resposta parcial gástrica com a estabilidade de lesões hepáticas. Hepática Imagery Ressonância Magnética com objectivo técnica de difusão de lesão hemangioma atípico. estratégia terapêutica foi reconsiderada e gastrectomia total com dissecção do nó D1.5 linfáticos alargados, a cirurgia esophagojejunostomygastric Roux-en-Y foi praticado em agosto de 2010. Antes de ressecção cirúrgica, laparoscopia revelou nenhuma evidência de carcinomatose peritoneal ou implantes metastáticos. O exame anatomopatológico da peça cirúrgica não indicou adenocarcinoma residual, mas cicatriz na curvatura menor com fibrose estendendo-se para muscular própria (Figura 2). Não houve tumor identificado em 24 linfonodos perigastric e 2 linfonodos de porta hepática. Ele se recuperou sem intercorrências após a cirurgia, e recebeu mais 3 ciclos de quimioterapia consistindo de trastuzumab, oxaliplatina. Após gastrectomia, a paciente apresentou perda de apetite e problemas alimentares. conselho mais importante (para comer refeições pequenas e freqüentes) após uma gastrectomia foi proposto. Capecitabina oral foi substituído por perfusão intravenosa de 5-FU durante 96 horas. Último ciclo do tratamento foi dado em novembro de 2010. Ele permaneceu livre da doença após o término da quimioterapia. Acompanhámos a função cardíaca do nosso paciente com avaliação periódica ecocardiograma, e não encontrar nenhuma evidência de insuficiência cardíaca. A maioria das toxicidades comuns foram (1 ano) neuropatia e síndrome mão-pé. Atualmente, a paciente está sob monitoramento. Ele foi submetido a acompanhamento periódico com tomografia computadorizada. Ele recebeu a suplementação de vitamina B12 por via intramuscular. Ele está em boa saúde, sem recorrência durante 15 meses. Figura 1 estudo imuno-histoquímica da proteína HER2 em amostras provenientes de biópsias antes da quimioterapia. As células de adenocarcinoma bem diferenciados infiltrado na sub mucosa gástrica e completa Strong, reactividade membranoso basolateral em > 80% das células de tumor em favor de mais de HER2 (3+ expressa por HercepTest) sobre a membrana da célula (coloração com imunoperoxidase, 100 ×).
Figura 2 achado microscópico da amostra ressecados após a quimioterapia. Nenhuma adenocarcinoma residual foi encontrado no adenocarcinoma local ulcerado original na curvatura menor. Em vez disso, ele foi completamente substituído por tecido fibroso denso (eosina hematoxilina, 100 ×).
Conclusão
proteína HER2 sobre a expressão por imuno-histoquimica (IHC) e /ou amplificação do gene ERB2 por hibridação in situ no foi detectado em 4- 28% dos cânceres de junção gástricas ou gastro-esofágico (GOJ) [8]. /Neu taxas de positividade HER2 tem sido relatada como sendo mais frequente no cancro gástrico tipo intestinal (21,5%) do que no cancro gástrico difuso (2%) ou tipos mistos (5%) [9]. A maioria dos estudos têm mostrado que os cancros gástricos sobre-expressam HER2 foram pior prognóstico e foi demonstrado ser um factor independente de prognóstico [10]. Trastuzumab um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra HER2 com eficácia conhecida em pacientes com HER2 + precoce ou cancro da mama metastático. Os resultados do maior estudo até à data (trial ToGA) avaliar a adição de trastuzumab à quimioterapia em avançado cancro gástrico HER2-positivo (AGC) foram relatados na reunião 2009 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) [11]. O Trastuzumab para o cancro gástrico julgamento (ToGA) é o primeiro ensaio randomizado Fase III fornecendo informação prospectiva sobre as taxas de positividade HER2 em AGC. O estudo incluiu 3.883 pacientes de 24 países. Um sistema de HER2-de pontuação modificado a partir do protocolo no cancro da mama foi usado: uma pontuação de IHC 3+ e /ou FISH positiva foi definida como HER2 positivo. O sistema de HER2-de pontuação modificado mostrou concordância entre os resultados de IHC e FISH de 87,5%. No cancro da mama a maioria das amostras IHC 0/1 são FISH negativo, mas, na coorte de toga, a frequência de IHC 0/1 amostras teste FISH positivo foi quase tão alto quanto IHC 2 /FISH-positivos amostras (23% vs. 26%) . O estudo relatou uma taxa de positividade HER2 global de 22,1% avaliada a partir de 3807 pacientes. No ensaio de toga, pacientes com gastroesofágico HER2-positivo e adenocarcinoma gástrico (localmente avançado, recorrente ou metastático) foram randomizados para receber Trastuzumab mais quimioterapia (5-fluorouracil ou capecitabina e cisplatina) q3w durante 6 ciclos ou quimioterapia sozinha. O desfecho primário foi a sobrevida global (OS); desfechos secundários incluíram a taxa de resposta global (TRG), sobrevida livre de progressão, tempo de progressão, duração da resposta, e segurança. OS mediana foi significativamente melhorada com Trastuzumab mais quimioterapia em comparação com quimioterapia sozinha: 13,5 vs. 11,1 meses, respectivamente (p = 0,0048; HR 0,74; IC 95% 0,60, 0,91). (TGR) foi de 47,3% no Trastuzumab acrescido braço quimioterapia e 34,5% no grupo de quimioterapia (p = 0,0017). Este primeiro estudo randomizado investigando a terapia anti-HER2 na AGC mostrou que Trastuzumab mais quimioterapia é superior à quimioterapia sozinha. O benefício OS indica que o trastuzumab é um novo tratamento, eficaz e bem tolerado para o AGC HER2-positivos. O benefício foi ainda maior no subgrupo com sobreexpressão de Her2 (16% da população examinada), tal como definido por IHC3 + ou + IHC2 confirmada por teste positivo ISH [12]. Trastuzumab mais FP quimioterapia se tornou o tratamento padrão para pacientes com HER2 + adenocarcinoma metastático sem pré-tratamento do cancro do estômago ou GOJ. O julgamento MAGIC mostrou que pacientes tratados com epirubicina perioperatória, cisplatina e 5-fluorouracil teve significativamente maior sobrevida global em comparação com os doentes tratados apenas com cirurgia (5 anos de sobrevivência: 36% para a quimioterapia além de cirurgia vs. 23% para a cirurgia). No momento da cirurgia, os pacientes que receberam quimioterapia pré-operatória teve o tamanho do tumor significativamente menor e estágio inferior. No entanto, não houve uma resposta patológica completa em doentes que receberam pré-operatória ECF neste estudo [2]. A infusão de 5-FU no regime ECF é administrado continuamente por meio de um dispositivo de acesso venoso, e está associada com inconvenientes e maior incidência de trombose e infecção. Além disso, pode causar nefrotoxicidade da cisplatina, ototoxicidade, e emese grave. O benefício para a quimioterapia pré-operatória também foi observado em um estudo multicêntrico francês em que 224 pacientes com estágio potencialmente ressecável II ou superior adenocarcinoma do estômago (n = 55), junção GE (n = 144) ou no esôfago distal (n = 25) foram atribuídos aleatoriamente a dois ou três ciclos de quimioterapia pré-operatória (infusão de 5-FU 800 mg /m2 por dia, durante cinco dias mais cisplatina 100 mg /m2 no dia 1 ou 2, de quatro em quatro semanas), ou cirurgia sozinha. Em um relatório final, os pacientes submetidos a quimioterapia neoadjuvante foram significativamente mais propensos a sofrer R0 (microscopicamente completa) ressecção (87 contra 74 por cento), e houve uma tendência estatisticamente insignificante para menos pT3 /4 (58 contra 68 por cento) e menos Nó- tumores positivos (67 versus 80 por cento) que favoreceram este grupo também.
com uma média de 5,7 anos de acompanhamento, a quimioterapia neoadjuvante foi associada com uma redução de 35 por cento significativa no risco de recorrência da doença (de cinco anos doença- sobrevida livre 34 versus 21 por cento) e uma significativa, 31 por cento menor risco de morte (sobrevivência de cinco anos 38 versus 24 por cento) [13]. REAL-2, um estudo aleatorizado, em pacientes com cancro avançado, usando gastroesofágico concepção de dois por dois, mostrou 5-FU pode ser substituído por capecitabina e cisplatina por oxaliplatina no regime de ECF, sem afectar a eficácia [14]. Outros estudos também mostram que a oxaliplatina pode ser substituído por cisplatina [15] e capecitabina em 5-FU na quimioterapia dupletos [16], preservar a eficácia e a toxicidade oferece alguns benefícios. Uma recente meta-análise mostrou que Capecitabine é superior a infusão de 5-FU para OS dentro de regimes gibão e objectiva tripla para o cancro gástrico avançado [17]. Inicialmente nosso paciente foi considerado metastático na linha de base e regime baseado Trastuzumab foi recebido como tratamento padrão. Substituição de oxaliplatina e capecitabina foi baseado no aumento da tolerância de sem perda de eficácia na configuração avançada. lesão hemangioma hepático mostrou em imagens de ressonância magnética nos levou a reconsiderar estágio da doença e propor estratégia terapêutica curativa. Ele recebeu gastrectomia total com dissecção do nó de linfa D1.5 prolongados mostrando resposta patológica completa significativamente influenciam a sobrevida livre de recidiva, sobrevida global. Esta informação foi observada no cancro da mama localmente invasivo. Os resultados dos 3 grandes estudos de fase III (o julgamento neoadjuvante trastuzumab MD Anderson Cancer Center, o neo-adjuvante Herceptin [NOAH] julgamento, eo grupo mama alemão /Oncologia Ginecológica Grupo de Estudo "GeparQuattro" julgamento) demonstraram que, em comparação com quimioterapia sozinha, neoadjuvante trastuzumab acrescido de quimioterapia aumentou significativamente as taxas de resposta patológica completa para tão alto quanto 65%, melhorias no livre de doença, livre de eventos e sobrevida global [17-19]. No entanto, a questão que surgiu foi a duração do trastuzumab. é necessário para gerir por 12 meses por extrapolação a partir de câncer de mama adjuvante ou estar satisfeito com 6 ciclos na totalidade ?. A resposta a esta questão exige um grande estudo randomizado de fase III ou II. Nosso caso ilustra o caso de resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante com esquema contendo trastuzumab em um paciente com câncer localmente gástrica sobre expressando HER2. O uso de oxaliplatina e capecitabina em combinação com trastuzumab nesta configuração permanece experimental, e, idealmente, deve ser considerada apenas no contexto de um ensaio clínico. Portanto, o papel de trastuzumab, como parte da terapia perioperatória vale uma investigação mais aprofundada. avaliação multidisciplinar desempenha um papel crucial na gestão desses pacientes.
Consentimento
consentimento informado escrito foi obtido a partir do paciente para a publicação deste relato de caso e todas as imagens que o acompanham. Uma cópia da autorização escrita está disponível para análise pelo Editor-in-Chief da revista: Lista de abreviaturas
HER2:.
Fator de Crescimento Epidérmico Humano Receptor 2

GOJ:
Gastro-esofágico junção
CT:
tomografia computadorizada
IHC:
imunohistoquímica
AGC:
cancro gástrico avançado
ASCO:
Sociedade americana de Oncologia Clínica

ToGA:
Trastuzumab para o cancro gástrico
OS:
sobrevida global
ORR:
Taxa de resposta global.
Declarações
Autores 'original submetido arquivos para imagens
Abaixo estão os links para os autores' arquivos originais apresentados para imagens. 'arquivo original para a figura 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt Autores' 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt Autores arquivo original para a figura 2 Competindo interesses
Os autores declaram que não têm interesses conflitantes.

• quimioterapia de combinação bem sucedida com cloridrato de irinotecano e cisplatina para o carcinoma de pequenas células gástrico primário: relato de um caso
• utilidade clínica da laparoscopia de estadiamento perioperatória para avançados cancer