Er der nogen fordel ved at kombineret trastuzumab og kemoterapi i perioperative indstilling hende 2neu positiv lokaliseret gastrisk adenocarcinom?

Er der nogen fordel ved at kombineret trastuzumab og kemoterapi i perioperative indstilling hende 2neu positiv lokaliseret gastrisk adenocarcinom?
Abstrakt
Vi rapporterer her en 44-årig marokkansk mand med resektable gastrisk adenocarcinom med overekspression af human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) ved immunhistokemi der blev behandlet med trastuzumab i kombination med kemoterapi i perioperativ indstilling. Han fik 3 cykler af neoadjuverende kemoterapi bestående af trastuzumab, oxaliplatin og capecitabin. Bagefter fik han samlet gastrektomi med udvidet D2 lymphadenectomy uden spleno-pankreatektomi. En patologisk komplet respons blev opnået med en kombination af trastuzumab og oxaliplatin og capecitabin. Han fik 3 flere cykler af trastuzumab regime postoperativt.
Vi konkluderer, at resektable gastrisk karcinom med overekspression af c-erbB-2 protein ideelt bør forvaltes med perioperativ kombination af trastuzumab med kemoterapi. Yderligere forskning for at vurdere trastuzumab i kombination med kemoterapi i den perioperative fase og adjuverende er et presserende behov.
Nøgleord
trastuzumab kemoterapi perioperativ gastrisk adenocarcinom resektion Baggrund
mavekræft er den næststørste årsag til kræft forbundet død verdensplan bred. Kirurgi er fortsat grundpillen i behandling for resektable kræft. Men med den noteret høj frekvens af loco regionale og fjerne gentagelser og relativt lav overlevelse 5-års for symptomatisk fase II-III og trin IV kræft (20-50% og 5-10%, henholdsvis), har der været et behov for at udvikle mere effektive peri-operative og adjuvans terapier for trin II-IV sygdom [1], og i nogle lande med en høj forekomst af mavekræft (såsom Japan) er blevet etableret screeningsprogrammer til påvisning af fase i resektable sygdom, som har en 90 % risiko for 5-års overlevelse [1]. Perioperativ kemoterapi har vist sig at forårsage tumor ned stadieinddeling og forbedre overlevelse hos patienter med resektable gastrisk cancer [2]. Reaktion på neoadjuverende behandling er den vigtigste prædiktor for overlevelse efter kurativ resektion af gastrisk cancer [3, 4]. For nylig flere nye metoder baseret på molekylær målretning er også blevet forsøgt, herunder anvendelse af anti-VEGF [5], EGFR [6] eller HER2 [7] monoklonale antistoffer kombineret med kemoterapi. I dette tilfælde rapport beskriver vi et tilfælde af neoadjuverende kemoterapi med trastuzumab-regime i mavekræft. Vi diskuterer histopatologisk effekt og gennemgå litteratur.
Case præsentation
Ved udgangen af ​​april 2010 En sund 44 år marokkanske mandlige uden medicinsk historie blev optaget på vores institution for incoercible opkastning med moelena. Han gennemgik oesophageogastroduodenoscopy heks viste en 3-cm gastriske polypoides læsioner på mindre krumning proksimalt for angularis. Specimen Gastrisk biopsi viste en infiltrere godt differentieret adenocarcinom. Tumor analyse for human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) blev udført ved HercepTest ventana indikerer en stærk komplet, basolaterale membranøs reaktivitet i > 80% af tumorcellerne til fordel for 3+ immunhistokemisk (IHC) farvning (Figur 1). Iscenesættelse workups, herunder computertomografi (CT) scanning af bryst, mave og bækken viste en periferisk og uregelmæssig fortykkelse fundiske område ankommer i kontakt med kroppens bugspytkirtel uden infiltration tegnet uden loco regional lymfeknude. Trefaset (CT) afslørede en læsion involverer segmenter 4, 5 og 7 i leveren. Det var centralt hypodense med perifer forbedring i den arterielle fase tyder en angiomatose læsioner eller sekundære lokaliseringer. Positron Emission Tomografi-CT-scanning var ikke tilgængelig. Foran denne tvivl om hepatiske læsioner, blev endoskopisk ultralyd ikke bevaret og platinbaseret kemoterapi, herunder Capecitabine (2000 mg /m 2 /j) po bud på dag 1 til dag 14 plus oxaliplatin (130 mg /m 2 /j) på dag 1, blev administreret hver 3. uge. Trastuzumab (intravenøst, 8 mg /kg støddosis, derefter 6 mg /kg på dag 1-21 af hver cyklus) blev startet i slutningen af ​​maj 2010 og administreres concommittally med kemoterapi for tre cykler. Indlæg CT-scanning Evalueringen viste en gastrisk delvist respons med stabilitet hepatiske læsioner. Nedsat Magnetic Resonance Imagery med diffusion teknik målsætning om atypisk hemangioma læsion. blev Terapeutisk strategi op til fornyet overvejelse og total gastrektomi med udvidede D1.5 lymfeknude dissektioner blev Roux-en-Y esophagojejunostomygastric kirurgi praktiseres i august 2010. Forud for kirurgisk resektion, laparoskopi viste ingen tegn på peritoneal carcinomatose eller metastatiske implantater. Patologisk undersøgelse af de kirurgiske prøve viste ingen tilbageværende adenokarcinom, men ar på mindre krumning med fibrose strækker sig ind muscularis propria (figur 2). Der var ingen tumor identificeret i 24 perigastric lymfeknuder og 2 lymfeknuder fra porta hepatis. Han kom sig uneventfully efter operationen, og modtog 3 flere cykler af kemoterapi bestående af trastuzumab, oxaliplatine. Efter gastrektomi, vores patient præsenterede appetitløshed, og kosten problemer. Vigtigste råd (til at spise små, hyppige måltider) efter en gastrektomi blev foreslået. Oral Capecitabine blev udskiftet med intravenøs perfusion af 5FU i 96 timer. Sidste cyklus af behandlingen blev givet i november 2010. Han har været fri for sygdom efter afslutning af kemoterapi. Vi har overvåget vores patientens hjertefunktion med periodisk ekkokardiogram evaluering, og finder ingen tegn på hjertesvigt. De fleste almindelige toksiciteter var (grad 1) neuropati og hand-foot syndrom. Øjeblikket, patienten er under overvågning. Han gennemgik periodisk opfølgning med CT-scanning. Han fik intramuskulær tilskud af vitamin B12. Han er ved godt helbred uden tilbagefald i 15 måneder. Figur 1 Immunhistokemisk undersøgelse af HER2-protein i biopsi prøve før kemoterapi. De godt differentierede adenocarcinomceller infiltreret den gastriske mucosa sub og Strong komplet, basolaterale membranøs reaktivitet i > 80% af tumorcellerne til fordel for overudtrykt HER2 (3+ ved HercepTest) på cellemembranen (immunoperoxidase pletten, 100 ×).
Figur 2 Mikroskopisk fund af de resektion prøven efter kemoterapi. Ingen resterende adenocarcinom blev fundet i den oprindelige sår adenocarcinom site på mindre krumning. Det blev i stedet helt erstattet af tæt fibrøst væv (hematoxylin eosinfarve, 100 ×).
Konklusion
HER2-protein overekspression ved immunhistokemi (IHC) og /eller erB2 genamplifikation ved in situ hybridisering blev påvist i 4- 28% af gastriske eller gastro-øsofageal junction cancere (GOJ) [8]. HER2 /neu positivitet satser er blevet rapporteret at være mere hyppige i intestinal type, gastrisk cancer (21,5%) end i diffust gastrisk cancer (2%) eller blandede typer (5%) [9]. De fleste undersøgelser har vist, at HER2-overekspression gastriske cancere var dårligere prognose og har vist sig at være en uafhængig prognostisk faktor [10]. Trastuzumab er et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod HER2 med kendt virkningsfuldhed i patienter med HER2 + tidligt eller metastatisk brystcancer. Resultater fra den største undersøgelse til dato (ToGA forsøg) evaluerer tilsætning af trastuzumab til kemoterapi i HER2-positiv fremskreden mavekræft (AGC) blev rapporteret på 2009 American Society of Clinical Oncology (ASCO) møde [11]. Den Trastuzumab for gastrisk kræft (ToGA) forsøg er det første randomiserede fase III forsøg giver fremadrettede oplysninger om HER2-positivitet satser i AGC. Undersøgelsen omfattede 3.883 patienter fra 24 lande. En HER2-pointsystem modificeret fra protokollen i brystkræft blev brugt: en score på IHC 3+, og /eller FISH positive blev defineret som HER2-positiv. Den modificerede HER2-pointsystemet viste overensstemmelse mellem IHC og FISH resultater af 87,5%. I brystkræft fleste IHC 0/1 prøver FISH negative, men i ToGA kohorte, hyppigheden af ​​IHC 0/1 prøver test FISH positive var næsten lige så høj som IHC 2 /FISH-positive prøver (23% vs. 26%) . Undersøgelsen rapporterede en samlet HER2-positivitet på 22,1% vurderet fra 3807 patienter. I ToGA forsøget blev patienter med HER2-positiv gastroøsofageal og gastrisk adenocarcinom (lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk) randomiseret til at modtage Trastuzumab plus kemoterapi (5-fluorouracil eller capecitabin og cisplatin) hver 3. uge i 6 cyklusser eller kemoterapi alene. Det primære endepunkt var samlet overlevelse (OS); sekundære endepunkter omfattede samlet responsrate (ORR), progressionsfri overlevelse, tid til progression, responsvarighed og sikkerhed. Median OS blev forbedret betydeligt med trastuzumab plus kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene: 13,5 vs. 11,1 måneder, (p = 0,0048, HR 0,74; 95% CI 0,60, 0,91). (ORR) var 47,3% i Trastuzumab plus kemoterapi arm og 34,5% i kemoterapi armen (p = 0,0017). Denne første randomiserede undersøgelse undersøger anti-HER2-terapi i AGC viste, at Trastuzumab plus kemoterapi er overlegen i forhold til kemoterapi alene. OS fordel angiver, at trastuzumab er en ny, effektiv og veltolereret behandling for HER2-positiv AGC. Fordelen var endnu større i undergruppen med HER2 overekspression (16% af den screenede population) som defineret af IHC3 + eller IHC2 + bekræftet ved positiv ISH test [12]. Trastuzumab plus FP kemoterapi er blevet standard behandling til patienter med HER2 + ikke-forbehandlet metastatisk adenokarcinom i maven eller GOJ kræft. Den MAGIC Forsøget viste, at patienter, der behandles med Perioperative epirubicin, cisplatin og 5-fluorouracil havde signifikant højere samlet overlevelse sammenlignet med patienter behandlet med kirurgi alene (5 års overlevelse: 36% for kemoterapi plus kirurgi vs. 23% til operation). På tidspunktet for kirurgi, de patienter, der fik præoperativ kemoterapi havde signifikant mindre tumorstørrelse og nedre fase. Der var imidlertid ingen patologiske komplet respons hos patienter præoperativ ECF i denne undersøgelse [2]. Den infusion 5-FU i ECF regime gives kontinuerligt gennem et venekateter, og er forbundet med besvær og højere forekomst af blodpropper og infektion. Endvidere kan cisplatin forårsage nefrotoksicitet, ototoksicitet, og svær emesis. Fordelen for præoperativ kemoterapi blev også bemærket i en fransk multicenterstudie, hvor 224 patienter med potentielt resektabel fase II eller større adenokarcinom i maven (n = 55), GE krydset (n = 144) eller distal spiserøret (n = 25) var randomiseret til to til tre cykler af præoperativ kemoterapi (infusion 5-FU 800 mg /m2 dagligt i fem dage plus cisplatin 100 mg /m2 på dag 1 eller 2, hver fjerde uge) eller kirurgi alene. I en endelig rapport, patienter, der gennemgår neoadjuverende kemoterapi var signifikant mere tilbøjelige til at undergå R0 (mikroskopisk komplet) resektion (87 versus 74 procent), og der var en statistisk insignifikant tendens til færre pT3 /4 (58 versus 68 procent) og færre lymfeknude positive tumorer (67 versus 80 procent), der begunstigede denne gruppe så godt.
med en median 5,7-års follow-up, blev neoadjuverende kemoterapi forbundet med en signifikant reduktion på 35 procent i risikoen for tilbagefald (femårigt sygdomsfri overlevelse 34 versus 21 procent) og en betydelig, 31 procent lavere risiko for død (fem-års overlevelse 38 versus 24 procent) [13]. REAL-2, et randomiseret studie med patienter med fremskreden gastroøsofageal kræft ved hjælp af to-for-to design, har vist 5-FU kan erstattes af capecitabin og cisplatin ved oxaliplatin i regime af ECF uden at påvirke effekten [14]. Andre undersøgelser viser også, at oxaliplatin kan erstatte cisplatin [15] og Capecitabine for 5-FU i kemoterapi dubletter [16], bevare effektiviteten og tilbyde nogle toksicitet fordele. En nylig meta-analyse har vist, at Capecitabine er overlegen i forhold til infunderes 5-FU til OS inden dublet og triplet regimer til avanceret mavekræft [17]. Oprindeligt vores patient blev betragtet metastatisk ved baseline og Trastuzumab baserede regime blev modtaget som standardbehandling. Udskiftning af oxaliplatin og capecitabin var baseret på øget tolerance, uden effekt tab i avanceret indstilling. Nedsat hemangioma læsion viste i magnetisk resonans billedsprog førte os til at genoverveje sygdom scenen og foreslå helbredende terapeutisk strategi. Han fik samlet gastrektomi med udvidede D1.5 lymfeknude dissektioner viser patologisk komplet respons væsentligt påvirker tilbagefald overlevelse, samlet overlevelse. Disse oplysninger blev observeret i lokalt invasiv brystkræft. Resultaterne af 3 store fase III forsøg (MD Anderson Cancer Center neoadjuverende trastuzumab forsøg, den Neoadjuverende Herceptin [NOAH] forsøg, og den tyske Breast Group /Gynækologisk onkologi Study Group "GeparQuattro" trial) viste, at sammenlignet med kemoterapi alene, neoadjuverende trastuzumab plus kemoterapi signifikant øget patologiske komplette responsrater til så højt som 65%, forbedringer i sygdomsfri, event-fri, og samlet overlevelse [17-19]. Men spørgsmålet, der opstod var varigheden af ​​trastuzumab. det er nødvendigt at styre i 12 måneder ved ekstrapolation fra adjuverende brystkræft eller til at være tilfredse med 6 cykler i totaliteten ?. Svaret på dette spørgsmål kræver en stor randomiseret fase III eller II studie. Vores sag illustrerer tilfældet med patologisk komplet respons efter neoadjuverende kemoterapi med trastuzumab-regime i en patient med lokalt mavekræft overudtrykker HER2. Brugen af ​​oxaliplatin og capecitabin i kombination med trastuzumab i denne indstilling forbliver eksperimenterende, og ideelt set bør kun overvejes i forbindelse med et klinisk forsøg. Derfor rolle trastuzumab som en del af perioperativ terapi er værd yderligere undersøgelse. Tværfaglig evaluering spiller en afgørende rolle i forvaltningen af ​​disse patienter.
Samtykke
Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra en patient for offentliggørelsen af ​​denne sag rapport og eventuelle ledsagende billeder. En kopi af den skriftlige samtykke er til rådighed for gennemgang af Editor-in-Chief af dette tidsskrift
Liste over forkortelser
HER2:.
Human epidermal vækstfaktor receptor 2

GOJ:
gastro-esophageal Junction
CT:
computertomografi
IHC:
immunhistokemi
AGC:
Advanced Gastric Cancer
ASCO:
American Society of Clinical Oncology

ToGA:
Trastuzumab for mavekræft
OS:
Samlet overlevelse
ORR:
Samlet Svarprocent.
erklæringer
forfatternes oprindelige indsendt filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Vellykket kombination kemoterapi med irinotecan hydrochlorid og cisplatin til primær gastrisk småcellet karcinom: rapport fra en case
• Klinisk anvendelighed af perioperativ iscenesættelse laparoskopi for avanceret gastrisk cancer