Ali obstaja prednost kombiniranega trastuzumab in kemoterapijo v perioperativne nastavitev ji 2neu pozitivno lokalizirano adenokarcinomom želodca?

Ali obstaja kakšna prednost kombiniranemu trastuzumab in kemoterapijo v perioperativne nastavitev ji 2neu pozitivno lokalizirano adenokarcinomom želodca?
Abstract
poročamo tu 44-letni maroški moški z odstranljivega adenokarcinomom želodca s prekomerno rastjo človek za epidermalni rastni faktor receptorja 2 (HER2) z imunohistokemijo ki so ga zdravili s trastuzumabom v kombinaciji s kemoterapijo v perioperativnem okolju. Je prejel 3 cikluse neoadjuvantno kemoterapijo, ki so sestavljeni iz trastuzumab, oksaliplatina in kapecitabin. Kasneje je prejel celotnega želodca z razširjenim D2 limfadenektomijo brez spleno-pancreatectomy. Patološko popolni odgovor smo dobili s kombinacijo trastuzumab in oksaliplatina ter kapecitabin. Prejel je še 3 cikle trastuzumaba vsebuje režim po operaciji.
Sklepamo, da je treba resektabilne želodčnega raka s prekomerno ekspresijo proteina c-erbB-2 idealno upravljati z perioperativne kombinacijo trastuzumaba s kemoterapijo. Nadaljnje raziskave za oceno trastuzumab v kombinaciji z kemoterapijami v perioperativnem in adjuvantnem je nujno potrebno.
Ključne besede
trastuzumab kemoterapija perioperativne želodca adenokarcinom resekcijo Ozadje
raka želodca je drugi najpogostejši vzrok raka povezana smrt celem širok. Kirurgija ostaja temelj zdravljenja raka odstranljivega. Vendar s opozoriti visoko frekvenco lokomotivi, regionalnih in oddaljenih ponovitev ter relativno nizki 5-letnega preživetja za simptomatsko Stage II-III in Stage IV raka (20-50% in 5-10%, v tem zaporedju), pa je bilo treba razviti učinkovitejše peri-operativne in adjuvantne terapije za bolezen Stage II-IV [1], in v nekaterih državah z visoko incidenco raka želodca (kot so Japonska) presejalni programi so bile določene za odkrivanje faze I resektabilne bolezen, ki ima 90 % možnosti za preživetje 5 let [1]. Perioperativne kemoterapijo so pokazale, da povzroči tumor navzdol uprizoritev in izboljša preživetje pri bolnikih z odstranljivega rakom želodca [2]. Odziv na neadjuvantno zdravljenja je najpomembnejši napovednik preživetje po kurativno resekcijo raka želodca [3, 4]. Nedavno so poskušali tudi številne nove pristope na osnovi molekularne ciljanju vključno z uporabo anti-VEGF [5], EGFR [6] ali HER2 [7] monoklonska protitelesa v kombinaciji s kemoterapijo. V tem poročilu primeru bomo opisali primer neoadjuvantno kemoterapijo z režimom s trastuzumabom in rakom želodca. Smo razpravljali histopatološko učinek in pregleda literature.
Case predstavitev
Konec aprila 2010 je zdrav 44 let star Moroccan moški brez zdravstvene anamneze je bila uvrščena na naši ustanovi za incoercible bruhanje z moelena. Je doživel oesophageogastroduodenoscopy čarovnica je pokazala 3 cm želodčne polypoides lezije manjši ukrivljenosti proksimalno na angularis. Vzorec želodca biopsija razkrila infiltracije dobro diferencirani adenokarcinom. Analiza tumor za rast humani epidermalni rastni faktor receptorja 2 (HER2) smo izvedli s HercepTest Ventana kaže Strong popolno, basolateral membranskih reaktivnosti > 80% tumorskih celic v korist 3+ imunohistokemiji (IHC) obarvanje (slika 1). Uprizoritev workups, vključno z računalniško tomografijo (CT) prsnega koša, trebuha in medenice je pokazala obodni in neredno gostilo fundic območje, ki prihaja v stik s telesa trebušne slinavke, brez infiltracije znaka brez loco regionalne bezgavke. Trofaznem (CT) je pokazala lezije vključuje segmente 4, 5 in 7 v jetrih. Bilo je centralno hypodense s periferno izboljšanje v arterijski fazi kaže na angiomatose poškodbe ali sekundarnih lokalizacije. Pozitron emisijska tomografija-CT ni bil na voljo. Pred tem dvoma o jetrnih lezij, endoskopski ultrazvok ni ohranil in platina kemoterapijo na podlagi režima vključno kapecitabina (2.000 mg /m 2 /j) PO ponudbe na dan 1. do 14. dan plus oksaliplatinom (130 mg /m 2 /j), 1. dan so vsake 3 tedne. Trastuzumab (intravenozno, 8 mg /kg udarni odmerek, nato na 6 mg /kg na dni 1-21 vsakega cikla) ​​se je začel konec maja 2010 in concommittally s kemoterapijo za tri cikle. Post CT ocena pokazala želodčne delni odgovor z stabilnosti jetrnih lezij. Okvara Magnetic Resonance posnetki z difuzijsko tehniko ciljem atipičnih hemangioma lezije. Terapevtska strategija je ponovno in skupno želodca z razširjenimi D1.5 bezgavk seciranje, je Roux-en-Y esophagojejunostomygastric kirurgija izvaja avgusta 2010. Pred kirurški odstranitvi, laparoskopija niso odkrile peritonealno karcinomatozo ali metastatskih vsadkov. Patološko preiskavo kirurških vzorcu navedeno ni preostalo adenokarcinom, vendar brazgotina na manjšem ukrivljenosti s fibroza sega v muscularis proprie (slika 2). Ni bilo tumor opredeljen v 24 perigastric bezgavke in 2 bezgavke iz porta hepatis. incidentov je opomogla po operaciji, in prejel še 3 cikluse kemoterapije, ki so sestavljeni trastuzumaba, OKSALIPLATIN. Po odstranitvi želodca, naš bolnik predstavil izguba apetita in prehranskih problemov. Najpomembnejši nasvet (jesti majhne, ​​pogoste obroke) je bila predlagana želodca sledi. Oralna kapecitabin je zamenjal intravenozno perfuzijo 5-FU za 96 ur. Zadnji ciklus zdravljenja je bila v novembru 2010. On je po končani kemoterapiji je ostal brez bolezni. Spremljali smo naše bolnikovo delovanje srca, s občasnega vrednotenja ehokardiogram, in našli nobenih dokazov o srčnega popuščanja. Najpogostejši toksični učinki so bili (razred 1), nevropatijo in sindrom roka-noga. Trenutno je bolnik pod nadzorom. Je doživel periodično spremljanje s CT. Prejel intramuskularno dopolnjevanje vitamina B12. Je v dobrem zdravstvenem stanju, brez ponovitve za 15 mesecev. Slika 1 Imunohistokemično študija HER2 proteina v biopsijo vzorcu pred kemoterapijo. Dobro diferencirani adenokarcinomom celice prepojena želodca sub sluznico in Strong popolna, basolateral membranskih reaktivnosti > 80% vseh tumorskih celic v korist več izraženega HER2 (3+ z HercepTest) na celično membrano (imunoperoksidazni madež, 100 x).
Slika 2 Mikroskopski ugotovitev o odstranjenimi primerka po kemoterapiji. Ni preostalo adenokarcinom je bilo ugotovljeno v prvotni ulkusa adenokarcinomom mestu na manjšem ukrivljenosti. Namesto tega je bilo v celoti nadomesti z gostim fibroznega tkiva (hematoksilin eozin madež, 100 x).
Zaključek
HER2 proteina preko izražanja imunohistokemično (IHC) in /ali erB2 gena pomnoževanja z in situ hibridizacijo so odkrili pri 4- 28% želodca ali želodca in požiralnika križišča raka (GOJ) [8]. /Neu pozitivnost stopnje HER2 so poročali, da je pogostejše pri raku želodca črevesne tipa (21,5%) kot v difuzni raka želodca (2%) ali mešanih vrst (5%) [9]. Večina študije so pokazale, da želodčni rak, HER2 sta slabša prognozo in so pokazale, da je neodvisen napovedni dejavnik [10]. Trastuzumab je humanizirano monoklonsko protitelo, usmerjeno proti HER2 z znano učinkovitostjo pri bolnikih s HER2 + zgodnjega ali metastatskega raka dojke. Rezultati iz največje študija do danes (Toga sojenja) oceno dodatek trastuzumaba na kemoterapije pri napredovalem raku želodca HER2-pozitivnega (AGC), so poročali na 2009 American Society Clinical Oncology (ASCO) seji [11]. Trastuzumab za želodca raka (toga) sojenju je prvi randomizirani faze III preskušanje zagotavljanje bodoči informacije o stopnjah HER2-pozitivnosti v AGC. Sojenje vključenih 3,883 bolnikov iz 24 držav. je bil uporabljen sistem HER2-sedaj spremenjeni protokol raka dojke: je oceno IHK 3+ in /ali FISH pozitiven je bil opredeljen kot HER2 pozitivno. Spremenjeni HER2-sistem točkovanja je pokazala skladnost med IHC in FISH rezultatih 87,5%. Pri raku dojke večina IHC 0/1 vzorci so FISH negativen, vendar v toga kohorte, je bila pogostnost IHC 0/1 vzorcev testiranje FISH pozitiven skoraj tako visoka kot IHC 2 /FISH-pozitivna vzorcev (23% v primerjavi s 26%) . Študija je pokazala splošno stopnjo HER2-pozitivnosti 22,1% ocenjene od 3807 bolnikov. V toga preskušanju so randomizirali bolnikov s HER2 pozitivno gastroezofagealni in adenokarcinomom želodca (lokalno napredovalo, ponavljajoče se, ali metastatskega) za prejemanje trastuzumab in kemoterapijo (5-fluorouracil ali kapecitabina in cisplatina) q3w 6 ciklov ali kemoterapijo. Primarna končna točka je bilo celotno preživetje (OS); Sekundarne končne točke so vključevale skupni delež odziva (ORR), preživetje brez napredovanja bolezni, čas do napredovanja, trajanje odziva in varnost. Mediano OS je bistveno izboljšala z trastuzumab in kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo: 13,5 v primerjavi z 11,1 meseca, v tem zaporedju (p = 0,0048, HR 0,74; 95% CI 0,60, 0,91). (ORR) je bila 47,3% v trastuzumab plus kemoterapije roko in 34,5% v kraku s kemoterapijo (p = 0,0017). Ta prvi randomizirane raziskave preiskuje anti-HER2 terapijo v AGC je pokazala, da je trastuzumab plus kemoterapija boljša od kemoterapijo. Korist OS kaže, da je trastuzumab nov, učinkovit in dobro prenašajo zdravljenje HER2-pozitivnim AGC. Korist je še večja v podskupini s čezmernega izražanja HER2 (16% presejane prebivalstva), kot je opredeljeno v IHC3 + ali IHC2 + s pozitivnim testom ISH [12] potrjen. Trastuzumab plus FP kemoterapija je postal standard za zdravljenje bolnikov s HER2 + non-obdelamo metastatskim adenokarcinomom želodca ali raka GOJ. MAGIC raziskave so pokazali, da so imeli bolniki, zdravljeni z perioperativne epirubicinom, cisplatinom in 5-fluorouracilom bistveno večjo splošno preživetje v primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo z operacijo (5-letno preživetje: 36% za kemoterapijo in operacijo v primerjavi z 23% za operacijo). V času kirurgije, bolniki, ki so prejemali preoperativno kemoterapijo imela bistveno manjšo velikost tumorja in nižjo stopnjo. Vendar pa ni bilo patološko popoln odziv pri bolnikih, ki prejemajo preoperativno sklada kapitala v tej študiji [2]. Infundiranimi 5-FU v režimu ECF je podana ves čas skozi vensko napravo za dostop, in je povezana s neprijetnosti in večjo incidenco tromboze in okužbe. Poleg tega lahko cisplatin povzroči nefrotoksičnosti, ototoksičnosti, in hudo bruhanje. Ugodnost za predoperativno kemoterapijo je bilo omenjeno tudi v francoski multicentrični sojenja, v katerem so 224 bolnikov s potencialno odstranljivega fazi II ali večji adenokarcinomom želodca (n = 55), GE stičišča (n = 144) ali distalnega požiralnika (n = 25) naključno razporedili v dve do tri cikluse predoperativno kemoterapijo (infundiranimi 5-FU 800 mg /m2 na dan, za pet dni, plus cisplatin 100 mg /m2 na 2 1. dan ali, vsake štiri tedne) ali operacijo samo. V končnem poročilu, so bili bolniki, ki so v postopku novi dopolnilni kemoterapiji precej bolj verjetno, da opravijo R0 (mikroskopsko popolno) resekcijo (87 v primerjavi z 74 odstotkov), in ni bilo statistično nepomembna trend v smeri manj PT3 /4 (58 v primerjavi z 68 odstotkov) in manj node- pozitivni tumorji (67 v primerjavi z 80 odstotkov), ki to skupino z omejenimi možnostmi, kot tudi.
z mediano 5,7-letnem sledenju, je novi dopolnilni kemoterapiji povezano s pomembnim zmanjšanjem 35 odstotno tveganje za ponovitev bolezni (petletnega obolenja preživetje brez 34 v primerjavi z 21 odstotkov) in pomembno, 31 odstotkov nižje tveganje za smrt (petletno preživetje 38 v primerjavi z 24 odstotkov) [13]. REAL-2, randomizirana študija pri bolnikih z napredovalim rakom gastroezofagealno pomočjo dveh stranskih dveh obliko, je pokazala, 5-FU se lahko nadomesti z kapecitabinom in cisplatina jih oksaliplatina v režim ECF, ne da bi to vplivalo na učinkovitost [14]. Druge študije kažejo tudi, da se oksaliplatin lahko zamenjajo za cisplatin [15] in kapecitabina za 5-FU v kemoterapije dvojke [16], ohranjanje učinkovitosti in ponuja nekaj koristi strupenosti. Nedavna meta-analiza je pokazala, da je kapecitabin boljši dati v 5-FU za OS v duplet in trojček režimov za napredovalim rakom želodca [17]. Sprva je bila naša bolnika obravnavati z metastazami na začetku in režim trastuzumab Temeljila je prejel kot standardno zdravljenje. Zamenjava oksaliplatinom in kapecitabina temelji na povečano toleranco brez izgube učinkovitosti v naprednih nastavitev. Okvara hemangioma lezija pokazala v magnetnem posnetkov resonanco nas je vodilo, da ponovno preuči stopnjo bolezni in predlaga kurativno terapevtske strategije. Prejel celotnega želodca z razširjenimi D1.5 bezgavkah seciranje, ki kažejo patološko popolni odziv bistveno vplivajo na preživetje brez recidiva, celokupno preživetje. Ta informacija je bilo opaziti v lokalno invazivnega raka dojke. Rezultati 3. velikih preskušanj faze III (MD Anderson Cancer Center neoadjuvantnem trastuzumab sojenja je neoadjuvantno Herceptin [NOAH] sojenja, in nemška dojki v skupini /Ginekološka Oncology Study Group "GeparQuattro" poskusno), je pokazala, da v primerjavi s kemoterapijo, neoadjuvantno trastuzumab in kemoterapijo znatno povečal patološke celotne stopnje odziva na tako visoke kot 65%, izboljšave, brez dogodkov, in celokupno preživetje [17-19] brez bolezni. Vendar pa je bilo vprašanje, ki je nastal trajanje trastuzumaba. to je potrebno za upravljanje za 12 mesecev z ekstrapolacijo iz adjuvantno raka dojk ali biti zadovoljni s 6 ciklov v celoti ?. Odgovor na to vprašanje zahteva veliko randomizirano preskušanje faze III ali II študijo. Naš primer prikazuje primer patološkega popolnega odziva po novi dopolnilni kemoterapiji z režimom, ki vsebujejo trastuzumabom pri bolniku z rakom lokalno želodca nad izražanje HER2. Uporaba oksaliplatinom in kapecitabina v kombinaciji s trastuzumabom v tem okolju še vedno eksperimentalna in v najboljšem primeru je treba upoštevati le v okviru kliničnega preskušanja. Zato je vloga trastuzumaba kot del perioperativne terapije je vredno nadaljnja preiskava. Multidisciplinarni vrednotenje igra ključno vlogo pri upravljanju teh bolnikov.
Soglasje PODJETJA
Pisna privolitev je bila pridobljena iz pacienta po objavi tega poročila o primeru in vseh priloženih slik. Kopijo pisnega soglasja je na voljo za pregled s strani Editor-in-Chief te revije
Seznam kratic
HER2.
Human epidermalna Growth Factor Receptor 2

GOJ:
Gastro-požiralnika Junction
CT:
računalniško tomografijo
IHC:
imunohistokemija
AGC:
Napredno želodca Rak
ASCO:
American Society Clinical Oncology

toga:
trastuzumab za rak želodca
OS:
splošno preživetje

ORR:
na splošno Response Rate.
deklaracij
avtorjev prvotni predložiti datoteke za slike
Spodaj so povezave do avtorjev prvotna predloženih spisov za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt avtorjev 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt avtorjev prvotni datoteki slika 2 Konkurenca interesov
Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.

• Uspešna kombinacija kemoterapija s irinotekan hidroklorida in cisplatinom za primarno želodčnega raka malih celic: poročilo o primeru
• Klinična uporabnost perioperativne počivališču laparoskopijo za napredno želodca cancer