Y at-il un avantage à trastuzumab combiné et de la chimiothérapie en périopératoire fixant son adénocarcinome gastrique localisée 2neu positif?

Y at-il un avantage à trastuzumab combiné et de la chimiothérapie en périopératoire fixant son adénocarcinome gastrique localisé 2neu positif?
Résumé
Nous rapportons ici un Marocain de 44 ans avec adénocarcinome gastrique résécable avec surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) par immunohistochimie qui a été traité avec le trastuzumab en association avec la chimiothérapie dans le contexte périopératoire. Il a reçu 3 cycles de chimiothérapie néoadjuvante constitués de trastuzumab, oxaliplatine et capécitabine. Ensuite, il a reçu une gastrectomie totale avec lymphadénectomie étendue D2 sans spléno-pancréatectomie. Une réponse pathologique complète a été obtenue avec une combinaison de trastuzumab et oxaliplatine capécitabine. Il a reçu 3 cycles supplémentaires de traitement post-opératoire contenant le trastuzumab.
Nous concluons que le carcinome gastrique résécable à la surexpression de la protéine c-erbB-2 devrait idéalement être géré avec la combinaison périopératoire de trastuzumab à la chimiothérapie. D'autres recherches pour évaluer trastuzumab en association avec des régimes de chimiothérapie dans le périopératoire et adjuvant est nécessaire de toute urgence.
Mots-clés
mondialement de mort trastuzumab chimiothérapie périopératoire gastrique adénocarcinome exérèse Contexte
Le cancer gastrique est la deuxième cause de cancer associé large. La chirurgie reste le pilier du traitement pour le cancer résécable. Cependant, avec la haute fréquence noté de loco récurrences régionales et éloignées et relativement faible survie à 5 ans pour la phase symptomatique II-III et le cancer de stade IV (20-50% et 5-10%, respectivement), il a été nécessaire de développer thérapies péri-opératoires et adjuvants plus efficaces pour les maladies de stade II-IV [1] et dans certains pays avec une incidence élevée de cancer gastrique (comme le Japon) les programmes de dépistage ont été mis en place pour la détection de la phase I résécable maladie qui a un 90 % de chances de survie à 5 ans [1]. a montré la chimiothérapie périopératoire pour provoquer une tumeur jusqu'à la mise en scène et d'améliorer la survie chez les patients atteints de cancer gastrique résécable [2]. La réponse au traitement néoadjuvant est le facteur prédictif le plus important de la survie après résection curative du cancer gastrique [3, 4]. Plus récemment, plusieurs nouvelles approches basées sur le ciblage moléculaire ont également été essayés, y compris l'utilisation d'anticorps anti-VEGF [5], l'EGFR [6] ou HER2 [7] des anticorps monoclonaux conjugués à la chimiothérapie. Dans ce rapport de cas, nous décrivons un cas de chimiothérapie néoadjuvante avec le régime contenant du trastuzumab dans le cancer gastrique. Nous discutons effet histopathologique et revue la littérature.
Case présentation
À la fin de Avril 2010, un 44 ans mâle marocain en bonne santé sans antécédents médicaux a été admis dans notre établissement pour des vomissements incoercibles avec moelena. Il a subi une sorcière oesophageogastroduodenoscopy a montré un 3 cm polypoides gastriques lésions sur la courbure proximale moindre à angularis. Spécimen gastrique biopsie a révélé une infiltration adénocarcinome bien différencié. l'analyse de la tumeur pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) a été réalisée par Ventana HercepTest indiquant une complète, la réactivité membraneuse basolatéral Forte > 80% des cellules tumorales en faveur de la 3+ immunohistochimie (IHC) de coloration (figure 1). Mise en scène, y compris les exercices d'endurance tomodensitométrie (TDM) de la poitrine, de l'abdomen et du bassin ont montré un épaississement zone fundique circonférentielle et irrégulière arrivant en contact avec le pancréas du corps sans signe d'infiltration sans loco ganglions lymphatiques régionaux. Triphasique (CT) a révélé une lésion impliquant des segments 4, 5 et 7 du foie. Il était hypodense centrale avec rehaussement périphérique dans la phase artérielle suggérant une lésion angiomatose ou localisations secondaires. scan Positron Emission Tomography-CT était pas disponible. En face de ce doute à propos des lésions hépatiques, l'échographie endoscopique n'a pas été retenue et le régime de chimiothérapie à base de platine, y compris la capécitabine (2000 mg /m 2 /j) po offre du jour 1 au jour 14 plus oxaliplatine (130 mg /m 2 /j) le jour 1 ont reçu toutes les 3 semaines. Trastuzumab (par voie intraveineuse, la dose de charge de 8 mg /kg, puis 6 mg /kg aux jours 1-21 de chaque cycle) a été lancé à la fin de mai 2010 et administrés concommittally avec la chimiothérapie pour trois cycles. Poster CT scan évaluation a montré une réponse partielle gastrique avec la stabilité des lésions hépatiques. Hépatique imagerie par résonance magnétique à l'objectif de la technique de diffusion de la lésion hémangiome atypique. La stratégie thérapeutique a été réexaminée et gastrectomie totale avec de longues dissections de nœuds lymphatiques D1.5, Roux-en-Y chirurgie esophagojejunostomygastric a été pratiquée en Août 2010. Avant la résection chirurgicale, la laparoscopie n'a révélé aucun signe de carcinose péritonéale ou implants métastatiques. L'examen anatomopathologique de la pièce opératoire indiqué ne adénocarcinome résiduel, mais cicatrice sur la petite courbure de fibrose se prolongeant dans la musculeuse (Figure 2). Il n'y avait pas de tumeur identifiée dans 24 ganglions lymphatiques périgastriques et 2 ganglions lymphatiques de hepatis porta. Il a récupéré sans incident après la chirurgie, et a reçu plus de 3 cycles de chimiothérapie consistant en trastuzumab, oxaliplatine. Après gastrectomie, notre patiente a présenté une perte d'appétit, et les problèmes alimentaires. des conseils le plus important (de manger des petits repas fréquents) suite à une gastrectomie a été proposé. La capécitabine orale a été remplacé par une perfusion intraveineuse de 5-FU pendant 96 heures. Dernier cycle de traitement a été donné en Novembre 2010. Il est resté indemne de la maladie après la fin de la chimiothérapie. Nous avons suivi la fonction cardiaque de notre patient avec l'évaluation échocardiographique périodique, et trouver aucune preuve de l'insuffisance cardiaque. La plupart des toxicités communes étaient (grade 1) neuropathie et syndrome main-pied. À l'heure actuelle, le patient est sous surveillance. Il a subi un suivi périodique avec CT scan. Il a reçu une supplémentation intramusculaire de vitamine B12. Il est en bonne santé sans récidive pendant 15 mois. Figure 1 L'étude immunohistochimique de la protéine HER2 dans un échantillon de biopsie avant la chimiothérapie. Les cellules d'adénocarcinome bien différenciés sont infiltrés dans la muqueuse gastrique secondaire et fort complet, réactivité membraneuse basolateral in > 80% des cellules tumorales en faveur de plus exprimé HER2 (3+ par HercepTest) sur la membrane cellulaire (immunoperoxydase tache, 100 ×).
Figure 2 constatation microscopique du spécimen excisé après la chimiothérapie. N ° adénocarcinomes résiduel n'a été trouvée dans le site d'origine ulcérée adénocarcinomes sur la petite courbure. Au lieu de cela, il a été complètement remplacé par du tissu fibreux dense (hématoxyline-éosine des taches, 100X).
Conclusion
protéine HER2 sur l'expression par immunohistochimie (IHC) et /ou ERB2 l'amplification du gène par hybridation in situ a été détectée dans 4 28% des cancers de jonction gastriques ou gastro-oesophagien (GOJ) [8]. Positivité HER2 /neu taux ont été signalés à être plus fréquentes dans le cancer gastrique de type intestinal (21,5%) que dans le cancer gastrique diffus (2%) ou types mixtes (5%) [9]. La plupart des études ont montré que les cancers gastriques HER2 surexprimant étaient pires pronostic et se sont révélés être un facteur pronostique indépendant [10]. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre HER2 avec une efficacité connue chez les patients atteints de HER2 + cancer précoce ou métastatique. Les résultats de la plus grande étude à ce jour (essai ToGA) évaluant l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie dans le cancer gastrique avancé HER2-positif (AGC) ont été rapportés lors de la réunion 2009 de l'American Society Clinical Oncology (ASCO) [11]. Le trastuzumab pour le cancer gastrique (TOGA) procès est le premier essai de phase III randomisée fournissant des informations prospectives sur les taux HER2-positivité à AGC. Le procès inscrits 3883 patients de 24 pays. Un système HER2-scoring modifié à partir du protocole dans le cancer du sein a été utilisé: un score de IHC 3+ et /ou FISH positif a été défini comme HER2 positif. Le système HER2-notation modifiée a montré la concordance entre les résultats IHC et FISH de 87,5%. Dans le cancer du sein la plupart des IHC 0/1 échantillons sont FISH négatif, mais, dans la cohorte ToGA, la fréquence des IHC 0/1 échantillons test FISH positif est presque aussi élevé que IHC 2 échantillons (23% contre 26%) /positifs FISH- . L'étude a rapporté un taux positivité HER2 global de 22,1% évalué à partir 3807 patients. Dans l'essai ToGA, les patients atteints de HER2-positif gastroesophageal et adénocarcinome gastrique (localement avancé, récurrent ou métastatique) ont été randomisés pour recevoir le trastuzumab plus chimiothérapie (5-fluorouracile ou la capécitabine et le cisplatine) Q3W pendant 6 cycles ou la chimiothérapie seule. Le point final primaire était la survie globale (OS); critères secondaires comprenaient le taux de réponse global (ORR), la survie sans progression, le temps de progression, la durée de la réponse, et la sécurité. OS médian a été significativement améliorée avec Trastuzumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule: 13,5 vs 11,1 mois, respectivement (p = 0,0048; HR 0,74; IC à 95% 0,60, 0,91). (ORR) était de 47,3% dans le Trastuzumab plus le bras de chimiothérapie et de 34,5% dans le bras de chimiothérapie (p = 0,0017). Ce premier essai randomisé enquête anti-HER2 thérapie AGC a montré que le trastuzumab plus chimiothérapie est supérieure à la chimiothérapie seule. L'avantage du système d'exploitation indique que le trastuzumab est un nouveau, efficace et bien toléré pour le traitement AGC HER2-positif. L'avantage est encore plus grand dans le sous-groupe avec surexpression de HER2 (16% de la population dépistée) tel que défini par IHC3 + ou + IHC2 confirmée par test de ISH positif [12]. Trastuzumab, plus FP chimiothérapie est devenu le traitement standard pour les patients atteints de HER2 + adénocarcinome non-prétraité métastatique de l'estomac ou le cancer GOJ. Le procès MAGIC a montré que les patients traités par l'épirubicine périopératoire, le cisplatine et le 5-fluorouracile avaient la survie globale significativement plus élevée par rapport aux patients traités par la chirurgie seule (survie à 5 ans: 36% pour la chimiothérapie ainsi que la chirurgie contre 23% pour la chirurgie). Au moment de la chirurgie, les patients recevant une chimiothérapie pré-opératoire avaient significativement plus petite taille de la tumeur et le stade inférieur. Cependant, il n'y avait pas de réponse pathologique complète chez des patients recevant pré-opératoire ECF dans cette étude [2]. La perfusion de 5-FU dans le schéma ECF est donnée en permanence à travers un dispositif d'accès veineux, et est associée à des inconvénients et une incidence plus élevée de la thrombose et de l'infection. En outre, le cisplatine peut provoquer une néphrotoxicité, l'ototoxicité et vomissements sévères. L'avantage pour la chimiothérapie préopératoire a également été noté dans une étude multicentrique française dans laquelle 224 patients de stade potentiellement résécable II ou plus adénocarcinome de l'estomac (n = 55), GE jonction (n = 144) ou de l'oesophage distal (n = 25) étaient assignés au hasard à deux à trois cycles de chimiothérapie préopératoire (perfusion de 5-FU 800 mg /m2 par jour pendant cinq jours, plus cisplatine 100 mg /m2 le jour 1 ou 2, toutes les quatre semaines) ou la chirurgie seule. Dans un rapport final, les patients subissant une chimiothérapie néoadjuvante étaient significativement plus susceptibles de subir R0 (microscopiquement complète) la résection (87 contre 74 pour cent), et il y avait une tendance statistiquement non significatif vers moins pT3 /4 (58 contre 68 pour cent) et moins node- tumeurs positives (67 contre 80 pour cent) qui ont favorisé ce groupe aussi bien.
avec une médiane de 5,7 ans de suivi, la chimiothérapie néoadjuvante a été associée à une réduction significative de 35 pour cent du risque de récidive de la maladie (cinq ans aux maladies la survie sans 34 contre 21 pour cent) et un important risque 31 pour cent moins de décès (survie à cinq ans 38 contre 24 pour cent) [13]. REAL-2, une étude randomisée chez des patients atteints d'un cancer gastro-oesophagien avancé en utilisant la conception de deux par deux, a montré 5-FU peut être remplacée par la capécitabine et le cisplatine par oxaliplatine dans le traitement de l'ECF sans affecter l'efficacité [14]. D'autres études montrent également que l'oxaliplatine peut être remplacé par le cisplatine [15] et capécitabine pour le 5-FU en doublets de chimiothérapie [16], la préservation de l'efficacité et offrant des avantages de toxicité. Une méta-analyse récente a montré que la capécitabine est supérieure à infuser 5-FU pour OS dans les régimes de doublet et triplet pour le cancer gastrique avancé [17]. Initialement notre patient a été considérée comme métastatique au départ et traitement à base de trastuzumab a été reçu comme traitement standard. Remplacement de l'oxaliplatine et Capecitabine a été basée sur une tolérance accrue sans perte d'efficacité dans les paramètres avancés. lésion hémangiome hépatique a montré dans l'imagerie par résonance magnétique nous a amenés à reconsidérer stade de la maladie et de proposer une stratégie thérapeutique curative. Il a reçu une gastrectomie totale avec de longues dissections de nœud lymphatique D1.5 montrant une réponse pathologique complète significativement influençant la survie sans rechute, la survie globale. Cette information a été observée dans le cancer du sein localement invasives. Les résultats de 3 grands essais de phase III (le procès néoadjuvante trastuzumab MD Anderson Cancer Center, l'néoadjuvante Herceptin procès [NOAH], et le Groupe du sein Allemand /Groupe d'étude Gynecologic Oncology Essai "GeparQuattro") ont démontré que, par rapport à la chimiothérapie seule, néoadjuvante trastuzumab plus chimiothérapie a augmenté de manière significative les taux de réponse pathologique complète à aussi haut que 65%, des améliorations en libre-maladie, événement-libre, et la survie globale [17-19]. Cependant, la question qui se pose est la durée de trastuzumab. il est nécessaire de gérer pendant 12 mois par extrapolation à partir du cancer du sein adjuvant ou se contenter de 6 cycles en totalité ?. La réponse à cette question, il faut une grande étude randomisée de phase III ou II. Notre cas illustre le cas d'une réponse pathologique complète après chimiothérapie néoadjuvante avec le régime contenant le trastuzumab chez un patient avec un cancer gastrique localement surexprimant HER2. L'utilisation de l'oxaliplatine et de capécitabine en association avec le trastuzumab dans ce cadre reste expérimentale, et, idéalement, devrait être envisagée que dans le cadre d'un essai clinique. Par conséquent, le rôle du trastuzumab en tant que partie de la thérapie périopératoire vaut une enquête plus approfondie. évaluation multidisciplinaire joue un rôle crucial dans la gestion de ces patients.
Consentement
consentement éclairé écrit a été obtenu à partir du patient pour la publication de ce rapport de cas et toutes les images qui les accompagnent. Une copie du consentement écrit est disponible pour examen par le rédacteur en chef de cette revue
Liste des abréviations
HER2:.
Epidermal Growth Factor Receptor 2 Human

GOJ:
gastro-oesophagien Junction
CT:
tomodensitométrie
IHC:
immunohistochimie
AGC:
avancée Cancer gastrique
ASCO:
American Society of Clinical Oncology

ToGA:
trastuzumab pour le cancer gastrique
OS:
survie globale
ORR:
Taux de réponse global.
Déclarations de Auteurs »soumis d'origine des fichiers pour les images
Voici les liens vers les auteurs originaux soumis les fichiers pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt Auteurs Auteurs 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt fichier d'origine pour la figure 2 Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts.

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