Есть ли какие-либо преимущества комбинированной трастузумаба и химиотерапии в периоперационном ее 2neu положительную аденокарциномы желудка локализованную?

Есть ли какие-либо преимущества комбинированной трастузумаба и химиотерапии в периоперационном ее 2neu положительную локализованную аденокарциномы желудка?
Аннотация
Мы сообщаем здесь 44-летний марокканский человек с резектабельного аденокарциномы желудка с повышенной экспрессией эпидермального фактора роста человеческого рецептора 2 (HER2) с помощью иммуногистохимии, который обрабатывали трастузумаба в комбинации с химиотерапией в периоперационном. Он получил 3 цикла неоадъювантной химиотерапии, состоящих из трастузумаба, оксалиплатина и капецитабина. После этого он получил полную гастрэктомия с расширенной лимфодиссекции D2 без spleno-панкреатэктомии. Патологический полный ответ был получен с помощью комбинации трастузумаба и оксалиплатина и капецитабина. Он получил еще 3 циклов трастузумаб содержащих препаратов в послеоперационном периоде.
Мы пришли к выводу, что резектабельными карциномы желудка с повышенной экспрессией белка с-ErbB-2 в идеале должен управляться с периоперационной комбинации трастузумаба с химиотерапией. Необходимы дальнейшие исследования для оценки трастузумаба в комбинации с химиотерапией режимами в периоперационном и адъювантной терапии необходимо срочно.
Ключевые слова
трастузумаб химиотерапии периоперационное аденокарциномы желудка резекция фон
рак желудка является второй по величине причиной рака связана смерть миро- широкий. Хирургия остается основой лечения для резектабельного рака. Однако с отмеченной высокой частотой Loco региональных и отдаленных рецидивов и относительно низкой 5-летней выживаемости для симптоматической стадии II-III и IV стадии рака (20-50% и 5-10% соответственно), было необходимо разработать более эффективные Периоперационные и адъювантной терапии для лечения болезни Стадия II-IV [1], а в некоторых странах с высоким уровнем заболеваемости раком желудка (например, в Японии) программы скрининга были созданы для выявления стадии I Резектабельные болезнь, которая имеет 90 % вероятность 5-летней выживаемости [1]. Периоперационная химиотерапии было показано, чтобы вызвать опухоль вниз постановку и улучшить выживаемость у пациентов с резектабельного раком желудка [2]. Ответ на неоадъювантной лечение является наиболее важным предиктором выживаемости после радикального резекции рака желудка [3, 4]. Совсем недавно несколько новые подходы, основанные на молекулярном нацеливания также пытались в том числе использование анти-VEGF [5], EGFR [6] или HER2 [7] моноклональные антитела в сочетании с химиотерапией. В этом случае докладе мы описываем случай неоадъювантной химиотерапии с трастузумаб-содержащих препаратов при раке желудка. Мы обсудим гистопатологические эффект и обзор литературы.
Клинический случай
В конце апреля 2010 года здоровый 44 года марокканский мужчина без медицинской истории был принят в нашем институте для incoercible рвота с moelena. Он прошел oesophageogastroduodenoscopy ведьма показал 3 см желудка polypoides повреждения на малой кривизне проксимальнее angularis. Желудочный образцов биопсии выявили просачивающейся хорошо дифференцированная аденокарцинома. анализ опухолевого для человеческого эпидермального фактора роста рецептора 2 (HER2) проводили HercepTest Вентана указывает на высокую полную, базолатеральной мембранную реакционную способность в &ГТ; 80% опухолевых клеток в пользу 3+ иммуногистохимии (IHC) окрашивание (рисунок 1). Поэтапное workups, в том числе компьютерная томография (КТ) грудной клетки, живота и таза показали окружную и нерегулярное утолщение фундальный область, поступающую в контакте с телом поджелудочной железы без инфильтрации знака без заменяющих регионального лимфатического узла. Трехфазная (КТ) выявили поражение с участием сегментов 4, 5 и 7 печени. Это было централизованно гиподенсное с периферическим усилением в артериальной фазе предлагая angiomatose повреждения или вторичные локализаций. Позитронно-эмиссионная томография-КТ не была доступна. Перед этим сомнения по поводу поражений печени, эндоскопическое ультразвуковое исследование не сохранялся и режим платины на основе химиотерапии, включая Капецитабин (2000 мг /м 2 /к) ро ставка на 1 день на 14-й день плюс оксалиплатин (130 мг /м 2 /J) на 1-й день были даны каждые 3 недели. Трастузумаб (внутривенно, 8 мг /кг нагрузочная доза, затем 6 мг /кг в дни 1-21 каждого цикла) была начата в конце мая 2010 года и введены concommittally с химиотерапией в течение трех циклов. Сообщение КТ оценка сканирование показало желудка частичный ответ с устойчивостью поражений печени. Печени магнитного резонанса Образность с диффузионным методом цели атипичной поражения гемангиом. Терапевтическая стратегия была пересмотрена и общая гастрэктомия с расширенного узла вскрытий D1.5 лимфы, Ру-ан-Y esophagojejunostomygastric хирургическое вмешательство было осуществлено в августе 2010 г. До хирургической резекции, лапароскопию не было выявлено никаких признаков перитонеального карциноматозом или метастатических имплантатов. Патологическое исследование хирургического образца указывает на отсутствие остаточного аденокарциномы, но шрам на малой кривизне с фиброзом в расширении мышечная (рисунок 2). Там не было опухоли выявлены в 24 лимфатических узлах окружающий пищеварительный тракт и 2 из лимфатических узлов ворот печени. Он выздоровел буднично после операции, и получил еще 3 курса химиотерапии, состоящих из трастузумаб, оксалиплатин. После гастрэктомии, наш пациент потеря аппетита, и диетические проблемы. Самый важный совет (есть маленькие, частые приемы пищи) после был предложен гастрэктомии. Капецитабина заменяли внутривенной перфузией 5-ФУ в течение 96 часов. Последний цикл лечения был дан в ноябре 2010 года он оставался свободным от болезни после завершения химиотерапии. Мы провели мониторинг сердечной функции нашего пациента с периодической оценки ЭхоКГ, и не находят никаких признаков сердечной недостаточности. Наиболее распространенные токсические были (1-й класс) нейропатия и ладонно-подошвенный синдром. В настоящее время пациент находится под контролем. Он прошел периодический последующих с КТ. Он получил внутримышечные добавки витамина B12. Он находится в добром здравии без рецидива в течение 15 месяцев. Рисунок 1 Иммуногистохимическое исследование белка HER2 в биопсию образца перед химиотерапией. Хорошо дифференцированные клетки аденокарциномы пропитывал желудка суб слизистую оболочку и сильный завершена, базолатеральных мембранную реактивность в &ГТ; 80% опухолевых клеток в пользу более выраженной HER2 (3+ по HercepTest) на клеточной мембране (иммунопероксидазной пятно, 100 ×). Рисунок 2
Микроскопический вывод иссеченного образца после химиотерапии. Ни один остаточный аденокарциномы не было найдено в исходном изъязвленной сайте аденокарциномы на малой кривизне. Вместо этого она была полностью заменена плотной фиброзной тканью (гематоксилин эозином пятно, 100 ×).
Заключение
HER2 белка по экспрессии с помощью иммуногистохимии (IHC) и /или амплификации генов с помощью erB2 в гибридизация была обнаружена в 4- 28% от желудка или желудочно-пищеводного рака перехода (ПЯ) [8]. HER2 /Neu положительность ставки, как сообщается, чаще при раке желудка кишечного типа (21,5%), чем при диффузном раке желудка (2%) или смешанного типа (5%) [9]. Большинство исследований показали, что HER2-гиперэкспрессией рака желудка были хуже прогноза и было показано, является независимым прогностическим фактором [10]. Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против HER2 с известной эффективностью у больных с HER2 + ранним или метастатическим раком молочной железы. Результаты крупнейшего исследования на сегодняшний день (ToGA проб), оценивающие добавление трастузумаба к химиотерапии в HER2-положительным раком желудка (AGC) было зарегистрировано в 2009 Американское общество клинической онкологии (ASCO) во время встречи [11]. Трастузумаб для рака желудка (ТОГА) проб первое рандомизированное испытание III фазы обеспечивая предполагаемую информацию об уровне HER2-положительности в AGC. В исследование включены 3,883 пациентов из 24 стран мира. Была использована система HER2-скоринг модифицированный из протокола при раке молочной железы: балл IHC 3+ и /или FISH положительным был определен как положительный HER2. Модифицированная система HER2-скоринг показал соответствие между IHC и FISH результатами 87,5%. При раке молочной железы большинство IHC 0/1 образцы FISH отрицательные, но, в когорте ToGA, частота IHC 0/1 испытания образцов FISH положительного было почти столь же высоко как IHC 2 /FISH-положительных образцов (23% против 26%) , Исследование показало, что общий уровень HER2-позитивности 22,1% оценивается с 3807 пациентов. В исследовании ToGA, у пациентов с HER2-положительным гастроэзофагеального и аденокарциномы желудка (местно-распространенным, рецидивирующий, или метастатической) были рандомизированы для получения трастузумаб в сочетании с химиотерапией (5-фторурацил или капецитабин и цисплатин) каждые 3 недели в течение 6 циклов химиотерапии или в одиночку. Первичная конечная точка была общая выживаемость (OS); Вторичные конечные точки включали общую скорость реакции (Orr), выживаемость без прогрессирования, время до прогрессирования, длительность ответа и безопасность. Медиана ОС была значительно улучшена с трастузумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с применением только химиотерапии: 13,5 по сравнению с 11,1 мес соответственно (р = 0,0048; HR 0,74; 95% ДИ 0,60, 0,91). (ОРР) составил 47,3% в трастузумаб плюс химиотерапию и 34,5% в химиотерапию (р = 0,0017). Это первое рандомизированное исследование исследовании анти-HER2 терапию в AGC показали, что трастузумаб плюс химиотерапия превосходит только химиотерапии. Преимущество ОС указывает на то, что трастузумаб является новым, эффективным и хорошо переносимым средством для лечения HER2-положительного AGC. Преимущество было еще больше в подгруппе с гиперэкспрессией HER2 (16% экранированного населения), как определено IHC3 + или IHC2 + подтверждается положительным тестом ISH [12]. Трастузумаб плюс FP химиотерапия стала стандартом лечения пациентов с HER2 +, не предварительно обработанных метастатической аденокарциномы желудка или рака ПЯ. Исследование показало, что МЕДЖИК у пациентов, получавших Perioperative эпирубицин, цисплатин и 5-фторурацил, имели значительно более высокую общую выживаемость по сравнению с пациентами, которым вводили только операции (5-летней выживаемости: 36% для химиотерапии плюс операции против 23% для хирургического вмешательства). Во время операции, у пациентов, получавших предоперационную химиотерапию, имели значительно меньший размер опухоли и более низкой стадии. Тем не менее, не было никаких патологических полный ответ у пациентов, получающих предоперационную ECF в этом исследовании [2]. Инфузией 5-ФУ в режиме ECF непрерывно подается через венозный устройство доступа, и связано с неудобствами и высокой частотой тромбоза и инфекции. Кроме того, цисплатин может вызвать нефротоксичность, ототоксичность и сильную рвоту. Выгода для предоперационной химиотерапии было также отмечено во французском многоцентровом исследовании, в котором 224 пациентов с потенциально резектабельного стадии II или выше аденокарциномы желудка (п = 55), GE развязке (п = 144) или дистальной части пищевода (п = 25) были случайным образом распределены в двух-трех циклов предоперационной химиотерапии (инфузией 5-ФУ 800 мг /м2 в день в течение пяти дней плюс цисплатин 100 мг /м2 в день 1 или 2, через каждые четыре недели) или только хирургическое лечение. В заключительном докладе пациентов, перенесших неоадъювантной химиотерапии значительно чаще проходить R0 (микроскопически полное) резекция (87 по сравнению с 74 процентов), и была статистически незначимым тенденция к меньшим количеством рТ3 /4 (58 против 68 процентов) и меньше node- положительных опухолей (67 против 80 процентов), что благоприятствования в эту группу, а также.
при среднем 5,7-летний период наблюдения, неоадъювантной химиотерапии было связано со значительным снижением на 35 процентов в риске рецидива заболевания (пятилетняя признаков заболевания выживаемость 34 по сравнению с 21 процентов) и значительное, 31 процентов более низкий риск смерти (пятилетняя выживаемость 38 по сравнению с 24 процентов) [13]. РЕАЛ-2, рандомизированное исследование у пациентов с поздними стадиями гастроэзофагеальной рака с использованием двух побочных двух дизайн, показал 5-FU может быть заменен капецитабином и цисплатина по оксалиплатина в режима ECF без влияния на эффективность [14]. Другие исследования также показывают, что оксалиплатин может быть заменен на цисплатин [15] и Капецитабин для 5-ФУ в химиотерапии дублетов [16], сохраняя эффективность и предлагает некоторые преимущества, связанные с токсичностью. Недавно проведенный мета-анализ показал, что капецитабин превосходит настоянный 5-ФУ для ОС в дублетных и триплетных режимов для продвинутых рака желудка [17]. Изначально наш пациент был рассмотрен метастатического на исходном уровне и схема на основе трастузумаба был принят в качестве стандартного лечения. Замена оксалиплатина и Капецитабин был основан на повышенной толерантностью без потери эффективности в расширенной настройки. Поражения печени гемангиома показали в магнитно-резонансной образов привело нас пересмотреть стадии заболевания и предложить лечебную терапевтической стратегии. Он получил полную гастрэктомию с расширенными D1.5 иссечение лимфатических узлов, показывающих патологический полный ответ существенно влияющих на безрецидивной выживаемости, общей выживаемости. Эта информация наблюдалась в локально инвазивного рака молочной железы. Результаты 3-х больших фазовых испытаний III (МД Anderson Cancer Center неоадъювантной трастузумаба суда, Неоадъювантная Герцептин [NOAH] суда, и немецкая группа груди /гинекологической онкологии Исследовательская группа "GeparQuattro" пробная версия) показал, что, по сравнению с химиотерапией, неоадъювантной трастузумаб плюс химиотерапия значительно увеличилась патологическое полного ответа на столь же высоко как 65%, улучшение в безрецидивной, бессобытийная, и общей выживаемости [17-19]. Тем не менее, вопрос, который возник была продолжительность трастузумаба. необходимо управлять в течение 12 месяцев экстраполяцией от рака молочной железы адъювантной или быть удовлетворены 6 циклов в совокупности ?. Ответ на этот вопрос требует большого рандомизированное исследование фазы III или II. Наш случай иллюстрирует случай патологического полного ответа после неоадъювантной химиотерапии с трастузумаб-содержащих препаратов у пациентов с раком желудка на местном уровне по экспрессии HER2. Использование оксалиплатина и капецитабина в сочетании с трастузумаб в этой установке остается экспериментальным, а в идеале следует рассматривать только в контексте клинических испытаний. Таким образом, роль трастузумаба в составе периоперационной терапии заслуживает дальнейшего исследования. Многопрофильная оценка играет решающую роль в управлении этими пациентами.
Согласие
Письменное информированное согласие было получено от пациента к публикации этого доклада дела и любые сопровождающие изображения. Копия письменного согласия доступна для рассмотрения редактором главный журнала
Список сокращений
HER2:.
Человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2


ПЯ:
Желудочно-пищеводного Junction


КТ:
компьютерной томографии


IHC: <бр> иммуногистохимия


AGC:
Расширенный Рак желудка


ASCO:
американское общество клинической онкологии


ToGA:
трастузумаб рак желудка


ОС:
Общая выживаемость


ОРР:
Общий ответ Оценить.


декларациях
Авторы 'оригинальные представлены файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинала, представленных файлов для изображений. 'Исходный файл для Рисунок 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt Авторского 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt авторов исходного файла для фигурного 2 Конкурирующие интересы
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

• Успешное сочетание химиотерапии с гидрохлорида иринотекана и цисплатина для первичной желудочной мелкоклет…
• Клиническая полезность периоперационной промежуточной лапароскопии для поздних стадий рака желудка