¿Hay alguna ventaja al trastuzumab y quimioterapia combinada en el perioperatorio establecer su adenocarcinoma gástrico localizado 2neu positivo?

¿Hay alguna ventaja al trastuzumab y quimioterapia combinada en el perioperatorio establecer su adenocarcinoma gástrico localizado 2neu positivo?
Resumen
Se presenta aquí una un hombre marroquí de 44 años de edad con adenocarcinoma gástrico resecable con sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2) por inmunohistoquímica que fue tratado con trastuzumab en combinación con quimioterapia en el contexto perioperatorio. Recibió 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante que consta de trastuzumab, oxaliplatino y capecitabina. Posteriormente, recibió una gastrectomía total con linfadenectomía D2 extendida sin esplenomegalia-pancreatectomía. Se obtuvo una respuesta patológica completa con una combinación de trastuzumab y oxaliplatino y capecitabina. Recibió 3 ciclos más de trastuzumab contienen régimen después de la operación.
Llegamos a la conclusión de que el carcinoma gástrico resecable con la sobreexpresión de la proteína c-erbB-2 ideal sería que se logró con la combinación perioperatoria de trastuzumab con quimioterapia. La investigación adicional para evaluar el trastuzumab en combinación con regímenes de quimioterapia en el perioperatorio y adyuvancia se necesita con urgencia.
Palabras clave
trastuzumab quimioterapia perioperatoria adenocarcinoma gástrico resección Antecedentes
El cáncer gástrico es la segunda causa de muerte de cáncer asociado mundial amplio. La cirugía sigue siendo el pilar del tratamiento para el cáncer resecable. Sin embargo, con la alta frecuencia de loco observado recidivas regionales y distantes y supervivencia relativamente baja de 5 años para el cáncer en estadio IV (20-50% y 5-10%, respectivamente) sintomática en estadio II-III y, ha habido una necesidad de desarrollar terapias peri-operatorio y adyuvantes más eficaces para la enfermedad en estadio II-IV [1] y en algunos países con una alta incidencia de cáncer gástrico (como Japón) los programas de cribado se han establecido para la detección de la Etapa I resecable enfermedad que tiene un 90 % de probabilidad de supervivencia a 5 años [1]. quimioterapia perioperatoria se ha demostrado que causa tumores abajo puesta en escena y mejorar la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico resecable [2]. La respuesta al tratamiento neoadyuvante es el predictor más importante de la supervivencia después de la resección curativa del cáncer gástrico [3, 4]. Más recientemente varios enfoques novedosos basados ​​en la orientación molecular también se han intentado incluyendo el uso de anti-VEGF [5], EGFR [6] o HER2 [7] anticuerpos monoclonales combinados con quimioterapia. En este caso clínico, se describe el caso de la quimioterapia neoadyuvante con régimen con trastuzumab en el cáncer gástrico. Se discute el efecto histopatológico y se revisa la literatura.
Caso presentación
A finales de abril de 2010, un saludable varón marroquí de 44 años sin antecedentes médicos fue admitido en nuestra institución para el vómito incoercible con moelena. Se sometió a la bruja oesophageogastroduodenoscopy mostró unos 3 cm lesiones gástricas polypoides en la menor curvatura proximal a angularis. Espécimen gástrico biopsia reveló un adenocarcinoma bien diferenciado infiltrante. análisis del tumor para el factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2) se realizó por HercepTest ventana que indica una fuerte reactividad completa, basolateral membranosa en > 80% de las células tumorales en favor de 3+ inmunohistoquímica (IHC) tinción (Figura 1). Puesta en escena workups, incluyendo tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis mostró una zona fúndica engrosamiento circunferencial e irregular que llega en contacto con el cuerpo del páncreas sin signo y sin infiltración loco ganglios linfáticos regionales. Trifásica (CT) reveló una lesión que involucra los segmentos 4, 5 y 7 del hígado. Fue hipodensa central con realce periférico en la fase arterial que sugiere una angiomatose lesiones o localizaciones secundarias. exploración por emisión de positrones-TC no estaba disponible. En frente de esta duda acerca de las lesiones hepáticas, ultrasonido endoscópico no fue retenida y un régimen de quimioterapia basada en platino incluyendo capecitabina (2000 mg /m 2 /j) po bid en el día 1 hasta el día 14 más oxaliplatino (130 mg /m 2 /j) el día 1 se administra cada 3 semanas. El trastuzumab (por vía intravenosa, 8 mg /kg dosis de carga, a continuación, 6 mg /kg en días 1-21 de cada ciclo) se inició a finales de mayo de 2010 y administran concommittally con quimioterapia durante tres ciclos. Publicar CT scan evaluación mostró una respuesta parcial gástrica con la estabilidad de las lesiones hepáticas. Las imágenes por resonancia magnética hepática con técnica de difusión objetiva de la lesión hemangioma atípico. estrategia terapéutica fue reconsiderada y gastrectomía total con disección de ganglios linfáticos D1.5 extendidos, la cirugía esophagojejunostomygastric Roux-en-Y se practicaba en agosto de 2010. Antes de la resección quirúrgica, la laparoscopia no reveló pruebas de la carcinomatosis peritoneal o implantes metastásicos. El examen anatomopatológico de la pieza quirúrgica no indicó adenocarcinoma residual, pero cicatriz en la curvatura menor con la fibrosis que se extiende en la muscular propia (Figura 2). No hubo ningún tumor identificado en 24 ganglios linfáticos perigástricos y 2 ganglios linfáticos de los porta hepática. Se recuperó sin problemas después de la cirugía, y recibió 3 ciclos más de quimioterapia que consta de trastuzumab, oxaliplatino. Después de la gastrectomía, nuestro paciente presentó pérdida de apetito y problemas de alimentación. consejo más importante (para comer comidas pequeñas y frecuentes) después se propuso una gastrectomía. La capecitabina oral fue sustituido por perfusión intravenosa de 5FU durante 96 horas. Último ciclo del tratamiento se le dio en noviembre de 2010. Se ha mantenido libre de enfermedad después de la finalización de la quimioterapia. Hemos monitoreado la función cardíaca de nuestro paciente con evaluación periódica ecocardiograma, y ​​no encuentran evidencia de insuficiencia cardíaca. La mayoría de las toxicidades comunes (1 grado) la neuropatía y síndrome mano-pie. Actualmente, el paciente está bajo supervisión. Fue sometido a un seguimiento periódico con tomografía computarizada. Recibió suplementación intramuscular de vitamina B12. Él está en buen estado de salud y sin recidiva durante 15 meses. Figura 1 El estudio inmunohistoquímico de la proteína HER2 en la muestra de la biopsia antes de la quimioterapia. Las células de adenocarcinoma bien diferenciado se infiltraron en la sub mucosa gástrica y completa Fuerte, reactividad membranosa en basolateral > 80% de las células tumorales en favor de más de HER2 (3+ expresado por HercepTest) en la membrana celular (tinción de inmunoperoxidasa, 100 ×).
Figura 2 hallazgo microscópico de la muestra resecada después de la quimioterapia. No adenocarcinoma residual se encontró en el sitio de adenocarcinoma ulcerado original en curvatura menor. En lugar de ello, fue completamente reemplazado por tejido fibroso denso (tinción de hematoxilina eosina, 100 ×).
Se detectó Conclusión
proteína sobreexpresión de HER2 por inmunohistoquímica (IHC) y /o amplificación de genes ERB2 por hibridación in situ en 4- 28% de los cánceres gástricos o de unión gastro-esofágico (GOJ) [8]. positividad /neu tasas de HER2 se ha informado a ser más frecuentes en el cáncer gástrico de tipo intestinal (21,5%) que en el cáncer gástrico difuso (2%) o tipos mixtos (5%) [9]. La mayoría de los estudios han demostrado que los cánceres gástricos con sobreexpresión de HER2 fueron peor pronóstico y se ha demostrado ser un factor de pronóstico independiente [10]. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra HER2 con eficacia conocida en pacientes con HER2 + cáncer de mama temprano o metastásico. Los resultados del estudio más grande hasta la fecha (ensayo ToGA) que evalúan la adición de trastuzumab a la quimioterapia en el cáncer gástrico avanzado HER2 positivo (AGC) se reportaron en el 2009 la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) [11]. El trastuzumab para el juicio del cáncer gástrico (TOGA) es el primer ensayo de fase III aleatorizado prospectivo proporcionar información sobre las tasas de positividad para HER2 en AGC. El estudio incluyó a 3.883 pacientes de 24 países. Se utilizó un sistema de puntuación para HER2 modificada del protocolo en cáncer de mama: una puntuación de IHC 3+ y /o FISH positivo se definió como HER2 positivo. El sistema de puntuación modificado HER2 mostró concordancia entre los resultados de IHC y FISH de 87,5%. En la mayoría de los cáncer de mama IHC 0/1 muestras son FISH negativo, pero, en la cohorte ToGA, la frecuencia de IHC 0/1 muestras de pruebas de FISH positivo fue casi tan alto como IHC 2 /FISH-positivos muestras (23% vs. 26%) . El estudio informó una tasa de positividad para HER2 global del 22,1% evaluada a partir de 3807 pacientes. En el ensayo ToGA, los pacientes con HER2 positivo gastroesofágico y el adenocarcinoma gástrico (localmente avanzado, recurrente o metastásica) fueron aleatorizados para recibir trastuzumab más quimioterapia (5-fluorouracilo o capecitabina y cisplatino) Q3W durante 6 ciclos o quimioterapia sola. El criterio principal de valoración fue la supervivencia global (SG); criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta general (ORR), la supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión, la duración de la respuesta, y la seguridad. La mediana de SG mejoró significativamente con trastuzumab más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola: 13,5 frente a 11,1 meses, respectivamente (p = 0,0048; HR 0,74; IC del 95%: 0,60 a 0,91). (ORR) fue de 47,3% en el grupo de quimioterapia más trastuzumab y el 34,5% en el grupo de quimioterapia (p = 0,0017). Este primer ensayo aleatorio que investiga la terapia anti-HER2 en AGC demostró que trastuzumab más quimioterapia es superior a la quimioterapia sola. El beneficio operativo indica que el trastuzumab es un tratamiento nuevo, eficaz y bien tolerado para AGC HER2 positivo. El beneficio fue aún mayor en el subgrupo con sobreexpresión de HER2 (16% de la población filtrada) como se define por IHC3 + o + IHC2 confirmado por la prueba de ISH positivo [12]. Trastuzumab más quimioterapia FP se ha convertido en el tratamiento estándar para los pacientes con HER2 + adenocarcinoma no pretratados metastásico del cáncer de estómago o el Gobierno de Jamaica. El juicio MAGIC demostró que los pacientes tratados con epirubicina perioperatoria, cisplatino y 5-fluorouracilo tuvieron una supervivencia global significativamente mayor en comparación con los pacientes tratados con cirugía sola (supervivencia a 5 años: 36% para la quimioterapia más cirugía frente a 23% para la cirugía). En el momento de la cirugía, los pacientes que reciben quimioterapia preoperatoria tenían el tamaño del tumor significativamente más pequeño y de la etapa inferior. Sin embargo, no hubo respuesta patológica completa en pacientes que reciben preoperatoria ECF en este estudio [2]. La infusión de 5-FU en el régimen de ECF se da continuamente a través de un dispositivo de acceso venoso, y se asocia con molestias y mayor incidencia de la trombosis y la infección. Además, el cisplatino puede causar nefrotoxicidad, ototoxicidad, y emesis severa. El beneficio de la quimioterapia preoperatoria se observó también en un ensayo multicéntrico francés en el que 224 pacientes con estadio potencialmente resecable II o superior adenocarcinoma del estómago (n = 55), unión GE (n = 144) o en el esófago distal (n = 25) eran asignados al azar a dos o tres ciclos de quimioterapia preoperatoria (infusión de 5-FU 800 mg /m2 al día durante cinco días más cisplatino 100 mg /m2 en el día 1 ó 2, cada cuatro semanas) o la cirugía sola. En un informe final, los pacientes sometidos a quimioterapia neoadyuvante fueron significativamente más propensos a sufrir R0 (microscópicamente completa) la resección (87 frente al 74 por ciento), y había una tendencia estadísticamente no significativa hacia menos pT3 /4 (58 frente al 68 por ciento) y menos node- tumores positivos (67 frente al 80 por ciento) que favorecieron este grupo también. Vaya con una mediana de 5,7 años de seguimiento, la quimioterapia neoadyuvante se asoció con una reducción significativa del 35 por ciento en el riesgo de recurrencia de la enfermedad (cinco años disease- la supervivencia libre de 34 frente a 21 por ciento) y un significativo 31 por ciento menos de riesgo de muerte (supervivencia a cinco años 38 frente al 24 por ciento) [13]. REAL 2, un estudio aleatorizado en pacientes con cáncer gastroesofágico avanzada utilizando el diseño de dos por dos, ha demostrado tener 5-FU puede ser sustituida por la capecitabina y cisplatino por oxaliplatino en el régimen de ECF sin afectar a la eficacia [14]. Otros estudios también muestran que el oxaliplatino puede ser sustituido por cisplatino [15] y capecitabina para 5-FU en dobletes de quimioterapia [16], la preservación de la eficacia y ofrece algunos beneficios de toxicidad. Un metaanálisis reciente ha demostrado que capecitabina es superior a la infusión de 5-FU para el sistema operativo dentro de los regímenes de doblete y triplete para el cáncer gástrico avanzado [17]. Inicialmente nuestro paciente se consideró metastásica en el momento basal y régimen basado en trastuzumab fue recibido como tratamiento estándar. La sustitución de oxaliplatino y capecitabina se basó en una mayor tolerancia de sin pérdida de eficacia en la configuración avanzada. lesión hepática mostró hemangioma en las imágenes de resonancia magnética nos ha llevado a reconsiderar estadio de la enfermedad y proponer la estrategia terapéutica curativa. Recibió una gastrectomía total con disección del ganglio linfático D1.5 extendidos que muestran la respuesta patológica completa que influyen significativamente la supervivencia libre de enfermedad, supervivencia global. Se observó esta información en el cáncer de mama localmente invasivo. Los resultados de los 3 grandes ensayos de fase III (el ensayo neoadyuvante con trastuzumab MD Anderson Cancer Center de la neoadyuvante Herceptin [Noé] juicio, y el Grupo de Mama alemán /Oncología Ginecológica Grupo de Estudio "GeparQuattro" ensayo) demostraron que, en comparación con la quimioterapia sola, neoadyuvante trastuzumab más quimioterapia aumentó significativamente las tasas de respuesta patológica completa a tan alto como 65%, mejoras en libre de enfermedad, libre de eventos y la supervivencia global [17-19]. Sin embargo, la cuestión que se plantea es la duración de trastuzumab. que es necesario gestionar durante 12 meses por extrapolación de cáncer de mama adyuvante o estar satisfecho con 6 ciclos en conjunto ?. La respuesta a esta pregunta requiere un gran estudio aleatorizado de fase III o II. Nuestro caso ilustra el caso de la respuesta patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante con régimen con trastuzumab en un paciente con cáncer gástrico localmente que sobreexpresan HER2. El uso de oxaliplatino y capecitabina en combinación con trastuzumab en este contexto sigue siendo experimental, e idealmente debe ser considerada sólo en el contexto de un ensayo clínico. Por lo tanto, el papel de trastuzumab como parte de la terapia perioperatoria vale más investigación. evaluación multidisciplinaria juega un papel crucial en el manejo de estos pacientes.
Consentimiento
escrito el consentimiento informado se obtuvo de la paciente para la publicación de este caso y cualquier imagen que se acompañan. Una copia de la autorización escrita está disponible para su revisión por el Editor en Jefe de la revista
Lista de abreviaturas
HER2:.
Factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2

Gobierno de Jamaica:
gastroesofágico Junction
TC: tomografía computarizada

IHC:
inmunohistoquímica
AGC:
cáncer gástrico avanzado
ASCO:
Sociedad Americana de Oncología clínica

ToGA:
trastuzumab para el cáncer gástrico
OS:
supervivencia global
TRG:
tasa de respuesta global.
Declaraciones
los autores originales presentados archivos de imágenes
a continuación se presentan los enlaces a los archivos de los autores presentados original para imágenes. 'archivo original para la figura 1 12957_2011_869_MOESM2_ESM.ppt autores 12957_2011_869_MOESM1_ESM.ppt Autores archivo original para la figura 2 Conflicto de intereses México La autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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