Adjuvant chemo-strålning för adenocarcinom: en institutionell experience

adjuvant kemoterapi-strålning för adenocarcinom: en institutionell erfarenhet Bild Sammanfattning
Bakgrund
Studier har visat att enbart kirurgi är mindre än tillfredsställande i hanteringen av magcancer tidig , med botade närmar 40%. Den roll som adjuvant terapi var obestämd fram tre stora randomiserade kontrollerade studier visade överlevnadsfördel av adjuvant terapi över enbart kirurgi. Chemoradiation terapi har kritiserats för sin höga toxicitet.
Metoder
24 patienter med diagnosen mellan september 2001 och juli 2007 behandlades med adjuvans chemoradiation. 18 patienter hade klassiska MacDonald regimen av 4500 cGy av XRT och kemoterapi med 5-fluorouracil (5-FU) och leukovorin, medan kemoterapi bestod av 5FU /Cisplatin för 6 patienter.
Resultat
Denna serie bestod av icke-patienter med metastaserande , 17 kvinnor och 7 män med en medianålder på 62,5 år. 23 patienter (96%) hade en performance status av 0 eller 1. hel behandling med strålterapi (4500 cGy) avslutades med 22 patienter (91,7%). Endast 7 patienter (36,8%) avslutade den totala planerade behandlingar med kemoterapi. 2 lokala återfall (10%), 2 regionala återfall (10%) och 2 avlägsna skov (10%) registrerades. Tid till progression har inte nåtts. 9 patienter (37,5%) dog under uppföljning med en medianöverlevnaden 75 månader. Patienter förlorade ett medelvärde på 4 Kg under strålbehandling. Vi spelade in 6 episoder av febril neutropeni och den vanligaste toxiciteten var gastrointestinala på 17 patienter (70,8%) med 9 (36%) patienter som lider av grad 3 eller 4 toxicitet och 5 patienter (20%) lider av grad 3 eller 4 neutropeni . 4 (17%) patienter krävs total parenteral nutrition under i genomsnitt 20 dagar. 4 patienter drabbats septisk chock (17%) och en patient utvecklade en djup ventrombos och lungemboli.
Slutsatser
Adjuvant kemo-strålning för magcancer är en standard på vår institution och har resulterat i några återfall och en intressant medianöverlevnad. Toxicitets priser var allvarlig och det är fortfarande en hård regim med endast 36,8% av patienterna fylla hela planerade behandlingar med kemoterapi. Detta beror på hematologisk toxicitet, främst febril neutropeni. Detta borde få oss att granska den efterföljande kemoterapi protokollet och göra det mer acceptabelt.
Bakgrund
Medan gastric cancerincidens är näst lungcancer i världen, med uppskattningsvis 870.000 nya fall och 650.000 dödsfall varje år och hög- riskområden vara östra Asien, Sydamerika och Östeuropa [1, 2], är det åldersstandardiserade incidensen i Libanon mellan 1998 och 2002 7 per 100 000 för män och 4,6 per 100 000 kvinnor [2]. Gastric cancer utgjorde 5,1% av alla cancerfall i Libanon i den första nationella populationsbaserade register 1998 [3]. Kurativ behandling av magsäckscancer kräver kirurgisk resektion [4]. Icke desto mindre, har studier visat att enbart kirurgi är mindre än tillfredsställande med härdningshastigheter som närmar sig 40% [5]. Över hela världen, har stora resurser nedlagts i sökandet efter en effektiv adjuvant terapi för att minska risken för återfall efter kirurgi för magcancer. Efter flera decennier av undersökning som har gett lite förbättring i överlevnad, tre stora randomiserade kontrollerade studier visade överlevnadsfördel av adjuvant terapi över enbart kirurgi. År 2001, den amerikanska INT 0116 visade att kemoradioterapi efter resektion för magcancer avsevärt förbättrar skovfria och total överlevnad [6]. Adjuvant kemoradioterapi har antagits sedan som standard på vården i USA. Ändå är det fortfarande ovanligt används i andra länder som Storbritannien. Detta hänför sig huvudsakligen till kritik av INT0116 prövning med avseende på suboptimal kirurgi, toxicitet, en föråldrad kemoterapi och suboptimala strålbehandling tekniker. Därefter de slutliga resultaten av de medicinska forskningsrådet MAGIC studie om perioperativ kemoterapi [7] provocerade tankeväckande diskussion om den relativa effekten av neoadjuvant kemoterapi jämfört med INT0116 chemoradiation efter operationen. Båda studierna bedömdes fördelarna med adjuvant terapi efter endast begränsad operation. Den adjuvant kemoterapi prov av TS-1 för ventrikelcancer (ACTS-GC) visade en överlevnadsfördel av S1 adjuvant monoterapi efter botande D2 kirurgi i patienter med stadium II eller III magcancer [8]. Flera undersökningar har gjorts när det gäller optimal kemoterapi för att förbättra behandlingens effektivitet och minska dess toxicitet. Dessutom stora tillgången på 3-dimensionella dosplaneringssystem och den tekniska utvecklingen på leverans av strålbehandling, lovar förbättringar i det terapeutiska förhållandet samt en potential att reducera behandlingsrelaterad toxicitet. Detta dokument redovisar resultat och toxicitetsprofil adjuvans chemoradiation erfarenhet vid strålterapi departementet Hotel-Dieu de France Universitetssjukhuset i Beirut, Libanon.
Metoder Review, är detta är en retrospektiv analys av en serie av patienter rekryterades från databas av strålterapi departementet Hotel-Dieu de France Universitetssjukhuset i Beirut Libanon. Mellan september 2001 och juli 2007 24 patienter med patologiskt bekräftad adenocarcinom i mag-esofagus korsning eller magen opererades med kurativt syfte och behandlades med adjuvans chemoradiation. Dessa patienter behandlades och ingår i databasen endast om de uppfyller följande kriterier. Samtliga patienter hade sin tumör iscensatt enligt 6 e upplagan av den amerikanska gemensamma kommissionen cancerforskning (AJCC) Cancer Staging Manual, och metastaserande patienten uteslöts. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status hade registrerats för alla patienter. Urvalskriterierna för behandling ingår en serumkreatinin (mg /dl) ≤ 1,5, totalt bilirubin ≤ 1,5 mg /dl, och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 1,5 × övre gränsen för normal. Patienterna i studien fick inte preoperativ kemoterapi. Behandlingen påbörjades så snart som möjligt och inte senare än 8 veckor efter operationen. Förbehandlings utvärderingar ingår fysisk undersökning, tumörmarkörer och datortomografi (CT) för att utesluta metastaserad sjukdom.
18 patienter fick från den klassiska MacDonald regim av strålbehandling (XRT) och kemoterapi med 5-fluorouracil och leukovorin (5-FU /LV ), medan kemoterapi bestod av 5FU /cisplatin för 6 patienter under samma behandlingstid (5FU. 800 mg /m2 d1-D5 /cisplatin 75 mg /m2 d2) katalog Strålbehandling levererades i enlighet med rekommendationerna som beskrivs i INT0116 [ ,,,0],6].
Alla patienter behandlades med en standardiserad 3D konform teknik. När de är tillgängliga, var de preoperativa och postoperativa skannar igenom och endoskopi, kirurgiska och patologi rapporter granskades också. Patienterna hade en CT simulering utförs minst en vecka innan strålbehandling. CT simulering snittjocklek var 5 mm. Patienter avsöktes i ryggläge med armarna ovanför huvudet. En total stråldos av 45 Gy levererades i 25 fraktioner på 1,8 Gy per fraktion, fem dagar per vecka under fem veckor. Dos variation i planeringsmålet volym (PTV) hölls inom 7 och -5% av den ordinerade dosen i enlighet med ICRU 50/62 rekommendationer. Strålning gavs med hjälp av 6-18 MV fotoner med en linjäraccelerator. Den kliniska målvolymen (CTV) och utformningen av strålbehandling fälten var individualiserad beroende på omfattningen och platsen för primärtumör och inblandade lymfkörtlar, och den typ av operation som utförts. Lymfkörtelstationer i strålningsfält ingår perigastric, celiaki, mjälten hilar, suprapancreatic, porta hepatis, pancreaticoduodenal och lokala paraaortic noder. Hos patienter med tumörer i matstrupsövergången var paracardial och paraesophageal lymfkörtlar i strålningsfält, men pancreaticoduodenal strålning krävdes inte. Planeringen målvolym bestod av CTV med en 1 cm marginal. Organen i riskzonen var formad som ingår njurar, lever, hjärta och ryggmärg. Minst två tredjedelar av en njure skonades. Inte mer än 50% av hjärtat fick mer än 40 Gy och inte mer än 70% av levern fick mer än 30 Gy. Den maximala ryggmärgen dos var mindre än 45 Gy. Dos-volym histogram användes för att säkerställa att dosen toleranser möttes för den närliggande kritiska organ.
Uppgifter om akut toxicitet graderades enligt RTOG akut strålnings Sjuklighet bedömningskriterier [9], medan hematologisk toxicitet graderades med hjälp av nci CTC version 3. Postoperativ uppföljning av behandlande onkolog var planerad var 4 månader under de första 2 åren och var 6 månader efter 2 år. Uppföljning ingår detaljerad historia tagande och fysisk undersökning. Ingen rutin endoskopi eller datortomografi (bröst, buk, bäcken) gjordes om kliniskt motiverat medan patienter följdes med rutin CBC, kemi och CA 19-9 vid varje uppföljning (enligt GAST-5 NCCN riktlinjer). Platser av första fel (dvs lokoregional eller avlägsen) ades också in.
Lokalregionala återfall definierades som en upprepning i tumörbädden, anastomos platsen, gastrisk kvarleva, duodenal stubbe och regionala noder inom den bestrålade volymen.
fjärrmetastaser definierades som någon upprepning utanför det bestrålade området, inklusive metastaser till levern, lägre para-aorta lymfkörtlar, och extra buken platser och peritoneal sådd. Tid till progression mättes från tidpunkten för radikal operation till datumet för första recidiv av sjukdomen. Totalöverlevnaden var också in från dagen för radikal operation tills död oavsett orsak.
Data analyserades med hjälp av SPSS version 11.0. Patientöverlevnad beräknades med användning av metoden av Kaplan-Meier.
Resultat
kohorten bestod av 24 patienter, 17 män och 7 kvinnor. Patient- och tumöregenskaper beskrivs i tabellerna 1. Medelåldern var 58,3 år (intervall, 35-80) och medianåldern var 62,5. 23 patienter (96%) hade en prestationsstatus (PS) av 0 eller 1. Tretton (54%) genomgick delsumma gastrektomi och 11 hade total gastrektomi (46%). Tjugotre patienter (96%) hade negativa marginaler. En patient hade infiltrerat kirurgiska marginaler. Stadium av sjukdomen var IB hos 2 patienter (8,3%), II i 9 patienter (37,5%), IIIA i 8 patienter (33,3%), IIIB i 4 patienter (16,4%) och IV (ingen metastas) i en patient (4,2 %). Majoriteten av patienterna (75%) hade T3 primärtumörer. Sjutton patienter (71%) hade regional knutpunkt engagemang. 21 patienter hade en D1 nodal clearance och 3 patienter hade D2 surgery.Table 1 patient och tumöregenskaper
egenskaper
N (%)
Totalt
hanar
17 (71%) Review Kvinnor
7 (29%) Review Ålder
Mean
58,3 Hotel < 50
6 (25%) katalog 50-69
16 (67%) Hotel > 70
2 (8%) Review PS
0
18 (75%) 1
5 (21%) 2
en (4%)
Patologiska tumörstadium
T1
en (4%) Review T2
5 (21%) Review T3
18 (75%) Review T4
0
Patologiska lymfkörtel status
N0
7 (29%) Review N1
11 (46%) Review N2
5 (21%) Review N3
en (4%)
medianuppföljning var 11,5 månader och menar uppföljning 21,2 månader. 6 patienter förlorade mot uppföljning.
Hel behandling med strålterapi (4500 cGy) avslutades med 22 patienter (91,7%) med 1 patient fortsätter det på ett utländskt institut och 1 patient avbryta det för grad IV mag- intestinal toxicitet. Endast 7 patienter (36,8%) avslutade den totala planerade behandlingar med kemoterapi, 4 patienter som fick 5-FU /LV och 3 patienter som fick 5-FU /cisplatin. Akut toxicitet spelades in under den samtidiga chemoradiation regimen och för hela adjuvant kemoterapi cykler. Det beskrivs i tabell 2. Den vanligaste allvarlig akut negativ effekt var gastrointestinal 17 patienter (70,8%) med 36% grad 3 eller 4 toxicitet. Mukosit kom på andra plats med 32% grad 3 eller 4 toxicitet. Hematologisk toxicitet var den tredje stora toxicitet med 20% av patienter som utvecklar grad 3 eller 4 neutropeni och 16% av patienter som lider av grad 3 eller 4 anemi. 6 episoder av febril neutropeni registrerades. Patienterna förlorade i genomsnitt 7% av kroppsvikten under strålbehandling. 25% av patienterna förlorade 10% eller mer av kroppsvikten medan 45% av patienterna förlorade mellan 5 och 10% av sin ursprungliga kroppsvikt under strålbehandling. 4 (17%) patienter krävs total parenteral nutrition under i genomsnitt 20 dagar (intervall 3-60 dagar). 4 patienter drabbades septisk chock (17%) och en patient utvecklade en djup ventrombos och lungemboli. Toxicitet mönster hos patienter som fick 5FU och cisplatin (n = 6) var jämförbar med hela kohorten: 50% grad 3 eller 4 gastrointestinal toxicitet, 33% grad 3 eller 4 mukosit, 33% av grad 3 eller 4 neutropeni, 33% grad 3 eller 4 anemia.Table 2 Akut toxicitet
vid Grade 1
Grade 2
Grade 3
grad 4
Grade 3 & 4
Adverse Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 patienter i hela kohorten, 4 patienter (22%) återfall med sjukdom under uppföljningsperioden. Mönstren för misslyckande beskrivs i tabell 3. Två patienter hade en isolerad lokoregional återfall, och 2 återfall med både lokoregional och fjärran sjukdom. Samtliga patienter som återfall hade negativa patologiska marginaler. Mediantiden till återfall från slutet av strålningen var 10,5 månader (intervall 5-18) .table 3 Mönster misslyckande
vid N

%
Lokal Relapse (N = 18) katalog Ja 2
11,0
Ingen
16
89,0
Regional Relapse (N = 18)
Ja 2
11,0
Ingen
16 89,0
Distant Relapse (N = 18) katalog Ja 2
11,0
Nej
16
89,0
18 patienter följdes upp för överlevnad. I hela kohorten, var medianöverlevnaden 75 månader medan tid till progression inte har uppnåtts (fig 1 och 2). 9 patienter (37,5%) dog under uppföljningen. Alla 4 patienter som upplevde återfall dog. 5 patienter dog i remission, varav 4 ansågs toxiska dödsfall: en med en massiv lungemboli, en från extrem kakexi och tre från septisk chock
Figur 1 övergripande kurva överlevnad
Figur 2 tid till progression kurvan...
Diskussion
fem års överlevnad för patienter med helt opererande magcancer tidig är cirka 75 procent [10], medan det är 30 procent eller mindre för patienter som har omfattande lymfknutor [11]. En holländsk randomiserad studie som publicerades 1999 stödde inte rutinmässig användning av D2 över D1 lymfkörtlar i fråga om överlevnad [12]. Dessa nyktra resultat har gett upphov till ansträngningar för att förbättra behandlingsresultaten för denna grupp av patienter som använder adjuvans eller neoadjuvant strålterapi och /eller kemoterapi.
De viktigaste riskfaktorerna för magcancer är en hypotes att vara närings [13]. Mellanöstern har god tillgång till frukt och grönsaker under hela året, och närings praxis har influenser från Medelhavet. Detta kan leda till att låga incidensen som observerades. Men bär röka en något ökad risk för magsäckscancer [14] och rökning är ganska vanligt i länder i Mellanöstern.
Gynnade adjuvans strategi på vår institution är det tvärpolitiska rättegång 0116 kemoradioterapi regim. Vår 7 års erfarenhet verkar i proportion till det av INT-0116. Den behandlade populationen har liknande egenskaper: medianålder var 62,5 år jämförbar med 60 i kemoradioterapi gruppen INT-0116. Magcancer är bland de cancerformer som är svårare att upptäcka, och är oftast diagnostiseras i ett senare skede. 75% av patienterna i vår serie hade T3 tumörer, som var majoriteten i INT-0116 med 68 och 69% av T3-T4 i de behandlade och kontrollgrupper respektive. Nodstatus visar avancerad sjukdom med 85% positiva i INT-0116. 70% av patienterna i den beskrivna serien hade positiva noder. Våra resultat är dock makalös för det främsta skälet att denna serie är retrospektiv och beskriver endast 24 patienter medan INT-0116 är en prospektiv randomiserad studie av 556 patienter. För det andra uppföljningsperioden och den lilla antalet händelser tillåts endast en median överlevnadsanalys medan tiden till progression har ännu inte uppnåtts. Denna retrospektiva arbete har hjälpt oss att utvärdera våra valda institutionella adjuvans magcancer strategi när det gäller återfall och överlevnad. Vi har speciellt lärt från kritik av den amerikanska Intergroup rättegång om den begränsade omfattningen av det kirurgiska ingreppet i många fall. Att vara en multicenterstudie med bristande kontroll av kvaliteten på kirurgi, var D2 lymfkörtel dissektion endast utförs i 10% av de inskrivna, och 54% hade inte ens avslut av D1 nodala regionerna. Gastric onkologiska kirurgi vid vår institution utförs av en akademisk kirurg och negativa gastrektomi marginaler med D1 nodal dissektion eller fler har genomförts som ett krav för inskrivning i kemoradioterapi regimen. Alla patienter i den beskrivna serien hade därför dragit nytta av D1 och D2 resektion.
Dock toxicitet fortfarande ett problem och denna behandling är hård på patienter. Historiskt perioperativ morbiditet och mortalitet är 25% respektive 4% för D1 resektion, och 43% respektive 10% för D2 resektion [4]. 36% av patienterna i kemoradioterapi arm INT-0116 inte slutföra regimen medan klass 3 och klass 4 toxiska effekter inträffade hos 41 och 32% av fallen respektive. Medan de flesta av våra patienter (91,7%) lyckades gå igenom hela strålterapi Naturligtvis gjorde mer än hälften (63,2%) inte fullfölja hela behandlingsplan med en genomsnittlig viktminskning på 4 kg mellan början och slutet av behandlingen. Trots sämre och vanligaste biverkningarna var, som i INT-0116, mag-tarm och hematologiska, graden av allvarlig toxicitet i denna beskrivna serien är hög. 4 toxiska dödsfall har räknats (17%) jämfört med endast 1% i INT-0116.The antalet grad 3 eller 4 neutropeni (20%) och septiska chocker (17%) måste övervägas. Detta borde få oss att utvärdera andra adjuvans strategier, MAGIC regimen särskilt [7] eller annan behandling leveransstrategier: postoperativ chemoradiation i kombination med preoperativ kemoterapi (KRITIK prov: Clinicaltrials.gov NCT 00.407.186), den roll som tillsätta bevacizumab till perioperativ kemoterapi ( MAGIC-B studie. MRC-ST03) katalog slutsatser
resultaten av adjuvant kemoradioterapi har ändrat standardbehandling i USA efter potentiellt botande resektion av magcancer. Ännu mer, var stöd till förmån för adjuvant kemoradioterapi hos patienter som har genomgått en terapeutisk D2 lymfkörtel dissektion från en retrospektiv granskning av 990 koreanska patienter vars fem års överlevnad och skovfria överlevnad gynnar avsevärt kemoradioterapi [15]. Den optimala regimen för postoperativ kemoradioterapi har ännu inte fastställts. Den framtida forskning på att optimera kemoterapi, definiera rollen av strålbehandling, det är integration i behandlingsschemat (före eller efter operation) och utforska effekten av behandling timing (preoperativ, postoperativ eller båda). Dessutom har riktade terapier nyligen gjort sin väg i magcancer med godkännandet av trastuzumab för behandling av HER-2 positiv magsäckscancer [16] Anti-angiogenics (bevacizumab) och anti-EGFR-medel (cetuximabnivåerna) studeras också i adjuvant. Framtida frågor uppstår på sig rollen av dessa behandlingar i adjuvant. Skulle de ingår i adjuvant kemoterapi träffa behovet av strålterapi
Författar information
GC är ordförande i hematologi och medicinsk onkologi avdelningen på Hotel-Dieu de France Universitetssjukhuset.
SV är ordförande i strålbehandling avdelningen på Hotel-Dieu de France Universitetssjukhuset.
RN är den magoperationer specialist på Hotel-Dieu de France Universitetssjukhuset.
förklaringar
Tack
Inget, annat än de deltagande författarna.
Presenterad vid den 11: e World Congress on Tarmcancer cancer~~POS=HEADCOMP, 24-27 juni, 2009, Barcelona, ​​Spanien.
författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf Författaroriginalfilen för figur 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf Författaroriginalfilen för figur 2 Konkurrerande intressen
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

• Identifiering av giltiga referens gener för genuttryck studier av human magcancer genom omvänd transkription-qPCR
• Genomisk karakterisering av en Helicobacter pylori isolat från en patient med magcancer i Kina