Adjuvante quimio-radioterapia para adenocarcinoma gástrico: uma experience

adjuvante quimio-radioterapia institucional para adenocarcinoma gástrico: uma experiência institucional da arte abstracta
Fundo
Estudos têm demonstrado que a cirurgia por si só é menos do que satisfatório no tratamento do câncer gástrico precoce , com taxas de cura se aproximando de 40%. O papel da terapia adjuvante foi indefinido, até três ensaios grande, randomizados e controlados mostraram o benefício de sobrevivência da terapia adjuvante sobre a cirurgia sozinha. quimioradioterapia tem sido criticado por sua alta toxicidade.
Métodos
24 pacientes diagnosticados entre setembro de 2001 e julho de 2007 foram tratados com quimioradioterapia adjuvante. 18 pacientes tiveram o regime MacDonald clássico de 4500 cGy de XRT e quimioterapia com 5-fluorouracil (5-FU) e leucovorina, enquanto a quimioterapia consistiu de 5-FU /cisplatina para 6 pacientes.
Resultados
Esta série consistiu em pacientes não-metastáticos , 17 mulheres e 7 homens, com uma idade mediana de 62,5 anos. 23 pacientes (96%) tinham um status de 0 ou 1. O ciclo completo de radioterapia (4500 cGy) foi completado por 22 pacientes (91,7%) desempenho. Apenas 7 pacientes (36,8%) completaram os cursos total previsto de quimioterapia. 2 recidivas locais (10%), 2 recorrências regionais (10%) e 2 recorrências distantes (10%) foram observados. Tempo até à progressão não foi atingido. 9 pacientes (37,5%) morreram durante o acompanhamento com uma sobrevida global mediana de 75 meses. Os pacientes perderam uma média de 4 Kgs durante a terapia de radiação. Gravamos 6 episódios de neutropenia febril e a toxicidade mais frequente foi a gastro-intestinal em 17 pacientes (70,8%) com 9 (36%) pacientes que sofrem de grau 3 ou 4 toxicidade e 5 pacientes (20%) que sofrem de grau 3 ou 4 neutropenia . 4 (17%) pacientes necessitaram de nutrição parenteral total durante um período médio de 20 dias. 4 pacientes sofreram choque séptico (17%) e 1 paciente desenvolveu uma trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
Conclusões
Adjuvante quimio-radioterapia para câncer gástrico é um padrão em nossa instituição e resultou em algumas recaídas e um sobrevida mediana interessante. taxas de toxicidade eram graves e este continua a ser um regime duro com apenas 36,8% dos pacientes concluir os cursos planejados completos de quimioterapia. Isto é devido a toxicidade hematológica, principalmente neutropenia febril. Isto deve levar-nos a rever o protocolo de quimioterapia subsequente e torná-la mais tolerável.
Fundo
Enquanto a incidência de câncer gástrico é em segundo somente ao câncer de pulmão em todo o mundo, com uma estimativa de 870.000 novos casos e 650.000 mortes a cada ano ea alta áreas de risco, sendo a Ásia Oriental, América do Sul e Europa Oriental [1, 2], a taxa de incidência idade padronizada no Líbano entre 1998 e 2002 é de 7 por 100 000 para os homens e 4,6 por 100 000 para as mulheres [2]. O câncer gástrico constituído 5,1% de todos os casos de câncer no Líbano no primeiro registo nacional de base populacional em 1998 [3]. O tratamento curativo do câncer gástrico exige ressecção cirúrgica [4]. No entanto, os estudos mostraram que a cirurgia por si só é menos do que satisfatório com taxas de cura que se aproximam de 40% [5]. Em todo o mundo, grandes quantidades de recursos foram gastos na busca de uma terapia eficaz adjuvante para reduzir o risco de recidiva após a cirurgia para o câncer gástrico. Depois de várias décadas de investigação que produziram pouca melhora nas taxas de sobrevivência, três grandes ensaios clínicos randomizados mostraram o benefício de sobrevivência da terapia adjuvante sobre a cirurgia sozinha. Em 2001, o INT Americana 0116 demonstrou que chemoradiotherapy após a ressecção de câncer gástrico melhora significativamente a sobrevida livre de recidiva e em geral [6]. quimioradioterapia adjuvante tem sido adotado desde como padrão de atendimento nos EUA. No entanto, ainda é pouco empregado em outros países como a Grã-Bretanha. Isto diz respeito, principalmente, à crítica do julgamento INT0116 com relação à cirurgia abaixo do ideal, toxicidade, um regime de quimioterapia ultrapassada e técnicas de radioterapia sub-óptimos. Posteriormente, os resultados finais do estudo MAGIC Conselho de Investigação Médica em quimioterapia perioperatória [7] provocou discussão cuidadosa em relação à eficácia relativa de quimioterapia neoadjuvante em comparação com chemoradiation INT0116 após a cirurgia. Ambos os estudos avaliaram os benefícios da terapia adjuvante após a cirurgia só limitado. A Quimioterapia Adjuvante Trial of TS-1 para o cancro gástrico (ACTS-GC) mostraram um benefício de sobrevivência de S1 adjuvante monoterapia após a cirurgia D2 curativa em pacientes com estágio II ou III cancro gástrico [8]. Várias investigações têm sido feitas em relação ao regime de quimioterapia óptima, a fim de melhorar a eficácia do tratamento e reduzir a sua toxicidade. Além disso, a ampla disponibilidade de 3-dimensional sistemas de planejamento de tratamento e os desenvolvimentos tecnológicos na entrega de terapia de radiação, promete melhorias na relação terapêutica, bem como um potencial para reduzir a toxicidade relacionada com o tratamento. Este artigo relata os resultados e toxicidade perfil da experiência adjuvante chemoradiation no departamento de oncologia de radiação do Hotel-Dieu de France Hospital Universitário, em Beirute, Líbano.
Métodos
Esta é uma análise retrospectiva de uma série de pacientes recrutados a partir do banco de dados do departamento de oncologia de radiação do Hotel-Dieu de France Hospital Universitário em Beirute Líbano. Entre Setembro de 2001 e Julho de 2007, 24 pacientes com adenocarcinoma patologicamente confirmada da junção gastro-esofágico ou o estômago foi submetido à cirurgia com intenção curativa e foram tratados com quimioradioterapia adjuvante. Esses pacientes foram tratados e incluídos no banco de dados somente se eles se encontraram os seguintes critérios. Todos os pacientes tiveram seu tumor encenado de acordo com a 6 th edição do American Joint Commission on Cancer (AJCC) Cancer manual de Staging, e paciente metastático foram excluídos. Uma performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi registrada para todos os pacientes. Os critérios de elegibilidade para o tratamento incluiu uma creatinina sérica (mg /dL) ≤ 1,5, bilirrubina total ≤ 1,5 mg /dL, e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal. Os doentes no estudo não receberam quimioterapia pré-operatória. O tratamento foi iniciado logo que possível eo mais tardar 8 semanas após a cirurgia. As avaliações pré-tratamento incluiu exame físico, marcadores tumorais e tomografia computadorizada (CT) para descartar a doença metastática.
18 pacientes recebeu do regime de MacDonald clássico de radioterapia (XRT) e quimioterapia com 5-fluorouracil e leucovorina (5-FU /LV ), enquanto a quimioterapia consistiu de 5-FU /cisplatina para 6 pacientes para a mesma duração do tratamento (5-FU:. 800 mg /m2 d1-D5 /cisplatina 75 mg /m2 d2)
radioterapia foi emitido na sequência das recomendações delineadas no INT0116 [ ,,,0],6].
Todos os pacientes foram tratados usando uma técnica conformada 3D padronizada. Quando disponível, os exames pré-operatórios e pós-operatórios foram revistos e endoscopia, cirurgia, e relatórios de patologia também foram revisados. Os doentes tinham uma simulação CT realizada pelo menos uma semana antes de iniciar a radioterapia. A espessura de corte de simulação de CT foi de 5 mm. Os pacientes foram digitalizados em decúbito dorsal com os braços acima de sua cabeça. A dose total de radiação de 45 Gy foi entregue em 25 frações de 1,8 Gy por fração, cinco dias por semana durante cinco semanas. variação da dose no volume alvo de planejamento (PTV) foi mantida dentro de 7 e 5% da dose prescrita de acordo com ICRU 50/62 recomendações. A radiação foi administrada usando 6-18 MT fótons com um acelerador linear. O volume clínica alvo (CTV) e o design dos campos de tratamento de radiação foram individualizadas, dependendo da extensão e localização do tumor primário e os linfonodos envolvidos e do tipo de cirurgia realizada. estações de linfonodos nos campos de radiação incluídos perigastric, celíaco, hilar baço, suprapancreatic, porta hepática, nós paraaortic pancreaticoduodenais e locais. Em pacientes com tumores da junção gastro-esofágico, nódulos linfáticos e paracardial paraesofágicas foram incluídos nos campos de radiação, mas a radiação pancreaticoduodenal não foi necessária. O volume de destino planejamento consistiu no CTV com uma margem de 1 centímetro. Os órgãos de risco foram contornadas, que incluiu rins, fígado, coração e medula espinhal. Pelo menos dois terço de um rim foi poupado. Não mais do que 50% do coração recebeu mais de 40 Gy e não mais do que 70% do fígado recebeu mais de 30 Gy. A dose máxima medula espinhal foi inferior a 45 Gy. O histograma de dose-volume foi usado para garantir que as tolerâncias de dose foram atendidos para os órgãos próximos críticos.
Dados de toxicidade aguda foram classificados de acordo com os Critérios de RTOG Aguda Radiation Morbidity Scoring [9], enquanto que a toxicidade hematológica foi graduada utilizando NCI- versão CTC 3. acompanhamento pós-operatório pelo oncologista tratamento foi programado a cada 4 meses para os primeiros 2 anos e cada 6 meses após 2 anos. Follow-up incluiu anamnese detalhada e exame físico. Sem endoscopia de rotina nem tomografia computadorizada (tórax, abdômen, pelve) foram feito a menos que clinicamente justificado, enquanto os pacientes foram acompanhados com a rotina CBC, química e CA 19-9 em todos os follow-up (conforme diretrizes Gast-5 NCCN). Sites de primeira falha (ou seja, loco-regional ou distante), também foram coletadas.
Recidiva loco-regional foi definida como qualquer recidiva no leito tumoral, local da anastomose, remanescente gástrico, coto duodenal, e nós regionais dentro do volume irradiado.
metástases à distância foram definidas como qualquer recorrência do lado de fora do campo irradiado, incluindo metástases para o fígado, nódulos linfáticos para-aórticos mais baixos, e locais extra-abdominais e semeadura peritoneal. Tempo até à progressão foi medida a partir da data da cirurgia radical para a data da primeira recorrência da doença. A sobrevida global também foi registrado a partir da data da cirurgia radical até a morte por qualquer causa.
Os dados foram analisados ​​usando SPSS versão 11.0. sobrevida do paciente foi calculada pelo método de Kaplan-Meier.
Resultado
A coorte consistiu de 24 pacientes, 17 homens e 7 mulheres. Paciente e do tumor características estão descritas nas Tabelas 1. A média de idade foi de 58,3 anos (variando de 35-80) ea idade média foi de 62,5. 23 pacientes (96%) tiveram uma performance status (PS) de 0 ou 1. Treze (54%) foram submetidos a gastrectomia subtotal e 11 tinham gastrectomia total (46%). Vinte e três pacientes (96%) tinham margens negativas. Um paciente havia se infiltrado margens cirúrgicas. Estágio da doença foi IB em 2 pacientes (8,3%), II em 9 pacientes (37,5%), IIIA em 8 pacientes (33,3%), IIIB em 4 pacientes (16,4%) e IV (sem metástase) em 1 paciente (4,2 %). A maioria dos pacientes (75%) tinham tumores primários T3. Dezessete pacientes (71%) tinham envolvimento ganglionar regional. 21 pacientes tiveram uma depuração nodal D1 e 3 pacientes tiveram D2 surgery.Table 1 doente e tumorais características
características
N (%)
total
Os machos
17 (71%)
fêmeas
7 (29%)
idade
média
58,3 Art < 50
6 (25%)
50-69
16 (67%) Art > 70 Página 2 (8%)
PS
0
18 (75%)
1 | 5 (21%) Página 2
1 (4%)
estágio do tumor patológico
T1
1 (4%)
T2
5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
estado dos linfonodos Patológica
N0
7 (29%)
N1
11 (46%)
N2
5 (21%)
N3
1 (4%)
O acompanhamento médio foi de 11,5 meses e seguimento médio de 21,2 meses. 6 pacientes foram perdidos para follow-up.
O ciclo completo de radioterapia (4500 cGy) foi completado por 22 pacientes (91,7%) com um paciente continuá-lo em uma instituição estrangeira e 1 doente interrompê-la para gastro grau IV toxicidade intestinal. Apenas 7 pacientes (36,8%) completaram os cursos totais previstas de quimioterapia, 4 pacientes que receberam 5-FU /LV e 3 pacientes que receberam 5-FU /cisplatina. toxicidade aguda foi gravado durante o regime chemoradiation concorrente e para toda a ciclos de quimioterapia adjuvante. Ele é descrito na Tabela 2. O efeito adverso mais comum aguda grave foi gastrointestinal em 17 pacientes (70,8%) com 36% de grau 3 ou 4 de toxicidade. Mucosite ficou em segundo lugar com 32% de grau 3 ou 4 toxicidade. A toxicidade hematológica é a terceira principal toxicidade com 20% de pacientes que desenvolvem grau 3 ou 4 neutropenia e 16% dos pacientes que sofrem de grau 3 ou 4 anemia. 6 episódios de neutropenia febril foram registrados. Os pacientes perderam uma média de 7% de peso do corpo durante a terapia de radiação. 25% dos pacientes perderam 10% ou mais do peso do corpo, enquanto 45% dos pacientes perderam entre 5 e 10% do seu peso corporal inicial durante a terapia de radiação. 4 (17%) pacientes necessitaram de nutrição parenteral total durante um período médio de 20 dias (variação 3-60 dias). 4 pacientes sofreram choque séptico (17%) e 1 paciente desenvolveu uma trombose venosa profunda e embolia pulmonar. padrão de toxicidade em doentes a receber 5-FU e cisplatina (n = 6) foi comparável para todo o grupo: 50% de grau 3 ou 4 a toxicidade gastrointestinal, 33% de grau 3 ou 4 mucosite, 33% de grau 3 ou 4 neutropenia, 33% de grau 3 ou 4 anemia.Table 2 toxicidade aguda

Grade 1
Grau 2
Grau 3
Grau 4
Grau 3 & 4
Adverso Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 pacientes em toda a coorte, 4 pacientes (22%) recaíram com a doença durante o período de acompanhamento. Os padrões de falha são descritos na tabela 3. Dois pacientes tiveram uma recidiva loco-regional isolado, e 2 reincidente tanto com doença locorregional e distante. Todos os pacientes que recaíram tiveram margens patológicos negativos. O tempo médio de recidiva a partir do final da radiação foi de 10,5 meses (intervalo 5-18) .table 3 padrões de fracasso

N

%
local Relapse (N = 18)
Sim Página 2
11,0
Sem
16
89,0
Relapse Regional (N = 18)
Sim Página 2
11,0
Sem
16
89,0
Relapse Distante (N = 18)
Sim Página 2
11,0
Não
16
89,0
18 pacientes foram acompanhados pela sobrevivência. Em todo o grupo, a sobrevivência média foi de 75 meses, enquanto o tempo até à progressão não foi atingido (Figs.1 e 2). 9 pacientes (37,5%) morreram durante o acompanhamento. Todos os 4 pacientes que sofreram recaída morreram. 5 pacientes morreram em remissão, 4 das quais foram consideradas mortes tóxicas: um com uma embolia pulmonar maciça, um de extrema caquexia e três de choque séptico
Figura 1 Curva de sobrevida global
Figura 2 hora de curva de progressão...
Discussão
A taxa de sobrevivência de cinco anos para pacientes com câncer gástrico precoce completamente ressecado é de aproximadamente 75 por cento [10], embora seja de 30 por cento ou menos para pacientes que têm amplo envolvimento ganglionar [11]. Um estudo randomizado holandês publicado em 1999 não suportam o uso rotineiro de D2 sobre linfadenectomia D1 em termos de sobrevivência [12]. Estes resultados preocupantes geraram esforços para melhorar os resultados do tratamento para este grupo de pacientes em uso de terapia e /ou quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante radiação.
Os principais fatores de risco para o câncer de estômago são hipoteticamente nutricional [13]. O Oriente Médio tem um bom acesso a frutas e vegetais ao longo do ano, e as práticas nutricionais têm influências mediterrânicas. Isto pode resultar em taxas baixas de incidência que foram observados. No entanto, o tabagismo acarreta um risco levemente maior de câncer de estômago [14] e tabagismo é bastante comum em países do Oriente Médio.
A estratégia adjuvante favorecida em nossa instituição é o regime chemoradiotherapy Intergrupo trial 0116. A nossa 7 anos de experiência parece compatível com a de INT-0116. A população tratada tem características semelhantes: idade média era de 62,5 anos de idade comparável a 60 no grupo chemoradiotherapy de INT-0116. O câncer de estômago está entre os cancros que são mais difíceis de detectar, e é principalmente diagnosticada numa fase posterior. 75% dos pacientes de nossa série tiveram tumores T3, assim como a maioria na INT-0116 com 68 e 69% de T3-T4 nos grupos tratados e de controlo, respectivamente. estatuto Nodal demonstra doença avançada, com 85% positiva em INT-0116. 70% dos pacientes nesta série descrito teve linfonodos positivos. Nossos resultados, porém, são incomparável para o principal motivo que esta série é retrospectivo e descritivo de apenas 24 pacientes, enquanto INT-0116 é um estudo prospectivo randomizado de 556 pacientes. Em segundo lugar, o tempo de seguimento e o pequeno número de eventos só permitiu uma análise de sobrevivência mediano, enquanto o tempo de progressão ainda não foi atingido. Este trabalho retrospectivo, ajudou-nos a avaliar nossa estratégia de câncer gástrico adjuvante institucional escolhida em termos de recidiva e sobrevivência. Temos especialmente aprendeu a partir da crítica do julgamento americana Intergrupo sobre a extensão limitada do procedimento cirúrgico em muitos casos. Sendo um estudo multicêntrico com a falta de monitoramento da qualidade da cirurgia, D2 linfonodo dissecação foi realizada somente em 10% dos inscritos, e 54% não têm sequer apuramento das regiões nodais D1. cirurgia oncológica gástrica em nossa instituição é realizada por um cirurgião acadêmica e margens gastrectomia negativas com D1 dissecção nodal ou mais foram implementadas como um requisito para a inscrição no regime de quimioradioterapia. Todos os pacientes da série descrita, portanto, tinha beneficiado de D1 ou D2 ressecção.
No entanto, a toxicidade continua a ser um problema e esse regime é dura em pacientes. morbidade e mortalidade peri-operatória Historicamente, são de 25% e 4%, respectivamente, para D1 ressecção, e 43% e 10%, respectivamente, para a ressecção D2 [4]. 36% dos pacientes do braço chemoradiotherapy de INT-0116 não completar o regime, enquanto grau 3 e grau 4 efeitos tóxicos ocorreram em 41 e 32% dos casos, respectivamente. Enquanto a maioria dos nossos pacientes (91,7%) conseguiu passar pelo curso radioterapia completo, mais da metade (63,2%) não completaram todo o plano de tratamento com uma perda média de peso de 4 kg entre o início eo final do tratamento. Embora os eventos adversos piores e mais frequentes foram, como no INT-0116, gastro-intestinal e hematológicas, a taxa de toxicidade grave nesta série é descrito alta. 4 mortes tóxicas foram contadas (17%) em comparação com apenas 1% em números INT-0116.The de grau 3 ou 4 neutropenia (20%) e os choques sépticos (17%) devem ser consideradas. Isto deve levar-nos a avaliar outras estratégias adjuvantes, o regime MAGIC nomeadamente [7] ou outras estratégias de prestação de tratamento: chemoradiation pós-operatória em combinação com quimioterapia pré-operatória (CRÍTICOS julgamento: Clinicaltrials.gov NCT 00407186), o papel da adição de bevacizumab à quimioterapia peri-operatória ( estudo MAGIC-B:. MRC-ST03)
Conclusões
os resultados da quimioradioterapia adjuvante mudaram o padrão de atendimento em os EUA após ressecção potencialmente curativo do câncer gástrico. Ainda mais, o suporte para o benefício de quimioradioterapia adjuvante em pacientes que foram submetidos a uma terapêutica D2 linfonodo dissecação foi fornecida por uma revisão retrospectiva de 990 pacientes coreanos cujo 5 anos as taxas de sobrevivência de sobrevivência global e livre de recidiva favorecer significativamente chemoradiotherapy [15]. O regime ideal para a radioquimioterapia pós-operatória ainda não foi estabelecida. A pesquisa futura é na otimização do regime de quimioterapia, a definição do papel da radioterapia, é a integração no esquema de tratamento (pré ou pós-operatório) e explorar o efeito do tempo de tratamento (pré-operatório, pós-operatório ou ambos). Além disso, terapias-alvo recentemente fizeram seu caminho no câncer gástrico com a aprovação do trastuzumab para o tratamento de HER 2-câncer positivo metastático gástrica [16] Anti-angiogênicos (bevacizumab) e agentes anti-EGFR (cetuximab) também estão sendo estudados em adjuvante. questões surgem futuras sobre o papel destas terapias, no contexto de adjuvante. Será que a sua inclusão nos regimes de quimioterapia adjuvante superar a necessidade de terapia de radiação?
Informações dos autores
GC é presidente do departamento de hematologia e oncologia médica do Hospital Hotel-Dieu de France Universidade.
PT é presidente do departamento de radiação oncológica no Hotel-Dieu de France Hospital Universitário.
RN é o especialista cirurgia gástrica no Hotel-Dieu de France Hospital Universitário.
declarações
Agradecimentos
nenhuma, excepto os autores participantes.
Apresentado no 11º Congresso Mundial de Câncer Gastrointestinal, 24-27 junho de 2009, Barcelona, ​​Espanha.
Autores 'arquivos enviados originais para imagens
Abaixo estão os links para os autores' arquivos enviados originais de imagens. 'arquivo original para a figura 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf Autores' 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf Autores arquivo original para a figura 2 Conflito de interesses
Os autores declaram que não têm interesses conflitantes.

• Identificação de genes de referência válidos para estudos de expressão gênica de câncer de estômago humano por transcrição reversa-qPCR
• caracterização genómica de um Helicobacter pylori isolado de um paciente com câncer gástrico na China