Adjuvant kjemoterapi-stråling ved adenokarsinom: en institusjonell experience

adjuvant chemo-stråling ved adenokarsinom: en institusjonell erfaring
Abstract
Bakgrunn
Studier har vist at kirurgi alene er mindre enn tilfredsstillende i forvaltningen av tidlig magekreft med kur priser nærmer 40%. Rollen som adjuvant behandling var ubestemt inntil tre store, randomiserte kontrollerte studier viste overlevelsesgevinst av adjuvant behandling enn kirurgi alene. Chemoradiation terapi har blitt kritisert for sin høye giftighet.
Metoder
24 pasienter diagnostisert mellom september 2001 og juli 2007 ble behandlet med adjuvant chemoradiation. 18 pasienter hadde den klassiske MacDonald diett av 4500 cGy av XRT og kjemoterapi med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre, mens kjemoterapi besto av 5-FU /cisplatin for 6 pasienter.
Resultater
Denne serien besto av ikke-metastaserende pasienter , 17 kvinner og 7 menn med en median alder på 62,5 år. 23 pasienter (96%) hadde en funksjonsstatus 0 eller 1. full løpet av strålebehandling (4500 cGy) ble gjennomført med 22 pasienter (91,7%). Bare 7 pasienter (36,8%) fullførte den totale planlagte kurs av kjemoterapi. 2 lokale tilbakefall (10%), 2 regionale tilbakefall (10%) og 2 fjernt attakk (10%) ble registrert. Tid til progresjon ikke er nådd. 9 pasienter (37,5%) døde under oppfølging med en samlet median overlevelse på 75 måneder. Pasienter mistet et gjennomsnitt på 4 Kgs under strålebehandling. Vi registrerte 6 episoder av febril nøytropeni og den hyppigste toksisitet var mage-tarm på 17 pasienter (70,8%) med 9 (36%) pasienter som lider grad 3 eller 4 toksisitet og 5 pasienter (20%) som lider av grad 3 eller 4 nøytropeni . 4 (17%) pasienter som kreves total parenteral ernæring for en gjennomsnittlig varighet på 20 dager. 4 pasienter led septisk sjokk (17%) og en pasient utviklet en dyp venetrombose og lungeemboli.
Konklusjoner
Adjuvant kjemoterapi-stråling for magekreft er en standard på vår institusjon og har resultert i få tilbakefall og en interessant median overlevelse. Toxicity priser var alvorlig, og dette er fortsatt en hard diett med bare 36,8% av pasientene fullføre hele planlagte kurs av kjemoterapi. Dette skyldes hematologisk toksisitet, hovedsakelig febril nøytropeni. Dette bør få oss til å påfølgende kjemoterapi protokollen og gjøre det mer utholdelig.
Bakgrunn
Mens magekreft forekomst er andre bare lungekreft på verdensbasis, med anslagsvis 870000 nye tilfeller og 650.000 dødsfall hvert år og høy- risikoområder blir Øst-Asia, Sør-Amerika og Øst-Europa [1, 2], er alders standardiserte insidensraten i Libanon mellom 1998 og 2002 7 per 100 000 for menn og 4,6 per 100 000 for kvinner [2]. Magekreft utgjorde 5,1% av alle krefttilfeller i Libanon i den første nasjonale populasjonsbasert register i 1998 [3]. Den helbredende behandling av magekreft krever kirurgisk reseksjon [4]. Likevel har studier vist at kirurgi alene er mindre enn tilfredsstillende med kur priser nærmer 40% [5]. På verdensbasis har store mengder ressurser blitt brukt i søket etter en effektiv adjuvant terapi for å redusere risikoen for tilbakefall etter kirurgi for magekreft. Etter flere tiår med etterforskning som har gitt liten forbedring i overlevelse, tre store, randomiserte kontrollerte studier viste overlevelsesgevinst av adjuvant behandling enn kirurgi alene. I 2001, den amerikanske INT 0116 viste at kjemoradioterapi etter reseksjon for magekreft øker tilbakefall og total overlevelse [6] betraktelig. Adjuvans kjemoradioterapi har blitt vedtatt siden som standard vare i USA. Likevel er det fortsatt mindre vanlig brukt i andre land som Storbritannia. Dette gjelder i hovedsak kritikk av INT0116 rettssaken med hensyn til suboptimal kirurgi, giftighet, en utdatert kjemoterapi og suboptimale strålebehandling teknikker. Deretter de endelige resultatene av The Medical Research Council MAGIC studie på perioperativ kjemoterapi [7] provosert tenkt diskusjon om den relative effekten av neoadjuvant kjemoterapi, sammenlignet med INT0116 chemoradiation etter operasjonen. Begge studiene vurderes fordelene ved adjuvant behandling etter bare begrenset kirurgi. Den adjuvant kjemoterapi Trial av TS-en for magekreft (Apg-GC) viste en overlevelsesgevinst fra S1 adjuvant monoterapi etter kurativ D2 kirurgi hos pasienter med stadium II eller III magekreft [8]. Flere undersøkelser har blitt gjort om den optimale kjemoterapi for å bedre behandlingseffekten og redusere sin giftighet. Videre er den store tilgjengeligheten av tre-dimensjonale behandling planleggingssystemer og den teknologiske utviklingen i leveransen av strålebehandling, lover forbedringer i terapeutisk forhold, så vel som et potensiale for å redusere behandlingsrelatert toksisitet. Denne artikkelen rapporterer resultater og toksisitetsprofilen til adjuvant chemoradiation erfaring på stråling onkologi avdeling av Hotel-Dieu de France universitetssykehus i Beirut, Libanon.
Metoder
Dette er en retrospektiv analyse av en rekke pasienter rekruttert fra database av stråling avdelingen av Hotel-Dieu de France universitetssykehus i Beirut Libanon. Mellom september 2001 og juli 2007. 24 pasienter med patologisk bekreftet adenokarsinom i gastro-øsofageal krysset eller magen operert med kurativ hensikt og ble behandlet med adjuvant chemoradiation. Disse pasientene ble behandlet og inkludert i databasen bare hvis de møtte de følgende kriteriene. Alle pasientene hadde sin svulst iscenesatt i henhold til 6 th utgaven av det amerikanske Joint Commission on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, og metastatisk pasient ble ekskludert. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus var registrert for alle pasienter. Kriteriene for behandling inkluderte en serumkreatinin (mg /dl) ≤ 1,5, total bilirubin ≤ 1,5 mg /dL, og alaninaminotransferase (ALAT) ≤ 1,5 x øvre normalgrense. Pasientene i studien fikk ikke preoperativ kjemoterapi. Behandlingen ble påbegynt så snart som mulig og senest innen åtte uker etter operasjonen. Forbehandlingen evalueringene er inkludert fysisk undersøkelse, tumormarkører og computertomografi (CT) for å utelukke metastatisk sykdom.
18 pasienter mottok fra den klassiske MacDonald regime med strålebehandling (XRT) og kjemoterapi med 5-fluorouracil og leukovorin (5FU /LV ), mens kjemoterapi besto av 5-FU /cisplatin til 6 pasienter for samme varighet av behandlingen (5-FU.: 800 mg /m2 d1-d5 /cisplatin 75 mg /m2 d2)
Radioterapi ble levert følge anbefalingene som er skissert i INT0116 [ ,,,0],6].
Alle pasientene ble behandlet ved hjelp av en standardisert 3D konform teknikk. Når tilgjengelig, ble de preoperative og postoperative skanninger anmeldt og ble også anmeldt endoskopi, kirurgiske og patologi rapporter. Pasientene hadde en CT-simulering utføres minst en uke før strålebehandling. CT simulering skive tykkelse var 5 mm. Pasientene ble skannet i liggende stilling med armene over hodet. En total stråledose på 45 Gy ble levert i 25 fraksjoner på 1,8 Gy per fraksjon, fem dager i uken over fem uker. Dose variasjon i planlegging målvolum (PTV) ble holdt innenfor 7 og -5% av den foreskrevne dosen i henhold til ICRU 50/62 anbefalinger. Stråling ble levert med 6-18 MV fotoner med en lineær akselerator. Den kliniske målvolum (CTV) og utformingen av strålebehandling feltene var individualisert avhengig av omfanget og plasseringen av primærtumor og involvert lymfeknuter, og hvilken type kirurgi utført. Lymfeknutestasjoner i strålefelt inkludert perigastric, cøliaki, milten hilar, suprapancreatic, porta hepatis, pancreaticoduodenal og lokale paraaortic noder. Hos pasienter med svulster i gastroøsofageal krysset, ble paracardial og paraesophageal lymfeknuter inkludert i strålefelt, men pancreaticoduodenal stråling ble ikke nødvendig. Planleggingen målvolum besto av CTV med 1 cm margin. Organene i faresonen ble profilert, som inkluderte nyrer, lever, hjerte og ryggmarg. Minst to tredjedeler av en nyre ble spart. Ikke mer enn 50% i hjerte mottok mer enn 40 Gy og ikke mer enn 70% av leveren mottok mer enn 30 Gy. Den maksimale ryggmarg dose var mindre enn 45 Gy. Dosen volum histogram ble brukt for å sikre at dosen toleransene ble oppfylt for de nærliggende kritiske organer.
Akutt toksisitet data ble gradert i henhold til de RTOG akutt stråle Sykelighet scoring kriterier [9], mens hematologisk toksisitet ble gradert bruker NCI- CTC versjon 3. Postoperativ oppfølging av behandlende onkolog var planlagt hver 4. måned for de første 2 årene og hver 6 måneder etter 2 år. Oppfølging inkludert detaljert anamnese og fysisk undersøkelse. Ingen rutine endoskopi eller CT-skanning (bryst, mage, bekken) ble gjort med mindre klinisk berettiget mens pasienter ble fulgt med rutine CBC, kjemi og CA 19-9 ved hver oppfølging (som per Gast-5 NCCN retningslinjer). Nettsteder av første svikt (dvs. lokoregionalt eller fjernt) ble også samlet inn.
Lokal regional gjentakelse ble definert som enhver tilbakefall i svulsten sengen, anastomose området, mage rest, duodenal stubbe, og regionale noder i det bestrålte volum.
fjernmetastaser ble definert som residiv utenfor det bestrålte feltet, inkludert metastaser til leveren, lavere para-aortic lymfeknuter og ekstra-abdominal områder og peritoneal seeding. Tid til progresjon ble målt fra tidspunktet for radikal kirurgi til datoen for første tilbakefall av sykdommen. Total overlevelse ble også registrert fra datoen for radikal kirurgi til død uansett årsak.
Dataene ble analysert ved hjelp av SPSS versjon 11.0. Pasientoverlevelse ble beregnet ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge Kaplan-Meier.
Resultater
kullet besto av 24 pasienter, 17 menn og 7 kvinner. Pasient og tumor egenskaper er beskrevet i tabell 1. Gjennomsnittsalderen var 58,3 år (spredning, 35-80) og median alder var 62,5. 23 pasienter (96%) hadde en performance status (PS) på 0 eller 1. Thirteen (54%) gjennomgikk delsum gastrektomi og 11 hadde total gastrektomi (46%). Tjuetre pasienter (96%) hadde negative marginer. En pasient hadde infiltrert kirurgiske marginer. Stadium av sykdommen var IB hos 2 pasienter (8,3%), II i 9 pasienter (37,5%), HIA i 8 pasienter (33,3%), IIIB hos 4 pasienter (16,4%) og IV (ingen metastase) i en pasient (4,2 %). Flertallet av pasientene (75%) hadde T3 primære svulster. Sytten pasienter (71%) hadde regional lymfeknuteaffeksjon. 21 pasienter hadde en D1 nodal klaring og 3 pasienter hadde D2 surgery.Table 1 pasient og tumor egenskaper
egenskaper
N (%)
Total
hanner
17 (71%)
Kvinner
7 (29%)
Age
Mean
58,3
< 50
6 (25%)
50-69
16 (67%)
> 70
2 (8%)
PS
0
18 (75%)
1 5 (21%)
2
1 (4%)
Pathologic tumorstadium
T1
1 (4%)
T2
fem (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
Pathologic lymfeknute status
N0
7 (29%)
N1
11 (46%)
N2
fem (21%)
N3
1 (4%)
median oppfølgingstid var 11,5 måneder og mener oppfølging 21,2 måneder. 6 pasienter ble ikke fulgt opp.
Full løpet av strålebehandling (4500 cGy) ble gjennomført med 22 pasienter (91,7%) med en pasient fortsetter det ved en utenlandsk institusjon og en pasient avbryte det for klasse IV gastro- intestinal toksisitet. Bare 7 pasienter (36,8%) fullførte den totale planlagte kurs av kjemoterapi, 4 pasienter som fikk 5-FU /LV og 3 pasienter som fikk 5-FU /cisplatin. Akutt toksisitet ble spilt inn i løpet av den samtidige chemoradiation diett og for hele adjuvant kjemoterapi sykluser. Det er beskrevet i tabell 2. Den vanligste alvorlig akutt ugunstig effekt var gastrointestinal i 17 pasienter (70,8%) med 36% grad 3 eller 4 toksisitet. Mukositt kom på andreplass med 32% grad 3 eller 4 toksisitet. Hematologisk toksisitet var den tredje store toksisitet med 20% av pasientene utviklet grad 3 eller 4 neutropeni og 16% av pasienter som lider av grad 3 eller 4 anemi. 6 episoder med febril nøytropeni ble registrert. Pasienter mistet et gjennomsnitt på 7% av kroppsvekten i løpet av strålebehandling. 25% av pasientene mistet 10% eller mer av kroppsvekt, mens 45% av pasientene tapt mellom 5 og 10% av sin opprinnelige kroppsvekt i løpet av strålebehandling. 4 (17%) pasienter som kreves total parenteral ernæring for en gjennomsnittlig varighet på 20 dager (range 3-60 dager). 4 pasienter led septisk sjokk (17%) og en pasient utviklet en dyp venetrombose og lungeemboli. Toksisitet mønster hos pasienter som fikk 5-FU og cisplatin (n = 6) var sammenlignbar med hele kullet: 50% grad 3 eller 4 gastrointestinal toksisitet, 33% grad 3 eller 4 mukositt, 33% grad 3 eller 4 nøytropeni, 33% grad 3 eller 4 anemia.Table 2 Akutt giftighet

Grade 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Grad 3 & 4
Adverse Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 pasienter i hele kullet, 4 pasienter (22%) tilbakefall med sykdom i løpet av oppfølgingsperioden. Mønstrene for svikt er beskrevet i tabell 3. To pasienter hadde en isolert lokoregionalt gjentakelse, og to tilbakefall med både lokoregional og fjernt sykdom. Alle pasienter som enten fikk tilbakefall hatt negative patologiske marginer. Mediantiden for tilbakefall fra slutten av strålingen var 10,5 måneder (spredning 5-18) .table 3 Mønstre av svikt

N

%
Lokal Relapse (N = 18)
Ja
2
11,0
Ingen
16
89,0
Regional Relapse (N = 18)
Ja
2
11,0
Ingen
16
89,0
Distant Relapse (N = 18)
Ja
2
11,0
Nei
16
89,0
18 pasienter ble fulgt opp for å overleve. I hele kullet, var median overlevelse var 75 måneder, mens tid til progresjon ikke er nådd (figurene 1 og 2). 9 pasienter (37,5%) døde under oppfølging. Alle 4 pasienter som opplevde tilbakefall døde. 5 pasienter døde i remisjon, fire av disse ble ansett som giftig dødsfall: en med en massiv lungeemboli, en fra ekstrem kakeksi og tre fra septisk sjokk
Figur 1 total overlevelse kurve
Figur 2 tid til progresjon kurve...
diskusjon
fem-års overlevelse for pasienter med fullstendig reseksjon tidlig magekreft er ca 75 prosent [10], mens det er 30 prosent eller mindre for pasienter som har omfattende spredning til lymfeknuter [11]. En nederlandsk randomisert studie publisert i 1999 støttet ikke rutinemessig bruk av D2 enn D1 lymphadenectomy i form av overlevelse [12]. Disse tankevekkende resultatene har gytt innsats for å bedre behandlingsresultater for denne gruppen av pasienter som bruker adjuvant eller neoadjuvant strålebehandling og /eller kjemoterapi.
De viktigste risikofaktorene for magekreft er antatt å være ernæringsmessig [13]. I Midtøsten har god tilgang til frukt og grønnsaker hele året, og de ernæringsmessige praksis har Middelhavet påvirkninger. Dette kan resultere i lav forekomst som ble observert. Men bærer røyke en noe økt risiko for magekreft [14], og røyking er ganske vanlig i land i Midtøsten.
Favoriserte adjuvant strategi ved vår institusjon er Intergroup prøve 0116 kjemoradioterapi regime. Vår 7 års erfaring virker i samsvar med det av INT-0116. Det behandlede befolkningen har lignende egenskaper: median alder var 62,5 år gammel sammenlignes med 60 i kjemoradioterapi gruppen av INT-0116. Magekreft er blant de kreftformer som er mer vanskelig å oppdage, og er for det meste diagnostisert på et senere tidspunkt. 75% av pasientene i vår studie hadde T3 svulster, som var flertallet i INT-0116 med 68 og 69% av T3-T4 i de behandlede og kontrollgruppene henholdsvis. Lymfeknutestatus demonstrerer avansert sykdom med 85% positive i INT-0116. 70% av pasientene i denne beskrevne serie hadde positive noder. Våre resultater er imidlertid makeløs for den viktigste grunnen til at denne serien er retrospektiv og beskrivende for bare 24 pasienter mens INT-0116 er en prospektiv randomisert studie av 556 pasienter. For det andre oppfølgingsperiode og den lille antall hendelser bare tillatt en median overlevelse analyse mens tid til progresjon ennå ikke er nådd. Denne retrospektive arbeid har hjulpet oss å evaluere våre valgte institusjonelle adjuvant magekreft strategi i forhold til tilbakefall og overlevelse. Vi har spesielt lært fra kritikken av den amerikanske Intergroup rettssaken om den begrensede omfanget av den kirurgiske prosedyren i mange tilfeller. Å være en multisenterstudie med manglende oppfølging av kvaliteten av kirurgi, ble D2 lymfeknute disseksjon bare utført i 10% av enrollees, og 54% hadde ikke engang klarering av D1 nodal regioner. Gastric onkologisk kirurgi ved vår institusjon er utført av en akademisk kirurg og negative gastrektomi marginer med D1 nodal disseksjon eller flere har blitt implementert som et krav for innmelding i kjemoradioterapi regime. Alle pasientene i den beskrevne serien hadde derfor dratt nytte av D1 eller D2 reseksjon.
Men toksisitet er fortsatt et problem, og dette regimet er harde på pasienter. Historisk perioperativ sykelighet og dødelighet er henholdsvis 25% og 4% for henholdsvis D1 reseksjon, og 43% og 10% for D2-reseksjon [4]. 36% av pasientene i kjemoradioterapi arm av INT-0116 fullførte ikke diett mens grad 3 og grad 4 toksiske effekter skjedde i 41 og henholdsvis 32% av tilfellene. Mens de fleste av våre pasienter (91,7%) styres for å gå gjennom hele strålebehandling naturligvis har mer enn halvparten (63,2%) ikke fullføre hele behandlingsplan med et gjennomsnittlig vekttap på 4 kilo mellom begynnelsen og slutten av behandlingen. Selv om verre og de hyppigste bivirkningene var, som i INT-0116, mage-tarm og hematologisk, frekvensen av alvorlig toksisitet i denne beskrevet serien er høy. 4 giftige dødsfall har blitt telt (17%) sammenlignet med bare 1% i INT-0116.The antall grad 3 eller 4 nøytropeni (20%) og septisk sjokk (17%) må vurderes. Dette bør føre oss til å vurdere andre adjuvant strategier, MAGIC diett særlig [7] eller andre behandlingsleveransestrategier: postoperativ chemoradiation i kombinasjon med preoperativ kjemoterapi (kritikere prøve: Clinicaltrials.gov NCT 00407186), rollen av å legge bevacizumab til perioperativ kjemoterapi ( MAGIC-B studie:. MRC-ST03)
Konklusjoner
resultatene av adjuvant kjemoradioterapi har endret standard vare i USA etter potensielt kurativ reseksjon av magekreft. Enda mer, støtte til fordel for adjuvant kjemoradioterapi hos pasienter som har gjennomgått en terapeutisk D2 lymfeknute disseksjon ble levert av en retrospektiv gjennomgang av 990 koreanske pasienter som har 5 års total overlevelse og tilbakefallsfrie overlevelsesraten betydelig favorisere kjemoradioterapi [15]. Den optimale diett for postoperativ kjemoradioterapi har ennå ikke klarlagt. Det fremtidig forskning er på optimalisering av kjemoterapi, definere rollen til strålebehandling, det er integrering i behandlingen skjemaet (pre eller postoperativt) og utforske effekten av behandlingen timing (preoperative, postoperativ eller begge deler). Videre har målrettet terapi nylig gjorde seg i magekreft med godkjenning av trastuzumab for behandling av HER-2 positiv metastatisk ventrikkelkreft [16] Anti-angiogenics (bevacizumab) og anti-EGFR agenter (cetuximab) blir også studert i adjuvant. Fremtidige oppstår spørsmål om hvilken rolle disse terapi ved adjuvant behandling. Ville deres inkludering i adjuvant kjemoterapi-regimer overgå behovet for strålebehandling?
Forfatter informasjon
GC er formann i hematologi og medisinsk onkologi avdeling på Hotel-Dieu de France universitetssykehus.
EN er leder av stråling onkologi avdeling på Hotel-Dieu de France universitetssykehus.
RN er gastrisk kirurgi spesialist på Hotel-Dieu de France universitetssykehus.
Erklæringer
Takk
Ingen, annet enn de deltakende forfatterne.
Presentert på den 11. verdenskongress for Gastrointestinal Cancer, 24 til 27 juni 2009, Barcelona, ​​Spania.
forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 2 konkurrerende interesser
Forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.

• Identifisering av gyldige referanse gener for genuttrykk studier av menneskelig magekreft ved revers transkripsjon-qPCR
• Genomisk karakterisering av en Helicobacter pylori isolere fra en pasient med magekreft i Kina