Stomach Health > žalúdok zdravie >  > Stomach Knowledges > výskumy

Adjuvantná chemo-žiarenia pre adenokarcinóm žalúdka: inštitucionálne experience

adjuvantnej chemo-žiarenia pre adenokarcinóm žalúdka: inštitucionálne skúsenosť
abstraktné
pozadia
Štúdie ukázali, že samotný zákrok je menej ako uspokojivé v konaní včasného karcinómu žalúdka , s vyliečených blížiace sa 40%. Úloha adjuvantnej terapia bola neurčitá až tri veľké, randomizovanej kontrolovanej štúdia preukázala zlepšenie prežitie adjuvantnej terapie po operácii sám. Chemoradiation terapia bola kritizovaná pre svoju vysokú toxicitou.
Metódy
24 pacientov diagnostikovaných v období od septembra 2001 do júla 2007 bolo liečených adjuvantnej chemoradiation. 18 pacientov bolo toto klasické MacDonald režim 4500 cgy z XRT a chemoterapie s 5-fluorouracilom (5-FU) a leukovorínom, zatiaľ čo chemoterapie sa skladala z 5-FU /cisplatina u 6 pacientov.
Výsledky
sériu pozostávala z nemestázujúcimi pacientov , 17 žien a 7 mužov s priemerným vekom 62,5 rokov. 23 pacientov (96%) mali výkonnostný stav 0 alebo 1. celý priebeh rádioterapie (4500 CGY) bol dokončený 22 pacientov (91,7%). Iba 7 pacientov (36,8%) dokončil Celkový plánovaný kurzy chemoterapie. boli zaznamenané 2 lokálne recidívy (10%), 2 regionálne relapsov (10%) a 2 vzdialených recidív (10%). nebol dosiahnutý čas do progresie ochorenia. 9 pacientov (37,5%) zomrelo počas sledovania s mediánom celkového prežitia 75 mesiacov. Pacienti, ktorí stratili priemerne 4 Kg pri rádioterapiu. Zaznamenali sme 6 epizódy febrilnej neutropénie a najčastejšou toxicity bol gastrointestinálne u 17 pacientov (70,8%) s 9 (36%) pacienti trpiaci stupňa 3 alebo 4 toxicity a 5 pacientov (20%) trpí stupňa 3 alebo 4 neutropénie , 4 (17%) pacientov bola nutná celková parenterálna výživa po dobu priemerne 20 dní. 4 pacienti trpeli septického šoku (17%) a 1 pacient vytvoril hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólii.
Závery
adjuvantnej chemo-žiarenia pre rakovinu žalúdka je štandardná v našom pracovisku a má za následok niekoľko relapsov a zaujímavý medián prežitia. ceny toxicity boli vážne a toto zostane krutý režim s iba 36,8% pacientov dokončenie plnej plánovanej kurzy chemoterapie. To je vzhľadom k hematologickej toxicity, najmä febrilné neutropénie. To nás by mala byť podnetom na preskúmanie následnej chemoterapie protokol a urobiť z neho znesiteľnejšie.
Pozadie
Kým žalúdka výskyt rakoviny je na druhom mieste s rakovinou pľúc po celom svete, s odhadoval 870,000 nových prípadov a 650.000 úmrtí ročne a povrchy s vysokým rizikové oblasti pohody východnej Ázie, Južnej Ameriky a východnej Európy [1, 2], vek štandardizovaná miera incidencie v Libanone v rokoch 1998 až 2002 je 7 100 000 u mužov a 4,6 na 100 000 žien [2]. Rakovina žalúdka predstavovali 5,1% všetkých prípadov rakoviny v Libanone v prvom národnom registri obyvateľov, so sídlom v roku 1998 [3]. Následná liečba rakoviny žalúdka vyžaduje chirurgickú resekciu [4]. Avšak, štúdie ukázali, že operácia samotná je menšia ako vyhovujúca rýchlosti tvrdenie sa blíži 40% [5]. Na celom svete veľké množstvo zdrojov, ktoré boli vynaložené v hľadaní efektívneho doplnková liečba k zníženiu rizika relapsu po operácii pre rakovinu žalúdka. Po niekoľkých desaťročiach vyšetrovaní, ktoré priniesli len malé zlepšenie v prežitie, tri veľké, randomizovanej kontrolovanej štúdia preukázala zlepšenie prežitie adjuvantnej terapie cez samotnú operáciu. V roku 2001, americký INT 0116 preukázala, že chemorádiotarapia po resekcii karcinómu žalúdka výrazne zlepšuje bez relapsu a celkové prežívanie [6]. Adjuvantná chemorádiotarapia bol prijatý, pretože ako štandard starostlivosti v USA. Avšak, to je ešte menej často používaný v iných krajinách, ako je Británia. To sa týka predovšetkým kritike INT0116 procesu s ohľadom na suboptimálne chirurgii, toxicita, zastaraným chemoterapia a rádioterapia suboptimálne techník. Následne konečné výsledky mágie štúdii Medical Research Council v perioperačnej [7] chemoterapia vyvolal premyslené diskusiu o relatívnej účinnosti neoadjuvantnej chemoterapii v porovnaní s INT0116 chemoradiation po operácii. Obe štúdie hodnotila prínos adjuvantnej terapie po len obmedzenú operácii. Adjuvantná chemoterapia Trial of TS-1 pre rakoviny žalúdka (ACTS-GC) preukázala benefit prežitia S1 adjuvantnej monoterapia po kuratívny D2 operácii u pacientov s štádiu II alebo III rakoviny žalúdka [8]. Niektoré výskumy boli vykonané, pokiaľ ide o optimálne chemoterapeutického režimu, aby sa zlepšila účinnosť liečby a zníženie jeho toxicity. Okrem toho je široká dostupnosť 3-rozmerné plánovanie liečby systémov a technologický vývoj v dodávke rádioterapie, sľubuje zlepšenie v terapeutickom pomere, rovnako ako potenciál pre zníženie toxicity súvisiace s liečbou. Tento dokument uvádza výsledky a toxicitou profil pomocná látka chemoradiation skúseností na onkologickom oddelení radiačnej Hotel-Dieu de France fakultnej nemocnice v libanonskom Bejrúte.
Metódy
Ide o retrospektívnu analýzu radu pacientov regrutovanie od databázy onkologického ústavu radiačnej Hotel-Dieu de France fakultnej nemocnice v Bejrút Libanon. V období od septembra 2001 do júla 2007, 24 pacientov s patologicky potvrdeným adenokarcinóm pažeráka križovatky alebo žalúdka, podstúpil operáciu s liečivým zámerom a boli liečení adjuvantnej chemoradiation. Títo pacienti boli liečení a sú zahrnuté do databázy, iba ak tieto krajiny splnia nasledujúce kritériá. Všetci pacienti mali ich nádor predstavil v závislosti na 6 ročníka zmiešanej komisie amerického rakoviny (AJCC) Cancer Staging Manual a metastatický pacient boli vylúčení. Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bol vykázaný pre všetkých pacientov. Kritériá oprávnenosti pre liečbu súčasťou hodnotou kreatinínu v sére (mg /dl) ≤ 1,5, celkový bilirubín ≤ 1,5 mg /dl, a alanínaminotransferázy (ALT) ≤ 1,5 x horná hranica normálu. Pacienti v štúdii neobdržal predoperačnej chemoterapii. Liečba sa začala čo najskôr, a to najneskôr do 8 týždňov po operácii. Tieto hodnotenia predúpravy zahrnuté fyzikálne vyšetrenie, nádorových markerov a počítačovej tomografie (CT) na vylúčenie metastáz.
18 pacienti dostávali od klasického MacDonald režimom rádioterapie (XRT) a chemoterapia s 5-fluorouracilom a leukovorínom (5-FU /LV ), zatiaľ čo chemoterapie sa skladala z 5-FU /cisplatina u 6 pacientov po rovnaký čas liečby (5-FU :. 800 mg /m2 d1-d5 /cisplatiny 75 mg /m2 d2)
rádioterapie bola doručená na základe odporúčaní uvedených v INT0116 [ ,,,0],6].
Všetci pacienti boli liečení s použitím štandardizovaného 3D konformný techniky. Ak je dostupné, sú predoperačné a pooperačné skeny boli preskúmané a endoskopie, chirurgické a patológia správy boli takisto preskúmané. Pacienti mali CT simulácie vykonávať aspoň jeden týždeň pred začiatkom rádioterapie. Hrúbka CT simulácie plátok bol 5 mm. Pacienti boli naskenované v polohe na chrbte s rukami nad hlavou. Celková dávka žiarenia bola 45 Gy bol dodaný v 25 frakciách 1,8 Gy na frakciu, päť dní v týždni po dobu piatich týždňov. Dávka rozdiely v plánovaní cieľového objemu (PTV) bola udržiavaná v rozmedzí +7 až -5% z predpísanej dávky v súlade s ICRU 50/62 odporúčania. Radiácia sa uskutočnila za použitia 6-18 MV fotóny s lineárnym urýchľovači. Klinický cieľový objem (CTV) a konštrukcia z radiačných polí o liečbu individuálne v závislosti od rozsahu a umiestnenia primárneho nádoru a postihnutia lymfatických uzlín, a typu vykonanej operácie. Lymfatických uzlín stanice v poliach žiarenia zahrnuté perigastric, coeliac, sleziny Hilar, suprapancreatic Porta hepatis, pankreatikoduodenální a miestne paraaortic uzly. U pacientov s nádormi gastroezofageálneho spojenia, paracardial a paraezofageální hernia lymfatické uzliny boli zahrnuté v oblastiach žiarenia, ale nebol vyžadovaný pankreatikoduodenální žiarenia. Plánovacie cieľový objem pozostávala z CTV s 1cm rezervou. Orgány v ohrození dostalo tvarované, ktorý zahŕňal obličky, pečeň, srdce a miechy. Aspoň dve tretiny jednej obličky bol ušetrený. Nie viac ako 50% zo srdca dostala viac ako 40 Gy a nie viac ako 70% pečene dostala viac ako 30 Gy. Maximálna dávka chrbticovej šnúra bola nižšia ako 45 Gy. Dávka-objem histogram bol použitý na to, aby tolerancia dávky boli splnené pre okolie kritických orgánov.
Údaje o akútnej toxicity boli hodnotené podľa kritérií RTOG akútnej radiačnej Chorobnosť počtu [9], zatiaľ čo hematologická toxicita bola odstupňovaná pomocou NCI CTC verzia 3. Pooperačné sledovanie ošetrujúcim onkológom bolo naplánované raz za 4 mesiace po dobu prvých 2 rokov a každých 6 mesiacov po 2 rokoch. Nadväzujúce zahrnuté detailné anamnézy a fyzikálne vyšetrenie. Žiadne rutinné endoskopia ani CT (hrudníka, brucha, panvy) boli vykonané, ak je klinicky oprávnené, zatiaľ čo pacienti boli sledovaní s rutinným CBC, chémie a CA 19-9 pri každom follow-up (podľa pokynov GAST-5 NCCN). boli tiež odobraté miesta prvého zlyhania (tj lokoregionálnej alebo vzdialený).
lokoregionálnej recidívy bolo definované ako akékoľvek recidívy v nádorovom lôžko, anastomózy mieste, žalúdočné ostatku, dvanástnika peň a regionálnymi uzly v rámci ožiareného objemu.
vzdialenej metastázy boli definované ako akékoľvek recidívy mimo ožiarené oblasti, vrátane metastáz do pečene, nižšia para-aortálna lymfatických uzlín, a extra-abdominálna miest a peritoneálnej siatie. Čas do progresie bola meraná odo dňa, keď radikálny operáciu k dátumu prvého recidívy ochorenia. Celkové prežívanie bolo tiež zaznamenaná od dňa, kedy radikálny operáciu až do úmrtia z akejkoľvek príčiny.
Údaje boli analyzované pomocou SPSS verzia 11.0. prežitia pacientov bola vypočítaná pomocou metódy Kaplan-Meier.
Výsledky
kohorta pozostávala z 24 pacientov, 17 mužov a 7 žien. Pacient a nádorové charakteristiky sú uvedené v tabuľkách 1. Priemerný vek bol 58,3 rokov (rozmedzie 35-80) a Stredný vek bol 62,5. 23 pacientov (96%) malo stavu (PS) 0 alebo 1. trinásť (54%) prešla medzisúčtu gastrektómii a 11 mala celkovú gastrektómii (46%). Dvadsať tri pacienti (96%) malo negatívny okraje. Jeden pacient bol preniknuté chirurgických okrajov. Štádium ochorenia bola IB u 2 pacientov (8,3%), II u 9 pacientov (37,5%), IIIA u 8 pacientov (33,3%), IIIB u 4 pacientov (16,4%) a IV (bez metastáz) u 1 pacienta (4,2 %). Väčšina pacientov (75%) malo t3 primárnych nádorov. Sedemnásť pacientov (71%) malo regionálne lymfatických uzlín. 21 pacientov malo D1 uzlový vôľu a 3 pacienti mali D2 surgery.Table 1 pacient a nádorové charakteristiky
vlastnosti
N (%)
Celkom
samce
17 (71%)
samíc
7 (29%)
Vek
Stredná
58,3 Hotel < 50
6 (25%)
50-69
16 (67%), Hotel > 70
2 (8%)
PS
0
18 (75%) foto 1
5 (21%)
2
1 (4%)
Patologická nádor etapa
T1
1 (4%)
T2
5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
stav patologickej lymfatické uzliny
N0
7 (29%)
N1
11 (46%)
N2
5 (21%)
N3
1 (4%)
medián follow-up bola 11,5 mesiacov a priemerná doba sledovania 21,2 mesiacov. 6 pacientov bolo stratené zo sledovania.
Celý priebeh rádioterapie (4500 CGY) bol dokončený 22 pacientov (91,7%) s 1 pacient je naďalej na zahraničné inštitúcie a jeden pacient ju prerušovať pre stupeň IV gastroenteritída črevnej toxicity. Iba 7 pacientov (36,8%) dokončil Celkový plánovaný kurzy chemoterapia, 4 pacientov, ktorým bol 5-FU /LV a 3 pacientov, ktorým bol 5-FU /cisplatina. Akútna toxicita bol zaznamenaný počas súbežného chemoradiation režimu a po celých adjuvantnej cyklov chemoterapie. To je popísané v tabuľke 2. Najčastejším ťažký akútny nežiaduci účinok bol gastrointestinálne u 17 pacientov (70,8%) s 36% 3. alebo 4. stupňa toxicity. Mukozitída prišiel v sekunde s 32% 3. alebo 4. stupňa toxicity. Hematologická toxicita bola tretia major toxicity s 20% pacientov rozvojových stupňa 3 alebo 4 neutropénie a 16% pacientov trpiacich stupňa 3 alebo 4 anémia. bolo zaznamenaných 6 epizódy febrilnej neutropénie. Pacienti stratil v priemere 7% telesnej hmotnosti v priebehu rádioterapie. 25% pacientov k strate 10% alebo viac telesnej hmotnosti, zatiaľ čo 45% pacientov v priebehu rádioterapie k strate medzi 5 a 10% ich pôvodnej telesnej hmotnosti. 4 (17%) pacientov bola nutná celková parenterálna výživa po dobu priemerne 20 dní (rozmedzie 3-60 dní). 4 pacienti trpeli septického šoku (17%) a 1 pacienta vyvinula hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólii. vzor toxicita u pacientov užívajúcich 5-FU a cisplatinou (n = 6) bol porovnateľný celej kohorty: 50% stupňa 3 alebo 4 gastrointestinálnej toxicity, 33% stupňa 3 alebo 4 mukozitídy, 33% stupňa 3 alebo 4 neutropénie, 33% stupeň 3 alebo 4 anemia.Table 2 Akútna toxicita

Grade 1
Grade 2
stupeň 3
stupeň 4
3 Grade & 4
Nežiaduce Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 pacientov v celej kohorte, 4 pacienti (22%) relapsom s chorobou počas obdobia sledovania. Vzory zlyhania sú uvedené v tabuľke 3. Dvaja pacienti mali izolovanú lokoregionálnej recidívy, a 2 k relapsu s oboma lokoregionálnej a vzdialenej ochorenia. Všetci pacienti, ktorí k relapsu mala negatívny patologické marže. Stredná doba recidívy od konca žiarenia bola 10,5 mesiacov (rozmedzie 5-18) .Table 3 Vzory zlyhanie

N

%
Miestne Relapse (N = 18)
Áno
2
11,0
Nie
16
89,0
Regionálne Relapse (N = 18)
Áno
2
11,0
Nie
16
89,0
Distant Relapse (N = 18)
Áno
2
11,0
Nie
16
89.0
18 pacienti boli sledovaní po dobu prežitie. V celej kohorte, medián prežitia 75 mesiacov, zatiaľ čo čas do progresie, že nebol dosiahnutý (Figs.1 a 2). 9 pacientov (37,5%) zomrelo počas sledovania. Všetci 4 pacienti, ktorí zažili relaps zomrel. 5 pacientov zomrelo v remisii, z ktorých 4 boli považované za toxické smrti: jedna s masívnou pľúcnej embólii, jeden z extrémnej kachexii a tri z septický šok
Obrázok 1 celkovú krivku prežitie
Obrázok 2 doby do progresie krivky ...
Diskusia
prežitia päť rokov u pacientov s kompletne resekciou včasného karcinómu žalúdka je približne 75 percent [10], zatiaľ čo to je o 30 percent alebo menej pre pacientov, ktorí majú rozsiahle zapojenie lymfatických uzlín [11]. Holandský randomizovanej štúdii publikoval v roku 1999 nepodporoval bežné používanie D2 nad D1 lymfadenektómia, pokiaľ ide o prežitie [12]. Tieto výsledky triezva plodili úsilie o zlepšenie výsledkov liečby u tejto skupiny pacientov užívajúcich adjuvantnej alebo neoadjuvantná rádioterapiu a /alebo chemoterapiu.
Z hlavných rizikových faktorov pre rakovinu žalúdka existujú hypotézy, že nutričné ​​[13]. Na Strednom východe má dobrý prístup k ovociu a zelenine v priebehu celého roka, a nutričné ​​postupy majú stredomorské vplyvy. To môže mať za následok nízkej miery výskytu, ktoré boli pozorované. Avšak, fajčenie nesie trochu zvýšiť riziko rakoviny žalúdka [14] a fajčenie je celkom bežné v krajinách Stredného východu.
Favorizované adjuvantnej stratégiu na našom pracovisku je Intergroup trial 0116 chemorádiotarapia režim. Naše 7 rokov skúseností sa zdá úmerný tým INT-0116. Ošetrená populácie má podobné vlastnosti: Stredný vek bol 62,5 rokov porovnateľné s 60 v chemorádiotarapia skupine INT-0116. rakovina žalúdka, je medzi tými, rakoviny, ktoré sú viac ťažké zistiť, a je väčšinou diagnostikovaný v neskoršom štádiu. 75% pacientov v našom seriáli mal nádory T3, rovnako ako väčšinu v INT-0116 s 68 a 69% T3-T4 v experimentálnej a kontrolnej skupiny, resp. Stav uzlín demonštruje pokročilé ochorenie s 85% pozitívne výsledky za INT-0116. 70% pacientov v tejto sérii je opísaný malo pozitívny uzliny. Naše výsledky sú však neporovnateľné k hlavnému dôvodu, že táto séria je retrospektívne a opisuje iba 24 pacientov, zatiaľ čo INT-0116 je prospektívnej randomizovanej štúdie 556 pacientov. Po druhé, je doba sledovanie a malý počet udalostí povolené len strednej analýzu prežitie, zatiaľ čo doteraz nebol dosiahnutý čas do progresie ochorenia. Táto retrospektívnej práca nám pomohla zhodnotiť našu zvolenú inštitucionálnej adjuvantnej stratégiu rakovina žalúdka, pokiaľ ide o recidívu a prežitie. Špeciálne sme sa naučili od kritiky štúdie amerického medziskupiny o obmedzenom rozsahu chirurgického zákroku v mnohých prípadoch. Byť multi-stred procesu s nedostatkom sledovanie kvality chirurgického zákroku, D2 lymfadenektómia bola vykonaná iba u 10% enrollees a 54% nemal ani vôľu uzlových oblastiach D1. Žalúdočné onkologickú operáciu na našom pracovisku sa vykonáva pomocou jedného akademického chirurga a negatívnych gastrektómia okrajoch s D1 uzlových pitvy alebo viac boli realizované ako podmienku pre zápis do chemorádiotarapia režimu. Všetci pacienti v popisovaného seriálu sa teda ťažil z D1 alebo resekciou D2.
Avšak, toxicita zostáva problémom a tento režim je tvrdá na pacientoch. Historicky perioperačnej chorobnosťou a úmrtnosťou sú o 25% a 4% v uvedenom poradí na D1 resekciu a 43% a 10% v uvedenom poradí pre resekcii D2 [4]. 36% pacientov z chemorádiotarapia ramena INT-0116 nedokončil režim, zatiaľ čo stupňa 3 a 4 toxické účinky vyskytli u 41 a 32% prípadov, resp. Zatiaľ čo väčšina našich pacientov (91,7%) sa podarilo prejsť celý rádioterapie samozrejme, viac ako polovica (63,2%) nedokončil celý liečebný plán s priemerným úbytkom hmotnosti 4 kg medzi začiatkom a koncom liečby. Aj napriek tomu, že horšie a Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli, rovnako ako v INT-0116, gastrointestinálne a hematologické, miera vážne toxicity u tejto série je popísané je vysoká. 4 toxické úmrtia boli spočítané (17%) v porovnaní s v INT-0116.The počtu stupňa 3 alebo 4 neutropénie (20%) a hnisavé šoky (17%) iba 1% je potrebné zvážiť. To nás by mala byť podnetom na vyhodnotenie i ďalšie pomocné látky stratégie, MAGIC režim pozoruhodne [7] alebo iné stratégie dodania liečba: pooperačnej chemoradiation v kombinácii s predoperačnej chemoterapiou (Kritici štúdie: Clinicaltrials.gov NCT 00407186), role pridanie bevacizumabu k perioperačnej chemoterapie ( MAGIC-B štúdie :. MRC-ST03)
Závery
výsledky adjuvantnej chemorádiotarapia zmenili štandard starostlivosti v USA po potenciálne kuratívny resekcii rakoviny žalúdka. Ešte viac, podpora v prospech adjuvantnej chemorádiotarapia u pacientov, ktorí podstúpili liečebnú D2 lymfadenektómia bola poskytovaná jednom retrospektívnom hodnotení 990 kórejských pacientov, ktorých 5-ročnej celkové prežívanie a bez relapsu prežitie výrazne uprednostňujú chemorádioterapiu [15]. Optimálny režim pre pooperačné chemorádioterapiu nebola stanovená. Budúci výskum na optimalizáciu chemoterapeutický režim, definovať role rádioterapia, to je integrácia do liečebného schémy (pred alebo pooperačné) a skúmanie vplyvu načasovanie liečby (predoperačnej, pooperačné alebo oboje). Okrem toho, cielenej liečby v poslednej dobe tiež svoju cestu v karcinómu žalúdka so súhlasom trastuzumabu na liečbu HER-2 pozitívnym karcinómom žalúdka [16] Anti-angiogenics (bevacizumab) a anti-EGFR činidla (je cetuximab), sú tiež študovaná adjuvantnej. Budúce vyvstávajú otázky o úlohe týchto metód už v rámci adjuvantnej. By ich zahrnutie do adjuvantnej chemoterapie prekonať potrebu rádioterapie?
Informácie autorov
GC je predsedom hematológie a lekárske onkologickom oddelení v Hotel-Dieu de France fakultnej nemocnice.
SK je predsedom radiačná onkológia v Hotel-Dieu de France fakultnej nemocnice.
RN je žalúdočné chirurgia špecialista na Hotel-Dieu de France fakultnej nemocnice.
vyhlásenie
Poďakovanie
Nikto, okrem zúčastnených autorov.
Prezentované na 11. svetovom kongrese o gastrointestinálne rakovine, June 24-27, 2009, Barcelona, ​​Španielsko.
autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodných predložených súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor pre Obrázok 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf autorského 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf autorov pôvodného súboru na obrázku 2 protichodnými záujmami
Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy.

Other Languages