Адъювантной химио-излучения для аденокарциномы желудка: институциональный experience

адъювантной химио-излучения для аденокарциномы желудка: институциональный опыт
Аннотация
Справочная информация
Исследования показали, что одного хирургического вмешательства менее чем удовлетворительным в управлении раннего рака желудка , с уровнем лечения приближается к 40%. Роль адъювантной терапии была неопределенной до трех крупных рандомизированных контролируемых исследований показали преимущество в выживаемости адъювантной терапии в течение операции в одиночку. Химиолучевого терапия была подвергнута критике за его высокой токсичности.
Методы
24 пациентов с диагнозом в период с сентября 2001 года по июль 2007 года были обработаны с адъювантной химиолучевой. 18 пациентов имели классическую схему MacDonald 4500 сГр из XRT и химиотерапию с 5-фторурацилом (5ФУ) и лейковорином, в то время как химиотерапия состояла из 5ФУ /цисплатина для 6 пациентов.

Результаты этой серии состояли из неметастатической пациентов , 17 женщин и 7 мужчин со средним возрастом 62,5 лет. 23 пациентов (96%) имели статус производительности 0 или 1. Полный курс лучевой терапии (4500 сГр) было завершено 22 пациентов (91,7%). Только 7 пациентов (36,8%) завершили общим числом запланированных курсов химиотерапии. записывались 2-х местные рецидивы (10%), 2 региональных рецидивы (10%) и 2 отдаленные рецидивы (10%). Время до прогрессирования не была достигнута. 9 пациентов (37,5%) умерли в течение периода наблюдения с медианой общей выживаемости 75 месяцев. Пациенты потеряли в среднем 4 Цар во время лучевой терапии. Мы записали 6 эпизодов фебрильной нейтропении и наиболее часто токсичность желудочно-кишечного тракта у 17 пациентов (70,8%) с 9 (36%) пациентов, страдающих 5 пациентов (20%), страдающих от класса 3 или 4 нейтропения 3 и 4 степени токсичности и , 4 (17%) пациентов требуется парентерального питания в среднем в течение 20 дней. 4 больных перенесли септический шок (17%) и 1 пациента развился тромбоз глубоких вен и легочной эмболии.
Выводы
адъювантной химио-излучения для рака желудка является стандартом в нашем институте, и в результате в течение нескольких рецидивов и интересно, медиана выживаемости. показатели токсичности были серьезными, и это остается суровым режимом лишь 36,8% пациентов завершить полный плановые курсы химиотерапии. Это происходит из-за гематологической токсичности, главным образом лихорадочной нейтропенией. Это должно побудить нас пересмотреть последующий протокол химиотерапии и сделать его более терпимым.
Фона
В то время как желудочный заболеваемость раком уступает только раку легких во всем мире, по оценкам 870000 новых случаев и 650.000 смертей каждый год и высоко- зонах риска являются Восточной Азии, Южной Америки и Восточной Европы [1, 2], возраст стандартизованный показатель заболеваемости в Ливане в период с 1998 по 2002 год составляет 7 100 000 для мужчин и 4,6 на 100 000 женщин [2]. Рак желудка составила 5,1% от всех случаев рака в Ливане в первом национальном реестре населения на основе в 1998 году [3]. Целебное лечение рака желудка требует хирургической резекции [4]. Тем не менее, исследования показали, что хирургическое вмешательство само по себе менее чем удовлетворительным с уровнем лечения приближается к 40% [5]. Во всем мире, большое количество ресурсов было потрачено в поисках эффективной адъювантной терапии для снижения риска рецидива после операции по поводу рака желудка. После нескольких десятилетий исследования, которые дали небольшое улучшение показателей выживаемости, три больших, рандомизированных контролируемых исследований показали преимущество в выживаемости адъювантной терапии в течение только хирургическое лечение. В 2001 году американский INT 0116 показал, что химиолучевая после резекции рака желудка значительно улучшает безрецидивной и общей выживаемости [6]. Адъювантной химиолучевого был принят, так как в качестве стандартной медицинской помощи в США. Тем не менее, он по-прежнему необыкновенно используется в других странах, таких как Великобритания. Это относится в основном к критике INT0116 суда в отношении неоптимальным хирургии, токсичности, устаревшей схемы химиотерапии и лучевой терапии неоптимальных методов. Впоследствии окончательные результаты Волшебство исследования Совета по медицинским исследованиям по периоперационной химиотерапии [7] вызвало вдумчивое обсуждение по поводу относительной эффективности неоадъювантной химиотерапии по сравнению с INT0116 химиолучевого после операции. Оба исследования оценивали преимущества адъювантной терапии после того, как только ограниченной операции. Адъювантной химиотерапии Испытание TS-1 для рака желудка (ACTS-GC) показали преимущество в выживаемости адъювантной монотерапии S1 после радикальной операции D2 у пациентов с раком желудка III стадии II или [8]. Несколько исследований были сделаны в отношении оптимального режима химиотерапии с целью повышения эффективности лечения и снижения его токсичности. Кроме того, широкая доступность 3-мерных систем планирования лечения и технологические разработки в области доставки лучевой терапии, обещает улучшение терапевтического соотношения, а также потенциал для снижения токсичности, связанных с лечением. В данной статье представлены результаты и токсичность профиля опыта адъювантной химиолучевой в онкологическом отделении радиационной University Hospital Hotel-Dieu-де-Франс в Бейруте, Ливан.
Методы
Это ретроспективный анализ ряда пациентов, набранных из база данных онкологического отделения радиационной Hotel-Dieu-де-Франс университетского госпиталя в Бейруте Ливан. В период с сентября 2001 года по июль 2007 года, 24 пациентов с патологически подтвержденным аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода или желудка была сделана операция с лечебной целью и были обработаны с адъювантной химиолучевой. Эти пациенты были обработаны и включены в базу данных, только если они удовлетворяют следующим критериям. Все пациенты имели их опухоль поставлена ​​в соответствии с 6 е издание американской совместной комиссии по рака (AJCC) рака Руководство по Подмости и метастатического пациента были исключены. Функциональный статус Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) были записаны для всех пациентов. Критерии приемлемости для лечения включали креатинин сыворотки (мг /дл) ≤ 1,5, общий билирубин ≤ 1,5 мг /дл, и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 1,5 × верхний предел нормальный. Пациенты в исследовании не получали предоперационной химиотерапии. Лечение было начато как можно скорее и не позднее чем через 8 недель после операции. Оценки предварительной обработки включали физическое обследование, опухолевые маркеры и компьютерная томография (КТ), чтобы исключить метастазирования.
18 пациентов получали от классического режима MacDonald лучевой терапии (XRT) и химиотерапии с 5-фторурацилом и лейковорином (5ФУ /Л.В. ), в то время как химиотерапия состояла из 5ФУ /цисплатина для 6 пациентов в течение того же периода лечения (5ФУ:. 800 мг /м2 d1-d5 /цисплатин 75 мг /м2 d2)
радиотерапия была доставлена ​​в соответствии с рекомендациями, изложенными в INT0116 [ ,,,0],6].
Все пациенты получали с помощью стандартного метода 3D конформный. При наличии предоперационные и послеоперационные сканы были рассмотрены и были также рассмотрены эндоскопия, хирургические и отчеты патологии. Пациенты имели КТ моделирование выполнено по меньшей мере, 1 неделю до начала лучевой терапии. Толщина среза КТ моделирования составляла 5 мм. Пациенты были отсканированы в положении лежа на спине с руки над головой. В общей сложности доза облучения 45 Гр была доставлена ​​в 25 фракций по 1,8 Гр за фракцию, пять дней в неделю в течение пяти недель. Изменение дозы в целевом планировании объема (PTV) хранилась в пределах +7 и -5% от назначенной дозы в соответствии с рекомендациями МКРЕ 50/62. Излучение было поставлено с использованием 6-18 MV фотонов с линейным ускорителем. Клинический целевой объем (ТКЭ) и дизайн полей лучевой терапии были индивидуализированы в зависимости от размера и локализации первичной опухоли и вовлеченных лимфатических узлов, а также от вида операции, выполняемой. Лимфатического узла станции в радиационных полях включены, целиакией окружающий пищеварительный тракт, селезенке внутригрудную, suprapancreatic, hepatis, PortA панкреатодуоденальной и локальные узлы парааортальных. У больных с опухолями желудочно-пищеводного соединения, paracardial и параэзофагеальный лимфатические узлы были включены в радиационных полях, но панкреатодуоденальной излучение не требовалось. Целевого планирования объема состоял из ТКЭ с 1см краем. Эти органы риска были фасонной, которые включали почки, печень, сердце, и спинной мозг. По крайней мере, две трети из одной почки была избавлена. Не более чем 50% от сердца получено более 40 Гр, но не более 70% печени получили более 30 Гр. Максимальная спинальная доза шнура была менее 45 Гр. Доза объема гистограммы была использована для того, чтобы допуски дозы были выполнены для близлежащих критических органов.
Данные по острой токсичности были классифицированы в соответствии с критериями RTOG острой лучевой Болезненность Scoring [9], в то время как гематологические токсичность оценивали с использованием NCI- CTC версия 3. Послеоперационный последующие лечащим онкологом было назначено каждые 4 месяца в течение первых 2-х лет и каждые 6 месяцев после 2-х лет. Последующая деятельность по итогам включен подробный сбор анамнеза и физическое обследование. Ни одна процедура эндоскопии, ни КТ (грудь, живот, таз) не было сделано, если клинически оправданным в то время как пациенты находились под наблюдением с обычной CBC, химии и СА 19-9 при каждом последующие (в соответствии с руководящими принципами GAST-5 NCCN). Также были собраны сайты первого отказа (т.е. Локорегионарные или удаленная).
Локорегионарные рецидив был определен как любой рецидив в ложе опухоли, анастомоза сайт, желудка, двенадцатиперстной кишки остаток пне, и региональные узлы в облучаемом объеме.
Отдаленные метастазы были определены как повторения за пределами облучаемого поля, в том числе метастазов в печень, нижние парааортальных лимфатических узлов, а также экстра-абдоминальных участков и перитонеальный высева. Время до прогрессирования была измерена с момента радикальной операции до даты первого рецидива заболевания. Общая выживаемость также была записана с момента радикальной операции до смерти от любой причины.
Данные были проанализированы с помощью SPSS версии 11.0. Выживаемость пациентов была рассчитана с использованием метода Каплана-Мейера.
Результаты
Когорта состояла из 24 больных, 17 мужчин и 7 женщин. Пациент и опухолевые характеристики описаны в таблицах 1. Средний возраст пациентов составил 58,3 лет (диапазон, 35-80) и средний возраст составил 62,5. 23 пациентов (96%) имели статус производительности (PS) 0 или 1. Тринадцать (54%) подверглись субтотальная гастрэктомия и 11 имели общую гастрэктомию (46%). Двадцать три пациента (96%) имели отрицательные поля. Один пациент внедрились хирургического края. Стадия заболевания была IB у 2 больных (8,3%), II у 9 пациентов (37,5%), IIIA у 8 больных (33,3%), IIIB у 4 больных (16,4%) и IV (без метастазов) у 1 пациента (4,2 %). У большинства пациентов (75%) имели Т3 первичные опухоли. Семнадцать пациентов (71%) имели региональное лимфоузлов. 21 пациентов имели узловой зазор D1 и 3 пациента имели D2 surgery.Table 1 пациента и характеристики опухоли
характеристики

N (%)

Total
Мужчины в возрасте от 17
(71%)
самки
7 (29%)
Возраст
Среднее
58,3
&ЛТ; 50
6 (25%)
50-69
16 (67%)
> 70
2 (8%)
PS
0
18 (75%)
1
5 (21%) страница 2 1 (4%)
этап Патологические опухоли
T1
1 (4%)
T2
5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0 <бр> статус Патологические лимфатических узлов
N0
7 (29%)
N1
11 (46%)
N2
5 (21%)
N3
1 (4%)
Средний период наблюдения составил 11,5 месяцев, а средняя продолжительность наблюдения 21,2 месяцев. 6 пациентов были потеряны для наблюдения.
Полный курс лучевой терапии (4500 сГр) было завершено 22 пациентов (91,7%) с 1 пациент продолжает его в иностранном учреждении и 1 пациент прерывая его для класса IV гастро- кишечная токсичность. Только 7 пациентов (36,8%) завершили общим числом запланированных курсов химиотерапии, 4 больных, получавших 5ФУ /LV и 3 больных, получавших 5ФУ /цисплатин. Острая токсичность была зафиксирована в ходе параллельного режима химиолучевого и для всего адъювантных курсов химиотерапии. Он описан в таблице 2. Наиболее распространенный тяжелый острый неблагоприятный эффект был желудочно-кишечного тракта у 17 пациентов (70,8%) с 36% 3 и 4 степени токсичности. Мукозит занял второе место с 32% класса 3 или 4 токсичности. Гематологические токсичность была третья крупная токсичность с 20% пациентов развивающихся класса 3 или 4 нейтропения и 16% пациентов, страдающих от класса 3 или 4 анемия. было зарегистрировано 6 эпизодов фебрильной нейтропении. Пациенты потеряли в среднем 7% от массы тела во время лучевой терапии. 25% пациентов потеряли 10% или более от массы тела в то время как 45% пациентов потеряли от 5 до 10% от их первоначальной массы тела во время лучевой терапии. 4 (17%) пациентов требуется парентерального питания в среднем в течение 20 дней (диапазон 3-60 дней). 4 пациента страдали септический шок (17%) и 1 пациента развился тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии. Токсичность картина у пациентов, получающих 5ФУ и цисплатин (п = 6) была сравнима с целой когорты: 50% класса 3 или 4 желудочно-кишечной токсичности, 33% класса 3 или 4 мукозит, 33% класса 3 или 4 нейтропения, 33% класса 3 или 4 anemia.Table 2 Острая токсичность
<й>
класса 1

2-й класс

Grade 3

4 класс

Grade 3 & 4

Неблагоприятный Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 пациентов всей когорты, у 4 больных (22%) рецидив с болезнью в течение периода наблюдения. Модели отказа описаны в таблице 3. Два пациента имели изолированный Локорегионарные рецидив, и 2 с рецидивом как локорегионального и отдаленных метастазов. У всех пациентов с рецидивами имели отрицательные патологические поля. Медиана времени до рецидива с конца излучения составляла 10,5 месяцев (диапазон 5-18) .table 3 Модели отказа
<й>
N
<бр>%

Local Рецидив (N = 18)
Да страница 2 11,0
Нет
16
89,0
Региональный Рецидив (N = 18)
Да страница 2 11,0
Нет
16
89,0
Distant Рецидив (N = 18)
Да страница 2 11,0
Нет
16
89,0
18 больных прослежены на выживание. Во всей когорте, медиана выживаемости составила 75 месяцев, в то время как время до прогрессирования не была достигнута (Figs.1 и 2). 9 пациентов (37,5%) умерли в течение периода наблюдения. Все 4 пациентов, которые испытали рецидив умер. 5 пациентов умерли в стадии ремиссии, 4 из которых были признаны токсические смерти: один с массивной легочной эмболии, один из крайнего кахексии и три от септического шока
Рисунок 1 общую кривую выживания Рисунок 2
время на кривой прогрессии...
Обсуждение
скорость пятилетняя выживаемость у пациентов с полностью резекцию раннего рака желудка составляет около 75 процентов [10], в то время как 30 процентов или меньше для пациентов, которые имеют обширные поражения лимфатических узлов [11]. Голландская рандомизированное исследование опубликовано в 1999 году не поддерживает рутинное использование D2 над D1 лимфаденэктомии с точки зрения выживаемости [12]. Эти отрезвляющим результаты породили усилия по улучшению результатов лечения для этой группы пациентов с помощью адъювантной или неоадъювантной лучевой терапии и /или химиотерапии.
Основными факторами риска развития рака желудка гипотетически быть питательными [13]. Ближний Восток имеет хороший доступ к фруктов и овощей в течение всего года, и практику питания имеют средиземноморья. Это может привести к низкой заболеваемостью, которые наблюдались. Тем не менее, курение несет слегка повышенный риск развития рака желудка [14] и курение является довольно распространенным явлением в странах Ближнего Востока.
Одобренный стратегию адъювантной в нашем учреждении является Intergroup проба 0116 химиолучевого режим. Наш 7-летний опыт работы, кажется, соизмерима с INT-0116. Обработанный население имеет схожие характеристики: средний возраст составил 62,5 лет сопоставимо с 60 в группе химиолучевой INT-0116. Рак желудка является одним из тех видов рака, которые более трудно обнаружить, и в основном диагностируется на более поздней стадии. 75% пациентов в нашей серии имели опухоли Т3, как и большинство в INT-0116 с 68 и 69% от T3-T4 в обработанных и контрольных группах соответственно. Узловое статус демонстрирует поздней стадии заболевания с 85% положительной в INT-0116. 70% пациентов в этой описанной серии имели положительные узлы. Наши результаты, однако несравнимы по главной причине, что эта серия является ретроспективным и описательный только 24 пациентов, в то время как INT-0116 представляет собой проспективное рандомизированное исследование 556 пациентов. Во-вторых, последующий период и небольшое число событий, допускается только анализ медианы выживаемости, а время до прогрессирования заболевания до сих пор не достигнуто. Эта ретроспективная работа помогла нам оценить нашу выбранную институциональное адъювантной стратегию развития рака желудка с точки зрения рецидива и выживаемости. Мы специально узнали от критики суда American Межгрупповом о ограниченной степени хирургической процедуры во многих случаях. Будучи многоцентрового исследования с отсутствием контроля качества хирургии в, D2 лимфодиссекция проводили только в 10% от зачисленных, а 54% даже не имеют зазор узловыми областей D1. Желудочный онкологической хирургии в нашем институте осуществляется одного академического хирурга и отрицательных полей Гастрэктомия с D1 узловой рассечения или более были реализованы в качестве требования для зачисления в режим химиолучевой. Все пациенты в описанной серии были поэтому воспользовались D1 или D2 резекции.
Однако токсичность остается проблемой, и этот режим суров на пациентах. Исторически периоперационная заболеваемость и смертность составляет 25% и 4% соответственно для D1 резекции, а 43% и 10% соответственно для D2 резекции [4]. 36% больных химиолучевой плеча INT-0116 не выполнил режим в то время как класс 3 и 4-го класса токсические эффекты имели место в 41 и 32% случаев соответственно. В то время как большинство наших пациентов (91,7%) удалось пройти полный курс лучевой терапии, более половины (63,2%) не завершили весь план лечения со средней потерей веса 4 кг между началом и в конце лечения. Несмотря на то, что еще хуже, и наиболее частыми побочными эффектами были, как в INT-0116, желудочно-кишечных и гематологических, скорость серьезной токсичности в этом описанной серии высока. 4 токсические смертей были подсчитаны (17%) по сравнению с только 1% в цифрах INT-0116.The септических шоков (17%) класса 3 или 4 нейтропения (20%) и должны быть рассмотрены. Это должно побудить нас оценить другие адъювантные стратегии, режим MAGIC в частности [7] или других стратегий доставки лечения: послеоперационная химиолучевая в сочетании с предоперационной химиотерапии (критикам проб: Clinicaltrials.gov УСС 00407186), роль добавление бевацизумаба к периоперационной химиотерапии ( MAGIC-B исследование:. MRC-ST03)
Выводы
результаты адъювантной химиолучевой изменили стандарт медицинской помощи в США после потенциально лечебной резекции рака желудка. Более того, поддержка в пользу адъювантной химиолучевой у пациентов, перенесших терапевтическую D2 лимфодиссекция был предоставлен ретроспективный обзор 990 корейских пациентов, у которых 5-летняя общая выживаемость и безрецидивная выживаемость значительно способствуют химиолучевое [15]. Оптимальный режим для послеоперационной химиолучевой до сих пор не установлено. Будущее исследование по оптимизации режима химиотерапии, определение роли лучевой терапии, это интеграция в схеме лечения (до или послеоперационной) и изучения влияния времени обработки (предоперационной, послеоперационный или оба). Кроме того, целевой терапии недавно сделали свой путь в рак желудка с одобрения трастузумаба для лечения HER-2 положительного метастатического рака желудка [16] Anti-angiogenics (бевацизумаб) и анти-EGFR агентами (цетуксимабом) также изучаются в адъювантной терапии. Будущие вопросы возникают о роли этих методов лечения в адъювантной терапии. Будет ли их включение в адъювантной химиотерапии превосходят потребность в лучевой терапии? Информация об авторах
GC является председателем отдела гематологии и медицинской онкологии в больнице Отель-Дье-де-Франс университета.
EN является председателем онкологическое отделение радиации в университетской больнице Отель-Дье-де-Франс.
RN является специалистом желудка хирургии в университетской больнице Отель-Дье-де-Франс.
Объявления
Благодарности
None, кроме участвующих авторов.
Представленный на 11-м Всемирном конгрессе по рака желудочно-кишечного тракта, 24-27 июня 2009 года, Барселона, Испания.
авторов оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинальных представленных файлов для изображений. 'Исходный файл для фигурного 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf Авторского 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf авторов исходного файла для фигуры 2 конкурирующими интересами
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

• Определение действительных эталонных генов для генной экспрессии исследований рака желудка человека путем …
• Геномные характеризация Helicobacter Pylori изолировать от пациента с раком желудка в Китае